stringtranslate.com

Субъединичная вакцина

Субъединичная вакцина — это вакцина , которая содержит очищенные части патогена , которые являются антигенными или необходимы для вызова защитного иммунного ответа . [1] [2] Субъединичная вакцина может быть изготовлена ​​из разобранных вирусных частиц в клеточной культуре или путем экспрессии рекомбинантной ДНК , [3] в этом случае это рекомбинантная субъединичная вакцина .

«Субъединичная» вакцина не содержит весь патоген, в отличие от живой ослабленной или инактивированной вакцины , а содержит только антигенные части, такие как белки , полисахариды [1] [2] или пептиды . [4] Поскольку вакцина не содержит «живых» компонентов патогена, нет риска занесения заболевания, и она безопаснее и стабильнее вакцин, содержащих целые патогены. [1] Другие преимущества включают в себя хорошо зарекомендовавшую себя технологию и пригодность для лиц с ослабленным иммунитетом . [2] Недостатки включают в себя относительную сложность производства по сравнению с некоторыми вакцинами, возможную необходимость в адъювантах и ​​бустерных инъекциях , а также необходимость времени для изучения того, какие антигенные комбинации могут работать лучше всего. [2]

Первая рекомбинантная субъединичная вакцина была произведена в середине 1980-х годов для защиты людей от гепатита B. Другие лицензированные рекомбинантные субъединичные вакцины включают Engerix-B ( гепатит B ), Gardasil 9 [5] ( вирус папилломы человека ), Flublok [6] ( грипп ), Shingrix [7] ( опоясывающий лишай ) и Nuvaxovid [8] ( коронавирусное заболевание 2019 ).

После инъекции антигены запускают выработку антигенспецифических антител , которые отвечают за распознавание и нейтрализацию чужеродных веществ. Основные компоненты рекомбинантных субъединичных вакцин включают рекомбинантные субъединицы, адъюванты и носители. Кроме того, рекомбинантные субъединичные вакцины являются популярными кандидатами для разработки вакцин против инфекционных заболеваний (например, туберкулеза , [9] лихорадки денге [10] ).

Рекомбинантные субъединичные вакцины считаются безопасными для инъекций. Вероятность побочных эффектов варьируется в зависимости от конкретного типа вводимой вакцины . Незначительные побочные эффекты включают боль в месте инъекции, лихорадку и усталость , а серьезные побочные эффекты включают анафилаксию и потенциально смертельную аллергическую реакцию . Противопоказания также зависят от вакцины; они, как правило, не рекомендуются людям с историей анафилаксии на любой компонент вакцины. Перед любой вакцинацией следует проконсультироваться с медицинскими специалистами.

Открытие

Первой сертифицированной субъединичной вакциной, прошедшей клинические испытания на людях, является вакцина против гепатита В, содержащая поверхностные антигены самого вируса гепатита В от инфицированных пациентов и скорректированная с помощью недавно разработанной технологии, направленной на повышение безопасности вакцины и исключение возможного заражения через плазму человека. [11]

Механизм

Субъединичные вакцины содержат фрагменты патогена, такие как белок или полисахарид, чьи комбинации тщательно подбираются для того, чтобы вызвать сильный и эффективный иммунный ответ. Поскольку иммунная система взаимодействует с патогеном ограниченным образом, риск побочных эффектов минимален. [2] Эффективная вакцина будет вызывать иммунный ответ на антигены и формировать иммунологическую память , которая позволяет быстро распознавать патогены и быстро реагировать на будущие инфекции. [1]

Недостатком является то, что специфические антигены, используемые в субъединичной вакцине, могут не иметь патоген-ассоциированных молекулярных моделей , которые являются общими для класса патогенов. Эти молекулярные структуры могут использоваться иммунными клетками для распознавания опасности, поэтому без них иммунный ответ может быть слабее. Другим недостатком является то, что антигены не инфицируют клетки , поэтому иммунный ответ на субъединичные вакцины может быть только антитело-опосредованным , а не клеточно-опосредованным , и, как следствие, слабее, чем те, которые вызываются другими типами вакцин. Для усиления иммунного ответа с субъединичными вакцинами могут использоваться адъюванты или могут потребоваться бустерные дозы. [2]

Типы

Субъединица белка

Субъединица белка представляет собой полипептидную цепь или молекулу белка , которая собирается (или « собирается ») с другими молекулами белка, образуя белковый комплекс . [12] [13] [14] Большие сборки белков, такие как вирусы, часто используют небольшое количество типов субъединиц белка в качестве строительных блоков. [15] Ключевым шагом в создании вакцины на основе рекомбинантного белка является идентификация и выделение субъединицы белка из патогена, которая, вероятно, вызовет сильный и эффективный иммунный ответ, без включения частей вируса или бактерии, которые позволяют патогену размножаться. Части оболочки белка или капсида вируса часто подходят. Цель состоит в том, чтобы субъединица белка инициировала ответ иммунной системы, имитируя внешний вид, но не действие патогена. [16] Другой подход, основанный на белках, включает самосборку нескольких субъединиц белка в вирусоподобную частицу (VLP) или наночастицу. Целью повышения поверхностного сходства вакцины с целой вирусной частицей (но не ее способности распространяться) является вызов более сильного иммунного ответа. [17] [16] [18]

Вакцины на основе белковых субъединиц обычно производятся путем производства белка , манипулируя экспрессией генов организма таким образом, чтобы он экспрессировал большие количества рекомбинантного гена . [16] [19] Для разработки могут использоваться различные подходы в зависимости от используемой вакцины. [17] Дрожжи , бакуловирусы или культуры клеток млекопитающих могут использоваться для производства больших количеств белков in vitro. [16] [19] [20]

Вакцины на основе белка используются для гепатита В и вируса папилломы человека (ВПЧ). [17] [16] Этот подход используется для разработки вакцин против вирусов, против которых трудно провести вакцинацию, таких как вирус Эбола и ВИЧ . [21] Вакцины на основе белка для COVID-19, как правило, нацелены либо на его спайковый белок, либо на его домен связывания рецепторов. [17] По состоянию на 2021 год, наиболее исследованной вакцинной платформой для COVID-19 во всем мире, как сообщается, являются вакцины на основе рекомбинантных белковых субъединиц. [16] [22]

Субъединица полисахарида

Капсульная полисахаридная вакцина Vi (ViCPS) против брюшного тифа, вызываемого серотипом Typhi Salmonella enterica . [23] Вместо того, чтобы быть белком, антиген Vi представляет собой бактериальный капсульный полисахарид, состоящий из длинной сахарной цепи, связанной с липидом. [24] Капсульные вакцины, такие как ViCPS, как правило, слабо вызывают иммунный ответ у детей. Создание конъюгированной вакцины путем связывания полисахарида с анатоксином повышает эффективность. [25]

