Боковой амиотрофический склероз ( БАС ), также известный в США как болезнь двигательных нейронов ( БДН ) или болезнь Лу Герига , является редким и неизлечимым нейродегенеративным заболеванием , которое приводит к прогрессирующей потере двигательных нейронов , контролирующих произвольные мышцы . [3] БАС является наиболее распространенной формой заболеваний двигательных нейронов . [8] Ранние симптомы БАС включают ригидность мышц , мышечные подергивания , постепенное нарастание слабости и атрофию мышц . [3] БАС с конечностным началом начинается со слабости в руках или ногах, тогда как БАС с бульбарным началом начинается с затруднений при разговоре или глотании . [9] Примерно у половины людей с БАС развиваются хотя бы легкие трудности с мышлением и поведением, а около 15% развивается лобно-височная деменция . [10] Потеря двигательных нейронов продолжается до тех пор, пока не будет потеряна способность есть, говорить, двигаться или, наконец, дышать. [3]
Большинство случаев БАС (около 90–95%) не имеют известной причины и известны как спорадический БАС . [3] [11] Однако считается, что здесь задействованы как генетические факторы , так и факторы окружающей среды . [12] Остальные 5–10% случаев имеют генетическую причину, часто связанную с историей заболевания в семье , и они известны как семейный БАС (наследственный). [6] [13] Около половины этих генетических случаев обусловлены вызывающими заболевание вариантами одного из четырех конкретных генов . [14] Диагноз ставится на основании признаков и симптомов человека , при этом проводится тестирование, чтобы исключить другие потенциальные причины. [3]
Не существует известного лечения БАС. [3] Целью лечения является замедление прогрессирования заболевания и улучшение симптомов. [10] Лечение, замедляющее БАС, включает рилузол (продлевает жизнь на два-три месяца) и фенилбутират натрия/урсодококсиколтаурин (продлевает жизнь примерно на семь месяцев). [15] [16] Неинвазивная вентиляция легких может привести как к улучшению качества, так и к увеличению продолжительности жизни. [5] Механическая вентиляция легких может продлить выживаемость, но не останавливает прогрессирование заболевания. [17] Зонд для кормления может помочь поддерживать вес и питание. [18] Смерть обычно наступает в результате дыхательной недостаточности. [19] Заболевание может поражать людей любого возраста, но обычно начинается примерно в возрасте около 60 лет. [19] Средняя выживаемость от начала заболевания до смерти составляет от двух до четырех лет, хотя этот показатель может варьироваться, и выживают около 10% заболевших. дольше десяти лет. [20]
Описания болезни датируются как минимум 1824 годом Чарльзом Беллом . [21] В 1869 году связь между симптомами и основными неврологическими проблемами была впервые описана французским неврологом Жаном-Мартеном Шарко , который в 1874 году начал использовать термин « боковой амиотрофический склероз» . [21]
БАС — это заболевание двигательных нейронов , которое представляет собой группу неврологических расстройств , избирательно поражающих двигательные нейроны — клетки, контролирующие произвольные мышцы тела. [3] Другие заболевания двигательных нейронов включают первичный боковой склероз (ПЛС), прогрессирующую мышечную атрофию (ПМА), прогрессирующий бульбарный паралич , псевдобульбарный паралич и мономелическую амиотрофию (ММА). [22]
Как заболевание, сам БАС можно классифицировать по нескольким признакам: по какому типу двигательных нейронов поражается; частями тела, пораженными первыми; является ли это генетическим; и возраст, в котором это началось. Каждый человек, у которого диагностировано это заболевание, занимает уникальное место на пересечении этих сложных и перекрывающихся подтипов, что представляет собой проблему для диагностики, понимания и прогноза. [23]
