Барбитураты [а] представляют собой класс депрессантов , химически полученных из барбитуровой кислоты . [2] Они эффективны при использовании в медицинских целях в качестве анксиолитиков , снотворных и противосудорожных средств , но среди других возможных побочных эффектов имеют потенциал физической и психологической зависимости , а также потенциал передозировки . Их использовали в рекреационных целях из-за их успокаивающего и седативного действия, и поэтому в большинстве стран они контролируются из-за рисков, связанных с таким использованием.
Барбитураты в значительной степени были заменены бензодиазепинами и небензодиазепинами («Z-препараты») в повседневной медицинской практике, особенно при лечении тревожных расстройств и бессонницы , из-за значительно более низкого риска передозировки и отсутствия антидота при передозировке барбитуратов . Несмотря на это, барбитураты все еще используются для различных целей: при общей анестезии , эпилепсии , лечении острой мигрени или кластерных головных болей , острых головных болях напряжения , эвтаназии , смертной казни и оказании помощи в самоубийстве . [3]
Барбитураты, такие как фенобарбитал , долгое время использовались в качестве анксиолитиков и снотворных средств . Барбитураты промежуточного действия сокращают время засыпания, увеличивают общее время сна и сокращают время быстрого сна. Сегодня для этих целей их в значительной степени заменили бензодиазепинами , поскольку последние менее токсичны при передозировке наркотиков . [4] [5] [6] Однако барбитураты по-прежнему используются в качестве противосудорожных средств (например, фенобарбитал и примидон ) и общих анестетиков (например, тиопентал натрия ).
Барбитураты в высоких дозах применяют для оказания медицинской помощи при умирании , а в сочетании с миорелаксантами — для эвтаназии и смертной казни в виде смертельной инъекции . [7] [8] Барбитураты часто используются в качестве усыпляющих средств в ветеринарной медицине мелких животных .
Тиопентал натрия представляет собой барбитурат ультракороткого действия, который продается под названием пентотал натрия. Его часто ошибочно принимают за « сыворотку правды » или амитал натрия , барбитурат промежуточного действия, который используется для седации и лечения бессонницы, но также использовался в так называемых «интервью» с амиталом натрия, когда допрашиваемого человека неправильно называли. Считается, что они с большей вероятностью расскажут правду, находясь под воздействием наркотика. [9] Растворенный в воде амитал натрия можно проглатывать или вводить внутривенно. Препарат сам по себе не заставляет людей говорить правду, но считается, что он уменьшает сдержанность и замедляет творческое мышление, повышая вероятность того, что субъекты будут застигнуты врасплох при допросе, и увеличивает вероятность раскрытия информации субъектом посредством эмоциональных всплесков. Ложь несколько сложнее, чем говорить правду, особенно под действием седативно-снотворного препарата. [10]
Считается, что эффекты нарушения памяти и когнитивные нарушения, вызванные тиопенталом натрия, снижают способность человека изобретать и запоминать ложь. Эта практика больше не считается юридически допустимой в суде, поскольку установлено, что у субъектов, подвергающихся таким допросам, могут формироваться ложные воспоминания, что ставит под сомнение достоверность всей информации, полученной с помощью таких методов. Тем не менее, при определенных обстоятельствах он по-прежнему используется органами обороны и правоохранительными органами в качестве «гуманной» альтернативы допросу под пытками, когда считается, что субъект обладает информацией, критической для безопасности государства или агентства, применяющего эту тактику. [11]
В 1988 году были опубликованы исследования синтеза и связывания искусственного рецептора, связывающего барбитураты шестью комплементарными водородными связями . [12] Со времени выхода этой первой статьи были разработаны различные виды рецепторов, а также различные барбитураты и цианураты , но не из-за их эффективности в качестве лекарств, а для применения в супрамолекулярной химии , в концепции материалов и молекулярных устройств.