Конъюгированная вакцина

Конъюгированная вакцина — это тип вакцины , которая объединяет слабый антиген с сильным антигеном в качестве носителя, так что иммунная система сильнее реагирует на слабый антиген. [26]

Субъединица пептида

Субъединичная вакцина на основе пептида использует пептид вместо полного белка . [27] Субъединичная вакцина на основе пептида в основном используется по многим причинам, таким как простота и доступность для массового производства. К этому следует добавить ее наибольшую стабильность, чистоту и открытый состав. [28] Три этапа приводят к созданию субъединичной вакцины пептида; [29]

  1. Распознавание эпитопа
  2. Оптимизация эпитопа
  3. Улучшение пептидного иммунитета

Функции

По сравнению с обычными ослабленными вакцинами и инактивированными вакцинами рекомбинантные субъединичные вакцины имеют следующие особые характеристики:

Однако рекомбинантные субъединичные вакцины имеют и некоторые недостатки:

Фармакология

Упрощенный обзор процессов, участвующих в первичном иммунном ответе

Вакцинация — эффективный способ защиты людей от инфекционных заболеваний . [35]

Активный иммунитет может быть приобретен искусственно путем вакцинации в результате активации собственного защитного механизма организма под воздействием небольшого контролируемого количества патогенных веществ для выработки собственных антител и клеток памяти без заражения реальным патогеном. [36]

Процессы, вовлеченные в первичный иммунный ответ, следующие:

  1. Предварительное воздействие антигенов, присутствующих в вакцинах, вызывает первичный ответ. После инъекции антигены будут поглощены антигенпрезентирующими клетками (АПК) , такими как дендритные клетки и макрофаги , посредством фагоцитоза . [36] [37]
  2. АПК будут перемещаться в лимфатические узлы , где присутствуют незрелые В-клетки и Т - клетки . [38]
  3. После обработки антигенов АПК антигены будут связываться либо с рецепторами MHC класса I , либо с рецепторами MHC класса II на поверхности клеток в зависимости от их композиционных и структурных особенностей, образуя комплексы. [36]
  4. Происходит презентация антигена , при которой рецепторы Т-клеток прикрепляются к комплексам антиген-ГКГС, инициируя клональную экспансию и дифференциацию , и, следовательно, превращение наивных Т-клеток в цитотоксические Т-клетки (CD8+) или хелперные Т-клетки (CD4+) . [39] [40]
  5. Цитотоксические клетки CD8+ могут напрямую уничтожать инфицированные клетки, содержащие антигены , представленные им АПК, путем высвобождения литических молекул, в то время как хелперные клетки CD4+ отвечают за секрецию цитокинов , которые активируют В-клетки и цитотоксические Т-клетки . [37] [41]
  6. В-клетки могут активироваться в отсутствие Т-клеток через сигнальный путь рецептора В-клеток . [37]
  7. После того, как дендритные клетки захватывают иммуноген , присутствующий в вакцине , они могут представлять вещества наивным В-клеткам , вызывая пролиферацию плазматических клеток для выработки антител . [42] Переключение изотипов может происходить во время развития В-клеток для образования различных антител, включая IgG , IgE и IgA . [37]
  8. Клетки памяти В и Т образуются после заражения. [36] Антигены запоминаются этими клетками, так что последующее воздействие того же типа антигенов будет стимулировать вторичный ответ , при котором более высокая концентрация антител, специфичных для антигенов , воспроизводится быстро и эффективно за короткое время для устранения патогена . [ 38]

При определенных обстоятельствах сначала вводятся низкие дозы вакцин , а затем дополнительные дозы, называемые бустерными дозами . Бустеры могут эффективно поддерживать уровень клеток памяти в организме человека, тем самым продлевая иммунитет человека . [33] [34] [43]

Производство

Процесс производства рекомбинантных субъединичных вакцин выглядит следующим образом: [ необходима цитата ]

  1. Идентификация иммуногенной субъединицы
  2. Экспрессия и синтез субъединиц
  3. Экстракция и очистка
  4. Добавление адъювантов или включение в векторы
  5. Формулировка и доставка.

Идентификация иммуногенной субъединицы

Кандидатные субъединицы будут выбираться в первую очередь по их иммуногенности . [44] Чтобы быть иммуногенными , они должны иметь чужеродную природу и быть достаточно сложными для того, чтобы произошла реакция между различными компонентами иммунной системы и кандидатами. [45] Кандидаты также выбираются на основе размера, характера функции (например, сигнализация ) и клеточного расположения (например, трансмембранное ). [44]

Экспрессия и синтез субъединиц

После идентификации целевой субъединицы и кодирующего ее гена , ген будет изолирован и перенесен во второй, непатогенный организм, и культивирован для массового производства . [46] Этот процесс также известен как гетерологичная экспрессия . [ необходима цитата ]

Подходящая система экспрессии выбирается на основе требований посттрансляционных модификаций , затрат, простоты извлечения продукта и эффективности производства. Обычно используемые системы как для лицензированных, так и для развивающихся рекомбинантных субъединичных вакцин включают бактерии , дрожжи , клетки млекопитающих , клетки насекомых . [47]

Бактериальные клетки

Escherichia coli

Бактериальные клетки широко используются для процессов клонирования , генетической модификации и мелкомасштабного производства. [48] Escherichia coli (E. Coli) широко используется благодаря своей хорошо изученной генетике , широко доступным генетическим инструментам для экспрессии генов , точному профилированию и способности расти в недорогих средах при высокой плотности клеток. [49]

E. Coli в основном подходит для структурно простых белков из-за своей неспособности осуществлять посттрансляционные модификации , отсутствия системы секреции белков и потенциала для производства включений , которые требуют дополнительной солюбилизации. [48] [49] [50] Что касается применения, E. Coli используется в качестве системы экспрессии вакцины от лихорадки денге . [10]

Дрожжи

Дрожжи соответствуют бактериальным клеткам по рентабельности, эффективности и технической осуществимости. [48] Более того, дрожжи секретируют растворимые белки и обладают способностью выполнять посттрансляционные модификации, аналогичные клеткам млекопитающих . [50]

Колонии Saccharomyces cerevisiae на агаре с глюкозой и хлорамфениколом на основе дрожжевого экстракта (YGC).