БАС можно классифицировать по типам пораженных мотонейронов. [2] Чтобы успешно контролировать любую произвольную мышцу тела, сигнал должен быть отправлен из моторной коры головного мозга вниз к верхнему мотонейрону , когда он проходит вниз по спинному мозгу. Там он соединяется через синапс с нижним мотонейроном , который соединяется с самой мышцей. Повреждение верхнего или нижнего мотонейрона на пути от мозга к мышцам вызывает различные типы симптомов. [24] Повреждение верхнего мотонейрона обычно вызывает спастичность , включая ригидность и усиление сухожильных рефлексов и/или клонус , тогда как повреждение нижнего мотонейрона обычно вызывает слабость , мышечную атрофию и фасцикуляции . [25]
Классический или классический БАС включает в себя дегенерацию как верхних мотонейронов головного мозга, так и нижних мотонейронов спинного мозга. [6] [2] Первичный боковой склероз (ПЛС) включает дегенерацию только верхних мотонейронов, а прогрессирующая мышечная атрофия (ПМА) затрагивает только нижние мотонейроны. Ведутся споры о том, являются ли ПЛС и ПМА отдельными заболеваниями или просто вариантами БАС. [10]
Классический БАС составляет около 70% всех случаев БАС, и его можно подразделить по месту первого появления симптомов, поскольку при первоначальном проявлении они обычно сосредоточены в одной области тела, а затем распространяются. БАС с конечностным началом (также известный как спинальный) и БАС с бульбарным началом . [10] БАС с началом в конечностях начинается со слабости в кистях, руках, ступнях и/или ногах [9] и составляет около двух третей всех случаев классического БАС. [10] БАС с бульбарным началом начинается со слабости мышц речи, жевания и глотания [24] и составляет около 25% случаев классического БАС. [6] Более редким типом классического БАС, поражающим около 3% пациентов, является респираторное начало, [10] при котором начальными симптомами являются затруднение дыхания ( одышка ) при нагрузке, в состоянии покоя или в положении лежа ( ортопноэ ). [26]
Первичный боковой склероз (ПЛС) — это подтип общей категории БАС, который составляет около 5% всех случаев и поражает только верхние мотонейроны рук, ног и бульбарной области. [27] Однако у более чем 75% людей с очевидным PLS в течение четырех лет после появления симптомов развиваются признаки нижних двигательных нейронов, а это означает, что окончательный диагноз PLS не может быть поставлен до тех пор, пока не пройдет несколько лет. [28] ПЛС имеет лучший прогноз, чем классический БАС, поскольку он прогрессирует медленнее, приводит к меньшему функциональному ухудшению, не влияет на способность дышать и вызывает менее выраженную потерю веса, чем классический БАС. [27]
Прогрессирующая мышечная атрофия (ПМА) — еще один подтип, который составляет около 5% от общей категории БАС и поражает нижние мотонейроны рук, ног и бульбарной области. [27] Хотя ПМА в среднем связан с более длительной выживаемостью, чем классический БАС, он по-прежнему прогрессирует с течением времени, что в конечном итоге приводит к дыхательной недостаточности и смерти. [10] Как и в случае с PLS, перерастающим в классический ALS, PMA также может со временем перерасти в классический ALS, если вовлечение нижних мотонейронов прогрессирует и включает верхние мотонейроны, и в этом случае диагноз может быть изменен на классический ALS. [28]
Изолированные варианты БАС имеют симптомы, которые ограничены одним регионом в течение как минимум года; они прогрессируют медленнее, чем классический БАС, и связаны с более продолжительной выживаемостью. [2] Эти регионарные варианты БАС можно рассматривать как диагноз только в том случае, если первоначальные симптомы не распространяются на другие регионы спинного мозга в течение длительного периода времени (не менее 12 месяцев). [29] Синдром цепной руки характеризуется повреждением нижних мотонейронов, поражающим мышцы рук, обычно начинающимся симметрично с плеч и прогрессирующим вниз к кистям. [2] Синдром «цепящейся ноги» характеризуется повреждением нижних мотонейронов, приводящим к асимметричной слабости и истощению ног, начиная со ступней. [2] Изолированный бульбарный паралич характеризуется поражением верхних или нижних мотонейронов в бульбарной области (при отсутствии симптомов со стороны конечностей в течение не менее 20 месяцев), [30] что приводит к постепенному возникновению затруднений с речью ( дизартрия ) и глотанием ( дисфагия ).