Предпочтительное название IUPAC основного соединения, барбитуровой кислоты, — 1,3-диазинан-2,4,6-трион. Разные барбитураты имеют разные заместители в основной структуре, преимущественно в положении 5 кольца. [13] В современной химии барбитураты часто представляются поверхностными представлениями Хиршфельда, показывающими межмолекулярные взаимодействия [1], рассчитанными с помощью программы CrystalExplorer .
Барбитал натрия и барбитал также использовались в качестве буферов pH для биологических исследований, например, при иммуноэлектрофорезе или в фиксирующих растворах. [14] [15]
Барбитураты классифицируются по продолжительности действия. Примеры каждого класса включают: [16]
Показаниями к применению барбитуратов являются: [17]
Существуют особые риски, которые следует учитывать для пожилых людей и беременных женщин. Когда человек стареет, организм становится менее способным избавляться от барбитуратов. В результате люди старше шестидесяти пяти лет подвергаются более высокому риску возникновения вредного воздействия барбитуратов, включая лекарственную зависимость и случайную передозировку. [19] Когда барбитураты принимаются во время беременности, препарат попадает через плаценту к плоду. После рождения ребенка у него могут возникнуть симптомы абстиненции и проблемы с дыханием. Кроме того, кормящие матери, принимающие барбитураты, могут передать препарат своим детям через грудное молоко. [20] Редкой побочной реакцией на барбитураты является синдром Стивенса-Джонсона , который в первую очередь поражает слизистые оболочки.
При регулярном применении развивается толерантность к воздействию барбитуратов. Исследования показывают, что толерантность может развиться даже после одного приема барбитурата. Как и в случае со всеми ГАМКергическими препаратами, отмена барбитуратов приводит к потенциально фатальным последствиям, таким как судороги, напоминающим белую горячку и отмену бензодиазепинов, хотя более прямой механизм агонизма ГАМК делает отмену барбитуратов даже более тяжелой, чем отмена алкоголя или бензодиазепинов. Это считается одним из самых опасных синдромов отмены любого известного вещества, вызывающего привыкание. Подобно бензодиазепинам, барбитураты длительного действия вызывают менее тяжелый синдром отмены, чем барбитураты короткого и ультракороткого действия. Симптомы абстиненции зависят от дозы: более тяжелые потребители страдают от них сильнее, чем наркоманы, употребляющие более низкие дозы.
Фармакологическое лечение отмены барбитуратов представляет собой длительный процесс, часто заключающийся в переводе пациента на бензодиазепины длительного действия (т.е. валиум ) с последующим медленным снижением дозы бензодиазепина. Психическая тяга к барбитуратам в некоторых случаях может длиться месяцами или годами, и специалисты по наркозависимости настоятельно рекомендуют посещать группы консультирования/поддержки. Пациентам никогда не следует пытаться прекратить прием барбитуратов без консультации с врачом из-за высокой летальности и относительно внезапного начала отмены. Попытка бросить курить «холодной индейкой» может привести к неврологическим повреждениям из-за эксайтотоксичности, тяжелым физическим травмам, полученным во время судорог, и даже к смерти в результате аритмии во время припадков Большого Мала, что аналогично смерти, вызванной белой горячкой. [ нужна цитата ]
Некоторые симптомы передозировки обычно включают в себя вялость, нарушение координации, трудности с мышлением, замедленность речи, ошибочное суждение, сонливость, поверхностное дыхание, пошатывание и, в тяжелых случаях, кому или смерть. Смертельная доза барбитуратов сильно варьируется в зависимости от переносимости и от одного человека к другому. Смертельная доза сильно различается среди разных представителей этого класса: сверхмощные барбитураты, такие как пентобарбитал, потенциально смертельны в значительно меньших дозах, чем барбитураты низкой активности, такие как буталбитал. Даже в условиях стационара развитие толерантности по-прежнему остается проблемой, поскольку при прекращении приема препарата после развития зависимости могут возникнуть опасные и неприятные симптомы отмены. Толерантность к анксиолитическому и седативному действию барбитуратов развивается быстрее, чем толерантность к их воздействию на гладкую мускулатуру, дыхание и частоту сердечных сокращений, что делает их в целом непригодными для длительного применения в психиатрии. Однако толерантность к противосудорожным эффектам имеет тенденцию больше коррелировать с толерантностью к физиологическим эффектам, а это означает, что они по-прежнему являются жизнеспособным вариантом длительного лечения эпилепсии.