Примечательно, что дрожжи включают больше молекул маннозы во время N-гликозилирования по сравнению с другими эукариотами , [51] что может вызвать реакции клеточного конформационного стресса . Такие реакции могут привести к невозможности достичь нативной конформации белка, что подразумевает потенциальное сокращение периода полураспада сыворотки и иммуногенности . [48] Что касается применения, как поверхностный антиген вируса гепатита В ( HBsAg ), так и вирусоподобные частицы ( VLP ) основного капсидного белка L1 вируса папилломы человека типа 6, 11, 16, 18 производятся Saccharomyces cerevisiae . [ требуется ссылка ]

Клетки млекопитающих

Клетки млекопитающих хорошо известны своей способностью выполнять терапевтически важные посттрансляционные модификации и экспрессировать правильно свернутые, гликозилированные и функционально активные белки. [49] [52] [53] Однако эффективность клеток млекопитающих может быть ограничена эпигенетическим подавлением генов и образованием агресом (агрегация рекомбинантных белков). [49] Сообщалось, что для клеток млекопитающих синтезированные белки секретируются в химически определенную среду, что потенциально упрощает извлечение и очистку белков. [48]

Наиболее ярким примером в этом классе являются клетки яичника китайского хомячка (CHO), используемые для синтеза рекомбинантного поверхностного гликопротеинового антигена вируса ветряной оспы (gE) для SHINGRIX . [7] Клетки CHO известны своим быстрым ростом и способностью предлагать универсальность процесса. Их также можно культивировать в адаптированной к суспензии культуре в среде без белка, тем самым снижая риск заражения прионами . [48] [49]

Клетки бакуловируса (насекомого)

Схематическое изображение структуры и цикла заражения бакуловирусом.

Система экспрессии бакуловирус - клетки насекомого способна экспрессировать множество рекомбинантных белков на высоких уровнях и обеспечивать значительные возможности эукариотической обработки белков, включая фосфорилирование , гликозилирование , миристоилирование и пальмитоилирование . [54] Подобно клеткам млекопитающих , экспрессируемые белки в основном растворимы , точно свернуты и биологически активны. [ 55] Однако она имеет более медленную скорость роста и требует более высокой стоимости питательной среды, чем бактерии и дрожжи , а также несет токсикологические риски. [48] Примечательной особенностью является существование элементов контроля, которые позволяют экспрессировать секретируемые и связанные с мембраной белки в клетках бакуловируса-насекомого. [48] [54]

Лицензированные рекомбинантные субъединичные вакцины , в которых используются бакуловирусные клетки насекомых , включают Cervarix (укороченный с С-конца основной капсидный белок L1 вируса папилломы типов 16 и 18) [48] [56] и Flublok Quadrivalent ( белки гемагглютинина ( HA ) из четырех штаммов вирусов гриппа ). [6]

Экстракция и очистка

На протяжении всей истории методы экстракции и очистки развивались от стандартных хроматографических методов до использования аффинных меток . [57] Однако окончательный процесс экстракции и очистки во многом зависит от выбранной системы экспрессии . Пожалуйста, обратитесь к экспрессии субъединиц и синтезу для получения более подробной информации. [ необходима цитата ]

Добавление адъювантов

Адъюванты – это материалы, добавляемые для улучшения иммуногенности рекомбинантных субъединичных вакцин . [58]

Адъюванты увеличивают величину адаптивного ответа на вакцину и направляют активацию наиболее эффективных форм иммунитета для каждого конкретного патогена (например, увеличивая генерацию памяти Т-клеток). [58] [59] [60] [61] Добавление адъювантов может давать преимущества, включая экономию дозы и стабилизацию окончательной формулы вакцины. [58] [61]

Соответствующие адъюванты выбираются на основе безопасности, переносимости, совместимости антигена и производственных соображений. [58] Обычно используемые адъюванты для рекомбинантных субъединичных вакцин - это адъюванты на основе алюминия (например, гидроксид алюминия ), эмульсии (например, MF59 ) и липосомы в сочетании с иммуностимулирующими молекулами (например, AS01 B ). [58] [60]

Формулировка и доставка

Системы доставки в основном делятся на системы доставки на основе полимеров ( микросферы и липосомы ) и живые системы доставки ( грамположительные бактерии , грамотрицательные бактерии и вирусы ) [ необходима ссылка ]

Системы доставки на основе полимеров

Вакцинные антигены часто инкапсулируются в микросферы или липосомы . Обычные микросферы, изготовленные с использованием полимолочной кислоты (PLA) [62] и полимолочной-со-гликолевой кислоты (PLGA) [62], позволяют контролировать высвобождение антигена путем деградации in vivo, в то время как липосомы, включающие многослойные или однослойные везикулы, обеспечивают пролонгированное высвобождение. [60]

Системы доставки на основе полимеров обеспечивают такие преимущества, как повышенная устойчивость к деградации в желудочно-кишечном тракте , контролируемое высвобождение антигена , повышенное поглощение частиц иммунными клетками и повышенная способность вызывать цитотоксические реакции Т-клеток. [60] Примером лицензированной рекомбинантной вакцины, использующей липосомальную доставку, является Shringrix .

Системы прямой доставки

Системы живой доставки , также известные как векторы , представляют собой клетки, модифицированные лигандами или антигенами для улучшения иммуногенности рекомбинантных субъединиц посредством изменения презентации антигена , биораспределения и трафика. [63] Субъединицы могут быть либо вставлены в носитель, либо генетически сконструированы для экспрессии на поверхности векторов для эффективной презентации иммунной системе слизистой оболочки . [46]

Преимущества и недостатки

Преимущества

Недостатки

Побочные действия и противопоказания

Рекомбинантные субъединичные вакцины безопасны для введения. [67] [68]  Однако после вакцинации могут возникнуть легкие местные реакции, включая уплотнение и отек места инъекции, а также лихорадку , усталость и головную боль . [67] [69] [70] Возникновение тяжелых реакций гиперчувствительности и анафилаксии встречается редко, [71] но может привести к смерти людей. Неблагоприятные эффекты могут различаться среди населения в зависимости от их физического состояния здоровья , возраста, пола и генетической предрасположенности. [72] [73]

Рекомбинантные субъединичные вакцины противопоказаны людям, у которых ранее наблюдались аллергические реакции и анафилаксия на антигены или другие компоненты вакцин . [74] [75] Кроме того, следует соблюдать меры предосторожности при введении вакцин людям , находящимся в болезненном состоянии и во время беременности , [74] в этом случае инъекции следует отложить до стабилизации состояния и после родов соответственно.