БАС также можно классифицировать по возрасту начала. Хотя пиковый возраст начала заболевания составляет 58–63 года для спорадического БАС и 47–52 года для генетического БАС, [19] около 10% всех случаев БАС начинаются до 45 лет («АЛС с молодым началом») и около 1% все случаи начинаются в возрасте до 25 лет («ювенильный» БАС). [24] Люди, у которых развивается БАС в молодом возрасте, чаще являются мужчинами, реже имеют бульбарное начало симптомов и с большей вероятностью имеют более медленное прогрессирование заболевания. [28] Ювенильный БАС чаще имеет генетическое происхождение, чем БАС, возникающий у взрослых; наиболее распространенными генами, связанными с ювенильным БАС, являются FUS , ALS2 и SETX . [31] Хотя большинство людей с ювенильным БАС живут дольше, чем люди с БАС во взрослом возрасте, у некоторых из них наблюдаются специфические мутации в FUS и SOD1 , которые связаны с плохим прогнозом. [32] Позднее начало (после 65 лет) обычно связано с более быстрым функциональным снижением и более короткой выживаемостью. [33]
Заболевание вызывает мышечную слабость, атрофию и мышечные спазмы по всему телу из-за дегенерации верхних и нижних мотонейронов. Сенсорные нервы и вегетативная нервная система обычно не поражаются, а это означает, что у большинства людей с БАС сохраняется слух , зрение , осязание , обоняние и вкус . [3]
Начало БАС может быть настолько незаметным, что симптомы остаются незамеченными. [3] Самыми ранними симптомами БАС являются мышечная слабость или атрофия мышц, обычно на одной стороне тела. Другие симптомы включают проблемы с глотанием или дыханием, судороги или ригидность пораженных мышц; мышечная слабость, затрагивающая руку или ногу; или невнятная и гнусавая речь. Части тела, пораженные ранними симптомами БАС, зависят от того, какие мотонейроны в организме повреждаются первыми. [34]
При БАС, возникающем на конечностях, первые симптомы наблюдаются в руках или ногах. Если в первую очередь поражаются ноги, люди могут испытывать неловкость, спотыкаться или спотыкаться при ходьбе или беге; это часто отмечается при ходьбе с « опущенной ногой », которая мягко волочится по земле. Если в первую очередь поражаются руки, они могут испытывать трудности с выполнением задач, требующих ловкости рук, таких как застегивание рубашки, письмо или поворот ключа в замке. [35]
При БАС с бульбарным началом первыми симптомами являются трудности с речью или глотанием. Речь может стать невнятной, гнусавой или более тихой. Могут возникнуть трудности с глотанием и потеря подвижности языка. Меньшая часть людей страдает БАС с «респираторным началом», при котором в первую очередь поражаются межреберные мышцы , поддерживающие дыхание. [19]
Со временем людям становится все труднее двигаться, глотать ( дисфагия ), говорить или произносить слова ( дизартрия ). Симптомы поражения верхних мотонейронов включают напряженные и ригидные мышцы ( спастичность ) и повышенные рефлексы ( гиперрефлексия ), включая сверхактивный рвотный рефлекс. [24] Хотя заболевание не вызывает боли напрямую, боль является симптомом, испытываемым большинством людей с БАС, вызванным ограниченной подвижностью. [36] Симптомы дегенерации нижних мотонейронов включают мышечную слабость и атрофию, мышечные судороги и мимолетные подергивания мышц, которые можно увидеть под кожей ( фасцикуляции ). [25]
Хотя первоначальная локализация симптомов и последующая скорость прогрессирования инвалидности варьируются от человека к человеку, первоначально пораженный участок тела обычно со временем больше всего поражается, и симптомы обычно распространяются на соседний участок тела. Например, симптомы, возникающие в одной руке, обычно распространяются либо на противоположную руку, либо на ногу на той же стороне. [24] У пациентов с бульбарным началом симптомы чаще всего возникают на руках, а не на ногах, у пациентов с началом на руках обычно заболевание распространяется на ноги, а затем на бульбарную область, а у пациентов с началом на ногах обычно распространяются на руки, а не на бульбарную область. [37] Со временем, независимо от того, где начались симптомы, большинство людей в конечном итоге теряют способность ходить или самостоятельно пользоваться руками. Менее последовательно они могут потерять способность говорить и глотать пищу. Именно возможное развитие слабости дыхательных мышц с потерей способности кашлять и дышать без поддержки в конечном итоге приводит к сокращению жизни при БАС. [5]