Барбитураты при передозировке другими депрессантами ЦНС (центральной нервной системы) (например, алкоголем, опиатами, бензодиазепинами) еще более опасны из-за аддитивного угнетающего действия на ЦНС и дыхательные пути. В случае бензодиазепинов барбитураты не только обладают аддитивным действием, но и увеличивают аффинность связывания сайта связывания бензодиазепина, что приводит к усилению бензодиазепиновых эффектов. (например, если бензодиазепин увеличивает частоту открытия каналов на 300%, а барбитурат увеличивает продолжительность их открытия на 300%, то совокупное действие препаратов увеличивает общую функцию каналов на 900%, а не на 600%). .
Барбитураты самого длительного действия имеют период полураспада в день или более, что впоследствии приводит к биоаккумуляции препарата в организме. Терапевтический и рекреационный эффекты барбитуратов длительного действия проходят значительно быстрее, чем препарат может быть выведен из организма, что позволяет препарату достигать токсических концентраций в крови после повторного приема (даже при приеме в терапевтической или предписанной дозе), несмотря на то, что пользователь чувствует себя плохо. или отсутствие эффектов от связанных с плазмой концентраций препарата. Потребители, которые употребляют алкоголь или другие седативные средства после того, как эффект препарата прошел, но до того, как он очистил систему, могут испытывать сильно преувеличенный эффект от других седативных средств, который может вывести из строя или даже привести к летальному исходу.
Барбитураты индуцируют ряд печеночных ферментов CYP (особенно CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4 ), [22] что приводит к усилению эффектов многих пролекарств и снижению эффектов препаратов, которые метаболизируются этими ферментами до неактивных метаболитов. Это может привести к фатальной передозировке таких препаратов, как кодеин , трамадол и каризопродол , которые становятся значительно более эффективными после метаболизма ферментами CYP. Хотя все известные представители этого класса обладают соответствующими способностями к индукции ферментов, степень индукции в целом, а также влияние на каждый конкретный фермент охватывают широкий диапазон: фенобарбитал и секобарбитал являются наиболее мощными индукторами ферментов, а буталбитал и талбутал - одними из самых слабых. индукторы ферментов этого класса.
Среди людей, которые, как известно, покончили с собой в результате передозировки барбитуратов, Стефан Цвейг , Шарль Бойер , Руан Линъю , Далида , Жаннин Декерс , Феликс Хаусдорф , Эбби Хоффман , Филлис Хайман , С. П. Рамануджам , Джордж Сандерс , Джин Сиберг , Лупе Велес и члены Культ Небесных Врат . В число других умерших в результате передозировки барбитуратов входят Пьер Анджели , Брайан Эпштейн , Джуди Гарланд , Джими Хендрикс , Мэрилин Монро , Ингер Стивенс , Дина Вашингтон , Эллен Уилкинсон и Алан Уилсон ; в некоторых случаях предполагалось, что это также были самоубийства. Среди тех, кто умер от комбинации барбитуратов и других наркотиков, - Райнер Вернер Фассбиндер , Дороти Килгаллен , Малкольм Лоури , Эди Седжвик и Кеннет Уильямс . Дороти Дэндридж умерла либо от передозировки, либо от не связанной с этим эмболии . Ингеборга Бахманн, возможно, умерла от последствий отмены барбитуратов (она была госпитализирована с ожогами, лечащие ее врачи не знали о ее зависимости от барбитуратов).