Лицензированные вакцины

Гепатит В

Вакцина Engerix B (гепатит B)

ENGERIX-B (производства GSK) и RECOMBIVAX HB (производства Merck) — это две рекомбинантные субъединичные вакцины, лицензированные для защиты от гепатита B. Обе содержат HBsAg , собранный и очищенный из Saccharomyces cerevisiae , и изготавливаются в виде суспензии антигена с добавлением квасцов . [76] [77]

Концентрация антител ≥10 мМЕ/мл против HBsAg считается обеспечивающей защиту от инфекции гепатита В. [76] [77]

Было показано, что первичная 3-дозовая вакцинация здоровых людей связана с ≥90% показателями серопротекции для ENGERIX-B , несмотря на снижение с возрастом. Более низкие показатели серопротекции также связаны с наличием фоновых хронических заболеваний и иммунодефицита . Тем не менее, GSK HepB по-прежнему имеет клинически приемлемый профиль безопасности во всех исследованных популяциях. [78]

Вирус папилломы человека (ВПЧ)

Вакцина Гардасил и коробка

Церварикс , ГАРДАСИЛ и ГАРДАСИЛ9 — три рекомбинантные субъединичные вакцины, лицензированные для защиты от инфекции ВПЧ . Они различаются по штаммам , от которых защищают пациентов, поскольку Церварикс обеспечивает защиту от типов 16 и 18, [56] Гардасил обеспечивает защиту от типов 6, 11, 16 и 18, [79] а Гардасил 9 обеспечивает защиту от типов 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 [5] соответственно. Вакцины содержат очищенные VLP основного капсидного белка L1, продуцируемого рекомбинантными Saccharomyces cerevisiae . [ необходима цитата ]

В систематическом количественном обзоре 2014 года было показано, что двухвалентная вакцина против ВПЧ ( Церварикс ) связана с болью (OR 3,29; 95% ДИ: 3,00–3,60), отеком (OR 3,14; 95% ДИ: 2,79–3,53) и покраснением (OR 2,41; 95% ДИ: 2,17–2,68), которые являются наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами. Для Гардасила наиболее часто сообщаемыми событиями были боль (OR 2,88; 95% ДИ: 2,42–3,43) и отек (OR 2,65; 95% ДИ: 2,0–3,44). [80]

Вакцина Гардасил была прекращена в США 8 мая 2017 года после введения вакцины Гардасил 9 [81], а вакцина Церварикс также была добровольно отозвана в США 8 августа 2016 года. [82]

Грипп

Flublok Quadrivalent — это лицензированная рекомбинантная субъединичная вакцина для активной иммунизации против гриппа . Она содержит белки HA четырех штаммов вируса гриппа , очищенные и извлеченные с использованием системы экспрессии Baculovirus - insect . Четыре вирусных штамма ежегодно стандартизируются в соответствии с требованиями Службы общественного здравоохранения США (USPHS) . [6]

Flublok Quadrivalent имеет сопоставимый профиль безопасности с традиционными трехвалентными и четырехвалентными эквивалентами вакцин. Flublok также ассоциируется с меньшим количеством местных реакций (RR = 0,94, 95% ДИ 0,90–0,98, три РКИ, FEM, I2 = 0%, доказательства с низкой степенью достоверности) и более высоким риском озноба   (RR = 1,33, 95% ДИ 1,03–1,72, три РКИ, FEM, I2 = 14%, доказательства с низкой степенью достоверности). [83]

Опоясывающий герпес

SHINGRIX — это лицензированная рекомбинантная субъединичная вакцина для защиты от опоясывающего лишая , риск развития которого увеличивается с уменьшением специфического иммунитета к вирусу ветряной оспы (VZV) . Вакцина содержит компонент антигена VZV gE, извлеченный из клеток CHO , который должен быть восстановлен с помощью адъювантной суспензии AS01 B. [7]

Систематические обзоры и метаанализы были проведены по эффективности, результативности и безопасности SHINGRIX у пациентов с иммунодефицитом в возрасте 18-49 лет и здоровых взрослых в возрасте 50 лет и старше. В этих исследованиях сообщалось, что уровень гуморального и клеточного иммунитета варьировался от 65,4 до 96,2% и от 50,0% до 93,0%, в то время как эффективность у пациентов (18-49 лет) с гематологическими злокачественными новообразованиями оценивалась в 87,2% (95%ДИ, 44,3–98,6%) в течение 13 месяцев после вакцинации с приемлемым профилем безопасности . [84] [85]

COVID-19

NUVAXOVID — это рекомбинантная субъединичная вакцина, лицензированная для профилактики инфекции SARS-CoV-2 . Разрешение на продажу было выдано 20 декабря 2021 года. [86] Вакцина содержит спайковый белок SARS-CoV-2, полученный с использованием системы экспрессии бакуловируса , который в конечном итоге адъювантируется адъювантом Matrix M. [8]

История

Хотя практика иммунизации восходит к 12 веку , когда древние китайцы в то время использовали технику вариоляции для получения иммунитета к оспе , [ нужна цитата ] современная эра вакцинации имеет короткую историю, около 200 лет. Она началась с изобретения вакцины Эдвардом Дженнером в 1798 году для искоренения оспы путем инъекции относительно более слабого вируса коровьей оспы в организм человека. [ нужна цитата ]

Середина 20-го века ознаменовалась золотым веком науки о вакцинах. [ необходима цитата ] Стремительный технологический прогресс в этот период времени позволил ученым выращивать клеточные культуры в контролируемых условиях в лабораториях, [87] что впоследствии привело к производству вакцин против полиомиелита , кори и различных инфекционных заболеваний . [ необходима цитата ] Конъюгированные вакцины также были разработаны с использованием иммунологических маркеров, включая капсульный полисахарид и белки . [87] Создание продуктов, нацеленных на распространенные заболевания, успешно снизило смертность, связанную с инфекциями , и уменьшило нагрузку на общественное здравоохранение .

Появление методов генной инженерии произвело революцию в создании вакцин. К концу 20-го века исследователи получили возможность создавать рекомбинантные вакцины, помимо традиционной цельноклеточной вакцины , например, вакцину против гепатита В , которая использует вирусные антигены для инициирования иммунных реакций . [87]

Поскольку методы производства продолжают развиваться, в будущем неизбежно будут созданы вакцины с более сложным составом, чтобы расширить их терапевтическое применение как для инфекционных, так и для неинфекционных заболеваний , [ необходима ссылка ] для защиты здоровья большего количества людей.

Будущие направления

Рекомбинантные субъединичные вакцины используются при разработке вакцин против туберкулеза [9] , лихорадки денге [10], гельминтов , передающихся через почву [88], лейкемии кошек [89] и COVID-19 [90] .