Скорость прогрессирования можно измерить с помощью пересмотренной функциональной рейтинговой шкалы БАС (ALSFRS-R), инструментального опроса из 12 пунктов, проводимого в виде клинического интервью или опросника с самооценкой, который дает оценку от 48 (нормальная функция) до 0 ( тяжелая инвалидность). [38] ALSFRS-R является наиболее часто используемым показателем результатов в клинических исследованиях [39] и используется врачами для отслеживания прогрессирования заболевания. [40] Хотя степень вариабельности высока и у небольшого процента людей прогрессирование заболевания происходит гораздо медленнее, в среднем люди с БАС теряют около 1 балла ALSFRS-R в месяц. [41] Короткие периоды стабилизации («плато») и даже небольшие изменения в шкале ALSFRS-R не являются редкостью, поскольку инструмент является субъективным, на него могут влиять лекарства и различные формы компенсации изменений функции. [42] Однако редко (<1%) эти улучшения бывают значительными (т.е. более 4 баллов ALSFRS-R) или устойчивыми (т.е. более 12 месяцев). [42] Исследование, проведенное среди клиницистов, показало, что они оценили изменение наклона ALSFRS-R на 20% как клинически значимое, что является наиболее распространенным порогом, используемым для определения того, работает ли новый метод лечения в клинических испытаниях. [43]
Трудности с жеванием и глотанием затрудняют прием пищи ( дисфагия ) и повышают риск удушья или попадания пищи в легкие. [44] На более поздних стадиях заболевания может развиться аспирационная пневмония , и поддержание здорового веса может стать серьезной проблемой, которая может потребовать установки зонда для кормления. [44] По мере ослабления диафрагмы и межреберных мышц грудной клетки , поддерживающих дыхание, такие показатели функции легких , как жизненная емкость и давление на вдохе, уменьшаются. При БАС с респираторным началом это может произойти до того, как станет очевидной значительная слабость конечностей. Лица, страдающие этим расстройством, могут в конечном итоге потерять способность инициировать и контролировать любые произвольные движения [5] , известные как синдром запертости . Функция мочевого пузыря и кишечника обычно не нарушена, а это означает, что недержание мочи и кала встречается редко, хотя проблемы с посещением туалета могут привести к трудностям. Экстраокулярные мышцы , ответственные за движение глаз, обычно не подвергаются воздействию [45] . Это означает, что использование технологии отслеживания глаз для поддержки дополнительной коммуникации часто осуществимо, хотя и медленно, и потребности могут со временем меняться. [46] Несмотря на эти проблемы, многие люди на поздних стадиях заболевания сообщают об удовлетворительном самочувствии и качестве жизни. [47]
Хотя респираторная поддержка с использованием неинвазивной вентиляции может облегчить проблемы с дыханием и продлить выживаемость [48] , она не влияет на скорость прогрессирования БАС. Большинство людей с БАС умирают через два-четыре года после постановки диагноза. [5] Около 50% людей с БАС умирают в течение 30 месяцев после появления симптомов, около 20% живут от пяти до десяти лет, [19] и около 10% выживают в течение 10 лет или дольше. [20]
Наиболее распространенной причиной смерти среди людей с БАС является дыхательная недостаточность , часто усугубляемая пневмонией . [19] Большинство пациентов с БАС умирают дома после периода ухудшения дыхания, ухудшения состояния питания или быстрого ухудшения симптомов. [49] Внезапная смерть или острая респираторная недостаточность случаются редко. [50] Доступ к паллиативной помощи рекомендуется начинать на ранней стадии, чтобы изучить возможные варианты, обеспечить психосоциальную поддержку пациенту и лицам, осуществляющим уход, а также обсудить предварительные указания в области здравоохранения . [49]
Как и при определении стадии рака , при БАС существуют системы стадирования, пронумерованные от 1 до 4, которые используются в исследовательских целях в клинических испытаниях. [6] Примерно в одно и то же время возникли две очень похожие системы постановки: королевская система и функциональная система Милан-Турин (MiToS). [51]
Предоставить отдельным пациентам точный прогноз в настоящее время невозможно, хотя проводятся исследования по созданию статистических моделей на основе прогностических факторов, включая возраст начала, скорость прогрессирования, место начала и наличие лобно-височной деменции . [6] Пациенты с бульбарным началом имеют худший прогноз, чем БАС с началом на конечностях; популяционное исследование показало, что у пациентов с БАС с бульбарным началом медиана выживаемости составляла 2,0 года, а 10-летняя выживаемость составляла 3%, в то время как у пациентов с БАС с началом на конечностях медиана выживаемости составляла 2,6 года и 10-летняя выживаемость. 13%. [52] Пациенты с БАС с респираторным началом имели более короткую медиану выживаемости — 1,4 года и 0% выживаемости в течение 10 лет. [52] Хотя астрофизик Стивен Хокинг прожил еще 55 лет после постановки диагноза, его случай был необычным. [53]