Применение барбитуратов противопоказано при следующих состояниях:
Барбитураты действуют как положительные аллостерические модуляторы , а в более высоких дозах — как агонисты рецепторов ГАМК А. [24] ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих . Барбитураты связываются с рецептором ГАМК А в множественных гомологичных трансмембранных карманах, расположенных на границах разделов субъединиц, [25] которые являются сайтами связывания, отличными от самой ГАМК , а также отличными от сайта связывания бензодиазепина . Как и бензодиазепины, барбитураты потенцируют действие ГАМК на этот рецептор. В дополнение к этому ГАМКергическому эффекту барбитураты также блокируют АМРА и каинатные рецепторы , подтипы ионотропных рецепторов глутамата . Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в ЦНС млекопитающих. В совокупности данные о том, что барбитураты потенцируют ингибирующие рецепторы ГАМК А и ингибируют возбуждающие рецепторы АМРА, могут объяснить превосходное депрессивное действие этих агентов на ЦНС по сравнению с альтернативными агентами, потенцирующими ГАМК, такими как бензодиазепины и хиназолиноны . В более высоких концентрациях они ингибируют Ca 2+ -зависимое высвобождение нейромедиаторов, таких как глутамат, посредством воздействия на потенциалзависимые кальциевые каналы P / Q-типа . [26] Барбитураты оказывают свое фармакологическое действие за счет увеличения продолжительности открытия хлорид-ионных каналов на рецепторе ГАМК А (фармакодинамика: это увеличивает эффективность ГАМК), тогда как бензодиазепины увеличивают частоту открытия хлорид-ионных каналов на рецепторе ГАМК А (26 ) . фармакодинамика: увеличивает эффективность ГАМК). Прямое запирание или открытие хлорид-ионного канала является причиной повышенной токсичности барбитуратов по сравнению с бензодиазепинами при передозировке. [27] [28]
Кроме того, барбитураты являются относительно неселективными соединениями, которые связываются со всем суперсемейством лиганд-управляемых ионных каналов, из которых канал рецептора ГАМК А является лишь одним из нескольких представителей. Это суперсемейство ионных каналов рецепторов Cys-петли включает канал нейрональных рецепторов nACh , канал рецепторов 5-HT 3 и канал рецепторов глицина . Однако, хотя токи рецептора ГАМК А увеличиваются под действием барбитуратов (и других общих анестетиков), лиганд-управляемые ионные каналы, которые преимущественно проницаемы для катионных ионов, блокируются этими соединениями. Например, нейрональные каналы nAChR блокируются клинически значимыми анестезирующими концентрациями как тиопентала, так и пентобарбитала. [29] Такие данные указывают на то, что (не-ГАМК-ергические) лиганд-управляемые ионные каналы, например, нейрональный канал nAChR, опосредуют некоторые (побочные) эффекты барбитуратов. [30] Это механизм, ответственный за (от легкой до умеренной) анестезирующий эффект барбитуратов в высоких дозах при использовании в анестезирующих концентрациях.
Взаимодействие лекарств с барбитуратами: [21]
Необходимо соблюдать осторожность людям, использующим: [21]
Осторожность также необходима пациентам с:
Барбитуровая кислота была впервые синтезирована 27 ноября 1864 года немецким химиком Адольфом фон Байером . Это было сделано путем конденсации мочевины с диэтилмалонатом . Существует несколько историй о том, как вещество получило свое название. Наиболее вероятная версия заключается в том, что Байер и его коллеги отправились праздновать свое открытие в таверну, где артиллерийский гарнизон города также праздновал праздник Святой Варвары – покровительницы артиллеристов. Говорят, что артиллерийский офицер назвал новое вещество, смешав Барбару с мочевиной . [31] Другая история гласит, что Байер синтезировал это вещество из собранной мочи мюнхенской официантки по имени Барбара. [32] Однако никаких веществ, имеющих медицинскую ценность, обнаружено не было до 1903 года, когда два немецких ученых, работавших в компании Bayer , Эмиль Фишер и Йозеф фон Меринг , обнаружили, что барбитал очень эффективен для усыпления собак. Затем барбитал продавался компанией Bayer под торговым названием Веронал . Говорят, что Меринг предложил это название потому, что самым спокойным местом, которое он знал, был итальянский город Верона . [31]