Субъединичные вакцины считаются эффективными не только для SARS-COV-2, но и в качестве кандидатов для разработки вакцин против малярии, столбняка, сальмонеллеза и других заболеваний. [11]

COVID-19

Было проведено исследование для изучения возможности разработки гетерологичного рекомбинантного белка домена связывания рецептора (RBD) SARS-CoV в качестве человеческой вакцины против COVID-19 . Теория подтверждается доказательствами того, что реконвалесцентная сыворотка пациентов с SARS-CoV обладает способностью нейтрализовать SARS-CoV-2 (соответствующий вирус для COVID-19 ) и что сходство аминокислот между шипом SARS-CoV и белком RBD SARS-CoV и SARS-CoV-2 высокое (82%). [90]

Ссылки

  1. ^ abcde "Модуль 2 - Субъединичные вакцины". Электронный курс обучения по основам безопасности вакцин ВОЗ . Архивировано из оригинала 2021-08-08.
  2. ^ abcdefg "Что такое белковые субъединичные вакцины и как их можно использовать против COVID-19?". GAVI . Архивировано из оригинала 2021-08-17.
  3. ^ Francis MJ (март 2018 г.). «Последние достижения в технологиях вакцин». Ветеринарные клиники Северной Америки. Мелкая ветеринарная практика . Вакцины и иммунология. 48 (2): 231–241. doi :10.1016/j.cvsm.2017.10.002. PMC 7132473. PMID  29217317 .  
  4. ^ Лиддер П., Соннино А. (2012). Биотехнологии для управления генетическими ресурсами для продовольствия и сельского хозяйства . Достижения в генетике. Т. 78. Elsevier. С. 1–167. doi :10.1016/B978-0-12-394394-1.00001-8. ISBN 9780123943941. PMID  22980921.
  5. ^ ab "Gardasil 9 (Human Papillomavirus 9-valent Vaccine, Recombinant)". Food and Drug Administration . Архивировано из оригинала 2023-08-29 . Получено 2023-04-02 .
  6. ^ abc "Flublok Quadrivalent (вакцина против гриппа)". Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами . Архивировано из оригинала 2023-03-26 . Получено 2023-04-02 .
  7. ^ abc "Shingrix (Zoster Vaccine Recombinant, Adjuvanted)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 2023-07-02 . Получено 2023-04-02 .
  8. ^ ab "Дисперсия Нуваксовида для инъекций, вакцина COVID-19 (рекомбинантная, адъювантная)" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 2022-08-17 . Получено 2023-04-02 .
  9. ^ ab Mascola JR, Fauci AS (февраль 2020 г.). «Новые технологии вакцин для 21-го века». Nature Reviews. Иммунология . 20 (2): 87–88. doi :10.1038/s41577-019-0243-3. PMC 7222935. PMID  31712767 . 
  10. ^ abc Tripathi NK, Shrivastava A (2018-08-23 ) . ​​"Последние разработки вакцин против лихорадки денге на основе рекомбинантных белков". Frontiers in Immunology . 9 : 1919. doi : 10.3389/fimmu.2018.01919 . PMC 6115509. PMID  30190720. 
  11. ^ ab Cuffari B (2022). "Что такое субъединичная вакцина?". Новости медицинской биологии. Архивировано из оригинала 2022-05-25 . Получено 2023-01-12 .
  12. ^ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). Форма и структура белков. Нью-Йорк: Garland Science. Архивировано из оригинала 26 марта 2020 г. Получено 15 апреля 2022 г.
  13. ^ Стокер HS (1 января 2015 г.). Общая, органическая и биологическая химия (7-е изд.). Бостон, Массачусетс: Cengage Learning. стр. 709–710. ISBN 978-1-305-68618-2. Архивировано из оригинала 5 сентября 2023 г. . Получено 15 апреля 2022 г. .
  14. ^ Смит МБ (27 апреля 2020 г.). Биохимия: подход органической химии. Бока-Ратон: CRC Press. стр. 269-270. ISBN 978-1-351-25807-4. Архивировано из оригинала 5 сентября 2023 г. . Получено 15 апреля 2022 г. .
  15. ^ Виджаян М, Ятиндра Н, Коласкар АС (1999). «Мультибелковые сборки с симметрией точечной группы». В Виджаян М, Ятиндра Н, Коласкар АС (ред.). Перспективы структурной биологии: том в честь Г. Н. Рамачандрана . Хайдарабад, Индия: Universities Press. стр. 449–466. ISBN 978-81-7371-254-8. Архивировано из оригинала 8 ноября 2023 г. . Получено 15 апреля 2022 г. .
  16. ^ abcdef Пламмер Э.М., Манчестер М. (2011). «Вирусные наночастицы и вирусоподобные частицы: платформы для современного дизайна вакцин». Wiley Interdisciplinary Reviews. Наномедицина и нанобиотехнология . 3 (2): 174–196. doi :10.1002/wnan.119. PMC 7169818. PMID 20872839  . 
  17. ^ abcd Hotez PJ, Bottazzi ME (январь 2022 г.). «Полностью инактивированные вирусные и белковые вакцины COVID-19». Annual Review of Medicine . 73 (1): 55–64. doi : 10.1146/annurev-med-042420-113212 . PMID  34637324. S2CID  238747462.
  18. ^ Noad R, Roy P (сентябрь 2003 г.). «Вирусоподобные частицы как иммуногены». Trends in Microbiology . 11 (9): 438–444. doi :10.1016/S0966-842X(03)00208-7. PMID  13678860.
  19. ^ ab Wang M, Jiang S, Wang Y (апрель 2016 г.). «Последние достижения в производстве рекомбинантных субъединичных вакцин в Pichia pastoris». Bioengineered . 7 (3): 155–165. doi :10.1080/21655979.2016.1191707. PMC 4927204 . PMID  27246656. 
  20. ^ Билл РМ (март 2015 г.). «Синтез рекомбинантной белковой субъединицы вакцины у микробов: роль дрожжей?». Журнал фармации и фармакологии . 67 (3): 319–328. doi : 10.1111/jphp.12353 . PMID  25556638. S2CID  22339760.
  21. ^ Decker JM. "Вакцины". Курс иммунологии 419. Кафедра ветеринарии и микробиологии в Университете Аризоны. Архивировано из оригинала 2003-06-10.
  22. ^ Баяни Ф., Хашкаваи Н.С., Арджманд С., Резаи С., Ускокович В., Алиджанианзаде М. и др. (март 2023 г.). «Обзор вакцинных платформ для борьбы с COVID-19 с акцентом на субъединичные вакцины». Прогресс биофизики и молекулярной биологии . 178 : 32–49. doi :10.1016/j.pbiomolbio.2023.02.004. ПМЦ 9938630 . ПМИД  36801471.  
  23. ^ Раффателлу М., Чесса Д., Уилсон Р. П., Дюсолд Р., Рубино С., Боймлер А. Дж. (июнь 2005 г.). «Капсулярный антиген Vi серотипа Salmonella enterica Typhi снижает экспрессию интерлейкина-8, зависящую от Toll-подобного рецептора, в слизистой оболочке кишечника». Инфекция и иммунитет . 73 (6): 3367–3374. doi :10.1128/IAI.73.6.3367-3374.2005. PMC 1111811. PMID  15908363 . 
  24. ^ Hu X, Chen Z, Xiong K, Wang J, Rao X, Cong Y (август 2017 г.). «Vi-капсульный полисахарид: синтез, вирулентность и применение». Critical Reviews in Microbiology . 43 (4): 440–452. doi :10.1080/1040841X.2016.1249335. PMID  27869515. S2CID  205694206.
  25. ^ Lin FY, Ho VA, Khiem HB, Trach DD, Bay PV, Thanh TC и др. (апрель 2001 г.). «Эффективность конъюгированной вакцины Salmonella typhi Vi у детей в возрасте от двух до пяти лет». The New England Journal of Medicine . 344 (17): 1263–1269. doi : 10.1056/nejm200104263441701 . PMID  11320385.
  26. ^ Поллард А. "Типы вакцин". Oxford vaccine group 2020. Оксфордский университет. Архивировано из оригинала 2021-11-16 . Получено 2023-01-12 .
  27. ^ Malonis RJ, Lai JR, Vergnolle O (март 2020 г.). «Вакцины на основе пептидов: текущий прогресс и будущие проблемы». Chemical Reviews . 120 (6): 3210–3229. doi :10.1021/acs.chemrev.9b00472. PMC 7094793 . PMID  31804810. 
  28. ^ Скварчински М., Тот И. (май 2011 г.). «Пептидные субъединичные нановакцины». Current Drug Delivery . 8 (3): 282–289. doi :10.2174/156720111795256192. PMID  21291373.
  29. ^ Калита П., Трипати Т. (май 2022 г.). «Методологические достижения в разработке вакцин на основе пептидов». Drug Discovery Today . 27 (5). Elsevier: 1367–1380. doi : 10.1016/j.drudis.2022.03.004. PMID  35278703. S2CID  247399368.
  30. ^ ab Baxter D (декабрь 2007 г.). «Активный и пассивный иммунитет, типы вакцин, вспомогательные вещества и лицензирование». Occupational Medicine . 57 (8): 552–556. doi : 10.1093/occmed/kqm110 . PMID  18045976.
  31. ^ Nascimento IP, Leite LC (декабрь 2012 г.). «Рекомбинантные вакцины и разработка новых стратегий вакцинации». Бразильский журнал медицинских и биологических исследований . 45 (12): 1102–1111. doi :10.1590/S0100-879X2012007500142. PMC 3854212. PMID  22948379 . 
  32. ^ Ван М, Цзян С, Ван И (апрель 2016 г.). «Последние достижения в производстве рекомбинантных субъединичных вакцин в Pichia pastoris». Bioengineered . 7 (3): 155–165. doi :10.1080/21655979.2016.1191707. PMC 4927204 . PMID  27246656. 
  33. ^ abc Седова Е.С., Щербинин Д.Н., Мигунов А.И., Смирнов И., Логунов Д.И., Шмаров М.М. и др. (октябрь 2012 г.). «Рекомбинантные вакцины против гриппа». Акта Натурэ . 4 (4): 17–27. дои : 10.32607/20758251-2012-4-4-17-27. ПМЦ 3548171 . ПМИД  23346377. 
  34. ^ abc Андерссон К. Производство и доставка рекомбинантных субъединичных вакцин. OCLC  1301470908.
  35. ^ Rodrigues CM, Plotkin SA (2020-07-14). «Влияние вакцин; перспективы здравоохранения, экономики и общества». Frontiers in Microbiology . 11 : 1526. doi : 10.3389/fmicb.2020.01526 . PMC 7371956. PMID  32760367 . 
  36. ^ abcd Clem AS (январь 2011 г.). «Основы иммунологии вакцин». Журнал глобальных инфекционных заболеваний . 3 (1): 73–78. doi : 10.4103/0974-777X.77299 . PMC 3068582. PMID  21572612 . 
  37. ^ abcd Saylor K, Gillam F, Lohneis T, Zhang C (24 февраля 2020 г.). «Проекты структуры и состава антигена для повышения эффективности вакцин на основе белка». Frontiers in Immunology . 11 (283): 283. doi : 10.3389/fimmu.2020.00283 . PMC 7050619. PMID  32153587 . 
  38. ^ ab LeBien TW, Tedder TF (сентябрь 2008 г.). «B-лимфоциты: как они развиваются и функционируют». Blood . 112 (5): 1570–1580. doi :10.1182/blood-2008-02-078071. PMC 2518873 . PMID  18725575. 
  39. ^ Каллон С., Самир С., Гунетиллеке Н. (апрель 2021 г.). «Вакцины: основные принципы разработки и тестирования». Клиническая фармакология и терапия . 109 (4): 987–999. doi :10.1002/cpt.2207. PMC 8048882. PMID  33705574 . 
  40. ^ Curtsinger JM, Johnson CM, Mescher MF (ноябрь 2003 г.). «Клональная экспансия Т-клеток CD8 и развитие эффекторной функции требуют длительного воздействия антигена, костимуляции и сигнального цитокина 3». Журнал иммунологии . 171 (10): 5165–5171. doi : 10.4049/jimmunol.171.10.5165 . PMID  14607916. S2CID  24326081.
  41. ^ Klarquist J, Cross EW, Thompson SB, Willett B, Aldridge DL, Caffrey-Carr AK и др. (август 2021 г.). «В-клетки способствуют первичному и запоминающему ответу Т-клеток CD8 на субъединичные вакцины». Cell Reports . 36 (8): 109591. doi :10.1016/j.celrep.2021.109591. PMC 8456706 . PMID  34433030. 
  42. ^ Wykes M, MacPherson G (май 2000). «Взаимодействие дендритных клеток с В-клетками: дендритные клетки обеспечивают В-клетки сигналами пролиферации, независимыми от CD40, и сигналами выживания, зависящими от CD40». Иммунология . 100 (1): 1–3. doi :10.1046/j.1365-2567.2000.00044.x. PMC 2326988. PMID  10809952 . 
  43. ^ Meng H, Mao J, Ye Q (июнь 2022 г.). «Стратегия ревакцинации: необходимость, цели иммунизации, стратегия иммунизации и безопасность». Журнал медицинской вирусологии . 94 (6): 2369–2375. doi :10.1002/jmv.27590. PMID  35028946. S2CID  245933504.
  44. ^ ab Lindskog M, Rockberg J, Uhlén M, Sterky F (май 2005 г.). «Выбор белковых эпитопов для производства антител». BioTechniques . 38 (5): 723–727. doi : 10.2144/05385ST02 . PMID  15945371.
  45. ^ Tijssen P, ред. (1985-01-01). "Глава 4 Природа иммуногенов, антигенов и гаптенов". Лабораторные методы в биохимии и молекулярной биологии . Практика и теория иммуноферментного анализа. Том 15. Elsevier. стр. 39–41. doi :10.1016/S0075-7535(08)70134-7. ISBN 9780444806345.