Лишь в 1950-х годах стали признаны поведенческие нарушения и потенциальная физическая зависимость от барбитуратов. [33]
Сама по себе барбитуровая кислота не оказывает прямого воздействия на центральную нервную систему , и из нее химики получили более 2500 соединений, обладающих фармакологически активными свойствами. Широкий класс барбитуратов далее подразделяется и классифицируется в зависимости от скорости начала и продолжительности действия. Барбитураты ультракороткого действия обычно используются для анестезии , поскольку их чрезвычайно короткая продолжительность действия обеспечивает больший контроль. Эти свойства позволяют врачам быстро уложить пациента в неотложную хирургическую ситуацию. Так же быстро врачи могут вывести пациента из наркоза, если во время операции возникнут осложнения. Два средних класса барбитуратов часто объединяют под названием «короткого/среднего действия». Эти барбитураты также используются в анестезирующих целях, а также иногда назначаются при тревоге или бессоннице . Однако это больше не является распространенной практикой из-за опасности длительного приема барбитуратов; их заменили бензодиазепины и Z -препараты , такие как золпидем, залеплон и эсзопиклон для сна. Последний класс барбитуратов известен как барбитураты длительного действия (наиболее известным из них является фенобарбитал, период полураспада которого составляет примерно 92 часа). Этот класс барбитуратов используется почти исключительно как противосудорожные средства , хотя в редких случаях их назначают для дневной седации. Барбитураты этого класса не используются при бессоннице, поскольку из-за их чрезвычайно длительного периода полураспада пациенты просыпаются с остаточным эффектом «похмелья» и чувствуют себя вялыми.
Барбитураты в большинстве случаев можно использовать либо в виде свободной кислоты, либо в виде солей натрия, кальция, калия, магния, лития и т. д. Разработаны соли барбитуровой кислоты на основе кодеина и дионина . В 1912 году компания Bayer представила еще одно производное барбитуровой кислоты, фенобарбитал , под торговым названием Люминал, как седативно - снотворное средство . [34]
Во время Второй мировой войны военнослужащим в Тихоокеанском регионе давали «болваны», чтобы улучшить их переносимость к жаре и влажности в повседневных рабочих условиях. Гуффболы снижают нагрузку на дыхательную систему, а также поддерживают кровяное давление. Многие солдаты вернулись с зависимостями, которые требовали нескольких месяцев реабилитации перед увольнением. Это привело к росту проблем зависимости, которые часто усугублялись тем, что безразличные врачи прописывали высокие дозы ничего не подозревающим пациентам в 1950-х и 1960-х годах. [ нужна цитата ]
В конце 1950-х и 1960-х годах растущее число опубликованных сообщений о передозировках барбитуратов и проблемах зависимости побудило врачей сократить количество рецептов, особенно по ложным запросам. В конечном итоге это привело к включению барбитуратов в список контролируемых препаратов.
В Нидерландах Закон об опиуме относит все барбитураты к препаратам Списка II , за исключением секобарбитала , который находится в Списке I.
Существует небольшая группа препаратов Списка II, для которых врачи должны выписывать рецепты в соответствии с теми же, более строгими правилами, что и для препаратов Списка I (написание рецепта полностью буквами, с указанием имени пациента и должно содержать название препарата). инициалы, адрес, город и номер телефона лицензированного врача, выписывающего рецепты, а также имя и инициалы, адрес и город лица, которому выписан рецепт). К этой группе препаратов относятся барбитураты : амобарбитал , буталбитал , циклобарбитал и пентобарбитал .