  46. ^ ab Liljeqvist S, Ståhl S (июль 1999). «Производство рекомбинантных субъединичных вакцин: белковые иммуногены, живые системы доставки и вакцины на основе нуклеиновых кислот». Журнал биотехнологии . 73 (1): 1–33. doi :10.1016/s0168-1656(99)00107-8. PMID  10483112.
  47. ^ Francis MJ (март 2018 г.). «Последние достижения в технологиях вакцин». Ветеринарные клиники Северной Америки. Практика мелких животных . 48 (2): 231–241. doi :10.1016/j.cvsm.2017.10.002. PMC 7132473. PMID 29217317  . 
  48. ^ abcdefghi Феррер-Мираллес Н., Доминго-Эспин Дж., Корчеро Х.Л., Васкес Э., Вильяверде А. (март 2009 г.). «Микробные фабрики по производству рекомбинантных фармацевтических препаратов». Заводы по производству микробных клеток . 8 (1): 17. дои : 10.1186/1475-2859-8-17 . ПМК 2669800 . ПМИД  19317892. 
  49. ^ abcde Corchero JL, Gasser B, Resina D, Smith W, Parrilli E, Vázquez F и др. (2013). «Нетрадиционные микробные системы для экономически эффективного производства высококачественных белковых терапевтических средств». Biotechnology Advances . 31 (2): 140–153. doi :10.1016/j.biotechadv.2012.09.001. PMID  22985698.
  50. ^ ab Taguchi S, Ooi T, Mizuno K, Matsusaki H (ноябрь 2015 г.). «Достижения и потребности в производственных штаммах, свободных от эндотоксинов». Прикладная микробиология и биотехнология . 99 (22): 9349–9360. doi :10.1007/s00253-015-6947-9. PMID  26362682. S2CID  8308134.
  51. ^ Gerngross TU (ноябрь 2004 г.). «Достижения в производстве человеческих терапевтических белков в дрожжах и нитчатых грибах». Nature Biotechnology . 22 (11): 1409–1414. doi :10.1038/nbt1028. PMID  15529166. S2CID  22230030.
  52. ^ Zhu J (2012). «Экспрессия белка в клетках млекопитающих для биофармацевтического производства». Biotechnology Advances . 30 (5): 1158–1170. doi :10.1016/j.biotechadv.2011.08.022. PMID  21968146.
  53. ^ Баешен Н.А., Баешен М.Н., Шейх А., Бора Р.С., Ахмед М.М., Рамадан Х.А. и др. (октябрь 2014 г.). «Клеточные заводы по производству инсулина». Заводы по производству микробных клеток . 13 (1): 141. дои : 10.1186/s12934-014-0141-0 . ПМК 4203937 . ПМИД  25270715. 
  54. ^ ab Jarvis DL (2009). "Глава 14 Системы экспрессии клеток бакуловируса–насекомого". Руководство по очистке белков, 2-е издание . Методы в энзимологии. Том 463. Elsevier. стр. 191–222. doi :10.1016/s0076-6879(09)63014-7. ISBN 9780123745361. PMID  19892174.
  55. ^ Галлено М., Сик А.Дж. (1999). «Система векторов экспрессии бакуловируса». Системы экспрессии генов . Elsevier. стр. 331–363.
  56. ^ ab "CERVARIX [Human Papillomavirus Bivalent (Types 16 and 18) Vaccine, Recombinant]". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 2023-08-29 . Получено 2023-04-02 .
  57. ^ Wingfield PT (апрель 2015 г.). «Обзор очистки рекомбинантных белков». Current Protocols in Protein Science . 80 (1): 6.1.1–6.1.35. doi : 10.1002 /0471140864.ps0601s80. PMC 4410719. PMID  25829302. 
  58. ^ abcde Shah RR (2017). «Обзор вакцинных адъювантов: введение, история и современное состояние». В Fox CB, Hassett KJ, Brito LA (ред.). Вакцинные адъюванты . Методы в молекулярной биологии. Т. 1494. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Springer New York. стр. 1–13. doi :10.1007/978-1-4939-6445-1_1. ISBN 978-1-4939-6443-7. PMID  27718182.
  59. ^ Coffman RL, Sher A, Seder RA (октябрь 2010 г.). «Вакцинные адъюванты: как заставить врожденный иммунитет работать». Иммунитет . 33 (4): 492–503. doi :10.1016/j.immuni.2010.10.002. PMC 3420356. PMID 21029960  . 
  60. ^ abcd Soler E, Houdebine LM (2007). "Подготовка рекомбинантных вакцин". Biotechnology Annual Review . 13. Elsevier: 65–94. doi :10.1016/s1387-2656(07)13004-0. ISBN 978-0-444-53032-5. PMC  7106376 . PMID  17875474.
  61. ^ ab Rambe DS, Del Giudice G, Rossi S, Sanicas M (2015-07-06). «Безопасность и механизм действия лицензированных вакцинных адъювантов». International Current Pharmaceutical Journal . 4 (8): 420–431. doi : 10.3329/icpj.v4i8.24024 . ISSN  2224-9486.
  62. ^ ab Qi F, Wu J, Li H, Ma G (2018-06-09). "Последние исследования и разработки микросфер/наночастиц PLGA/PLA: обзор в научных и промышленных аспектах". Frontiers of Chemical Science and Engineering . 13 (1): 14–27. doi :10.1007/s11705-018-1729-4. ISSN  2095-0179. S2CID  103993541.
  63. ^ Vartak A, Sucheck SJ (апрель 2016 г.). «Последние достижения в области носителей субъединичных вакцин». Вакцины . 4 (2): 12. doi : 10.3390 /vaccines4020012 . PMC 4931629. PMID  27104575. 
  64. ^ abcd Baxter D (декабрь 2007 г.). «Активный и пассивный иммунитет, типы вакцин, вспомогательные вещества и лицензирование». Occupational Medicine . 57 (8): 552–556. doi : 10.1093/occmed/kqm110 . PMID  18045976.
  65. ^ abcd Moyle PM, Toth I (март 2013 г.). «Современные субъединичные вакцины: разработка, компоненты и исследовательские возможности». ChemMedChem . 8 (3): 360–376. doi :10.1002/cmdc.201200487. PMID  23316023. S2CID  205647062.
  66. ^ abcd Vartak A, Sucheck SJ (апрель 2016 г.). "Последние достижения в области носителей субъединичных вакцин". Вакцины . 4 ( 2): 12. doi : 10.3390/vaccines4020012 . PMC 4931629. PMID  27104575. 
  67. ^ ab Costa AP, Cobucci RN, da Silva JM, da Costa Lima PH, Giraldo PC, Gonçalves AK (2017). «Безопасность 9-валентной вакцины против вируса папилломы человека: метаанализ рандомизированных испытаний». Журнал исследований иммунологии . 2017 : 3736201. doi : 10.1155/2017/3736201 . PMC 5546048. PMID  28812030 . 
  68. ^ Cox MM, Izikson R, Post P, Dunkle L (июль 2015 г.). «Безопасность, эффективность и иммуногенность Flublok в профилактике сезонного гриппа у взрослых». Therapeutic Advances in Vaccines . 3 (4): 97–108. doi :10.1177/2051013615595595. PMC 4591523. PMID  26478817 . 
  69. ^ Джеймс СФ, Шахин ЭБ, Сачер АДж, Ханна К (июль 2018 г.). «Shingrix: новая адъювантная рекомбинантная вакцина против опоясывающего лишая». Анналы фармакотерапии . 52 (7): 673–680. doi : 10.1177/1060028018758431. PMID  29457489. S2CID  206644211.
  70. ^ "Возможные побочные эффекты вакцин". Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) . 2022-04-06. Архивировано из оригинала 2017-03-17 . Получено 2022-04-13 .
  71. ^ McNeil MM, DeStefano F (февраль 2018 г.). «Гиперчувствительность, связанная с вакциной». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 141 (2): 463–472. doi :10.1016/j.jaci.2017.12.971. PMC 6602527. PMID  29413255 . 
  72. ^ Fink AL, Klein SL (ноябрь 2015 г.). «Влияние пола и гендера на иммунные ответы на вакцины среди пожилых людей». Physiology . 30 (6): 408–416. doi :10.1152/physiol.00035.2015. PMC 4630198 . PMID  26525340. 
  73. ^ Crowe JE (июль 2007 г.). «Генетическая предрасположенность к неблагоприятным событиям после вакцинации». Журнал инфекционных заболеваний . 196 (2): 176–177. doi :10.1086/518800. PMID  17570102. S2CID  14121320.
  74. ^ ab "ACIP Contraindications Guidelines for Immunization". Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) . 2022-03-22. Архивировано из оригинала 2019-05-01 . Получено 2022-04-14 .
  75. ^ Агентство общественного здравоохранения Канады (2007-07-18). "Противопоказания и меры предосторожности: Канадское руководство по иммунизации". www.canada.ca . Архивировано из оригинала 2023-05-25 . Получено 2022-04-14 .
  76. ^ ab "Вакцина RECOMBIVAX HB против гепатита B (рекомбинантная)" (PDF) . Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами . Архивировано (PDF) из оригинала 2023-05-19 . Получено 2023-04-02 .
  77. ^ ab "ENGERIX-B [Вакцина против гепатита B (рекомбинантная)]" (PDF) . Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами . Архивировано (PDF) из оригинала 2022-04-08 . Получено 2023-04-02 .
  78. ^ Van Den Ende C, Marano C, Van Ahee A, Bunge EM, De Moerlooze L (август 2017 г.). «Иммуногенность и безопасность рекомбинантной вакцины против гепатита B компании GSK у взрослых: систематический обзор 30-летнего опыта». Expert Review of Vaccines . 16 (8): 811–832. doi : 10.1080/14760584.2017.1338568 . PMID  28573913. S2CID  4721288.
  79. ^ "Гардасил [вакцина против вируса папилломы человека четырехвалентная (типы 6, 11, 16 и 18), рекомбинантная]" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано (PDF) из оригинала 2023-06-16.
  80. ^ Gonçalves AK, Cobucci RN, Rodrigues HM, de Melo AG, Giraldo PC (2014). «Безопасность, переносимость и побочные эффекты вакцин против вируса папилломы человека: систематический количественный обзор». Бразильский журнал инфекционных заболеваний . 18 (6): 651–659. doi :10.1016/j.bjid.2014.02.005. PMC 9425215. PMID  24780368 . 
  81. ^ «Gardasil-4 больше не доступен». Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC). 23 мая 2022 г. Архивировано из оригинала 15 октября 2019 г. Получено 2 апреля 2023 г.
  82. ^ Sagonowsky E (2016-10-21). "GSK выходит с рынка США со своей вакциной против ВПЧ Cervarix". Fierce Pharma . Архивировано из оригинала 2021-07-09 . Получено 2022-03-15 .
  83. ^ O Murchu E, Comber L, Jordan K, Hawkshaw S, Marshall L, O'Neill M и др. (февраль 2022 г.). «Систематический обзор эффективности, действенности и безопасности рекомбинантных гемагглютининовых сезонных вакцин против гриппа для профилактики лабораторно подтвержденного гриппа у лиц в возрасте ≥18 лет». Обзоры в медицинской вирусологии . 33 (3): e2331. doi :10.1002/rmv.2331. PMID  35106885. S2CID  246475234.
  84. ^ Racine É, Gilca V, Amini R, Tunis M, Ismail S, Sauvageau C (сентябрь 2020 г.). «Систематический обзор литературы по использованию рекомбинантной субъединичной вакцины против опоясывающего лишая у пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте 18–49 лет». Vaccine . 38 (40): 6205–6214. doi :10.1016/j.vaccine.2020.07.049. PMID  32788132. S2CID  221123883.
  85. ^ Tricco AC, Zarin W, Cardoso R, Veroniki AA, Khan PA, Nincic V и др. (октябрь 2018 г.). «Эффективность, эффективность и безопасность вакцин против опоясывающего лишая у взрослых в возрасте 50 лет и старше: систематический обзор и сетевой метаанализ». BMJ . 363 : k4029. doi :10.1136/bmj.k4029. PMC 6201212 . PMID  30361202. 
  86. ^ "Вакцина Nuvaxovid COVID-19 (рекомбинантная, адъювантная)". 17 декабря 2021 г. Архивировано из оригинала 23 декабря 2021 г. Получено 2 апреля 2023 г.
  87. ^ abc Plotkin S (август 2014). «История вакцинации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (34): 12283–12287. Bibcode : 2014PNAS..11112283P. doi : 10.1073/pnas.1400472111 . PMC 4151719. PMID  25136134 . 
  88. ^ Noon JB, Aroian RV (декабрь 2017 г.). «Рекомбинантные субъединичные вакцины против почвенных гельминтов». Паразитология . 144 (14): 1845–1870. doi :10.1017/S003118201700138X. PMC 5729844. PMID  28770689 . 
  89. ^ Marciani DJ, Kensil CR, Beltz GA, Hung CH, Cronier J, Aubert A (февраль 1991 г.). «Генетически-инженерная субъединичная вакцина против вируса лейкемии кошек: защитный иммунный ответ у кошек». Vaccine . 9 (2): 89–96. doi :10.1016/0264-410x(91)90262-5. PMID  1647576.
  90. ^ ab Chen WH, Hotez PJ, Bottazzi ME (июнь 2020 г.). «Потенциал разработки рекомбинантного белка домена связывания рецептора SARS-CoV (RBD) в качестве гетерологичной человеческой вакцины против инфекционного заболевания коронавируса (COVID)-19». Human Vaccines & Immunotherapeutics . 16 (6): 1239–1242. doi :10.1080/21645515.2020.1740560. PMC 7482854 . PMID  32298218.