В Соединенных Штатах Закон о контролируемых веществах 1970 года классифицировал большинство барбитуратов как контролируемые вещества, и они остаются таковыми по состоянию на август 2023 года [update]. Барбитал , метилфенобарбитал (также известный как мефобарбитал ) и фенобарбитал относятся к препаратам Списка IV , и «любое вещество, которое содержит любое количество производного барбитуровой кислоты или любую соль производного барбитуровой кислоты» [35] (все другие барбитураты ) были отнесены к списку III . Согласно первоначальному CSA, барбитураты не были включены в списки I, II или V; [36] однако амобарбитал, пентобарбитал и секобарбитал относятся к контролируемым веществам Списка II, если только они не находятся в лекарственной форме в виде суппозиториев. [37]
В 1971 году в Вене была подписана Конвенция о психотропных веществах . Разработанная для регулирования амфетаминов , барбитуратов и других синтетических веществ, 34-я версия договора от 25 января 2014 года регулирует секобарбитал как Список II, амобарбитал, буталбитал, циклобарбитал и пентобарбитал как Список III, а также аллобарбитал , барбитал , бутобарбитал и мефобарбитал. , фенобарбитал , бутабарбитал и винилбитал внесены в список IV в «Зеленом списке». [38] Однако комбинированный препарат Фиорицет , состоящий из буталбитала, кофеина и парацетамола (ацетаминофена), специально исключен из статуса контролируемого вещества, в то время как его родственный препарат Фиорисет , который содержит аспирин вместо парацетамола и может содержать фосфат кодеина , остается в списке препаратов. III препарат.[update]
Потребители в рекреационных целях сообщают, что прием барбитуратов вызывает у них чувство расслабленного удовлетворения и эйфории . При повторном употреблении также может развиться физическая и психологическая зависимость. [39] Хроническое злоупотребление барбитуратами связано со значительной заболеваемостью. Одно исследование показало, что 11% мужчин и 23% женщин, злоупотребляющих седативными и снотворными средствами, умирают в результате самоубийства. [40] Другие эффекты интоксикации барбитуратами включают сонливость , боковой и вертикальный нистагм , невнятную речь и атаксию , снижение тревожности и потерю сдержанности. Барбитураты также используются для облегчения побочных эффектов или последствий отмены запрещенных наркотиков, аналогично бензодиазепинам длительного действия , таким как диазепам и клоназепам . [41] [42] Часто происходит употребление полихимических веществ, и барбитураты употребляются вместе или заменяются другими доступными веществами, чаще всего алкоголем.
Люди, употребляющие психоактивные вещества, как правило, предпочитают барбитураты короткого и среднего действия. [43] Наиболее часто используются амобарбитал (амитал), пентобарбитал (нембутал) и секобарбитал (секонал). Также широко используется комбинация амобарбитала и секобарбитала (называемая Туинал ). Барбитураты короткого и среднего действия обычно назначают в качестве седативных и снотворных средств. Эти таблетки начинают действовать через пятнадцать-сорок минут после того, как их проглотили, а их эффект длится от пяти до шести часов.
Сленговые термины, обозначающие барбитураты, включают колючки, барби, синие птицы, куклы, стенбэнгеры, желтые, деунерсы, дураки, спящие, «красные и синие» и зубастые. [44]
Тиопентал представляет собой барбитурат, в котором одна из двойных связей C=O (углерод обозначен цифрой 2 на соседней диаграмме) заменена двойной связью C=S, где R 1 представляет собой CH 2 CH 3 (этил), а R3) представляет собой CH( СН 3 )СН 2 СН 2 СН 3 ( втор -пентил). Тиопентал больше не доступен в США. [46]
...Барбитураты, таким образом, способствуют переходу ГАМК-активированных каналов в долгоживущее открытое состояние, тогда как [бензодиазепины] увеличивают только частоту открытия каналов в исходное открытое состояние. Эти механистические исследования выявили интересные детали изменений в закрытии каналов, вызванных барбитуратами, но пока не дали понимания молекулярных участков действия. Дополнительным интересным эффектом барбитуратов является прямое открытие каналов, т. е. барбитураты могут открывать каналы даже в отсутствие ГАМК. Обычно это происходит при значительно более высоких концентрациях, чем те, которые потенцируют действие ГАМК; эти концентрации также обычно выше, чем те, которые необходимы для клинически эффективной анестезии.