Когнитивные нарушения или поведенческая дисфункция присутствуют у 30–50% людей с БАС [54] и могут появляться чаще на более поздних стадиях заболевания. [55] Языковая дисфункция , исполнительная дисфункция и проблемы с социальным познанием и вербальной памятью являются наиболее частыми когнитивными симптомами при БАС. [55] Когнитивные нарушения чаще обнаруживаются у пациентов с экспансией повторов гена C9orf72, бульбарным началом, бульбарными симптомами, семейным анамнезом БАС и/или преимущественно фенотипом верхних мотонейронов. [56]
Эмоциональная лабильность — это симптом, при котором пациенты плачут, улыбаются, зевают или смеются либо в отсутствие эмоциональных стимулов, либо когда они испытывают эмоции, противоположные выражаемым; [57] с ним сталкивается примерно половина пациентов с БАС, и он чаще встречается у пациентов с БАС с бульбарным началом. [5] Несмотря на то, что он относительно безобиден по сравнению с другими симптомами, он может вызвать усиление стигмы и социальной изоляции, поскольку люди вокруг пациента изо всех сил пытаются адекватно реагировать на частые и неуместные вспышки гнева на публике. [58]
Помимо легких изменений когнитивных функций, которые могут проявиться только во время нейропсихологического тестирования, около 10–15% людей имеют признаки лобно-височной деменции (ЛВД). [5] Повторение фраз или жестов , апатия и потеря сдержанности являются наиболее часто встречающимися поведенческими особенностями БАС. [59] БАС и лобно-височная деменция (ЛВД) в настоящее время считаются частью общего спектра заболеваний (БАС-ЛВД) из-за генетического, клинического и патологического сходства. [60] Генетически экспансии повторов в гене C9orf72 составляют около 40% генетического БАС и 25% генетического ЛВД. [61]
Когнитивные и поведенческие проблемы связаны с худшим прогнозом, поскольку они могут снизить приверженность медицинским рекомендациям, а также дефицит эмпатии и социального познания, что может увеличить нагрузку на лиц, осуществляющих уход. [62]
Неизвестно, что вызывает спорадический БАС, поэтому его описывают как идиопатическое заболевание . [19] Хотя его точная причина неизвестна, считается, что генетические факторы и факторы окружающей среды имеют примерно одинаковое значение. [12] Генетические факторы изучены лучше, чем факторы окружающей среды; не было окончательно доказано, что какой-либо конкретный фактор окружающей среды вызывает БАС. Многоступенчатая модель порога ответственности за БАС предполагает, что повреждение клеток накапливается с течением времени из-за генетических факторов, присутствующих при рождении, и воздействия рисков окружающей среды на протяжении всей жизни. [63] БАС может возникнуть в любом возрасте, но вероятность его возникновения увеличивается с возрастом. [64] Большинство людей, у которых развивается БАС, находятся в возрасте от 40 до 70 лет, средний возраст на момент постановки диагноза составляет 55 лет. [65] БАС на 20% чаще встречается у мужчин, чем у женщин, [65] , но эта разница в распределении по полу больше не наблюдается у пациентов с началом заболевания после 70 лет. [64]
Хотя они кажутся идентичными клинически и патологически, [66] БАС можно классифицировать как семейный или спорадический, в зависимости от того, имеется ли известный семейный анамнез заболевания и/или была ли выявлена генетическая мутация, связанная с БАС, с помощью генетического тестирования. . [67] Считается, что семейный БАС составляет 10-15% случаев в целом и может включать моногенный , олигогенный и полигенный типы наследования. [14]
Среди клиницистов существуют значительные различия в подходах к генетическому тестированию при БАС, и только около половины обсуждают возможность генетического наследования со своими пациентами, особенно если нет заметного семейного анамнеза заболевания. [68] Раньше генетическое консультирование и тестирование предлагались только тем, у кого явно был семейный БАС. [14] Но все больше признается, что случаи спорадического БАС также могут быть связаны с вызывающими заболевание мутациями de novo в SOD1 или C9orf72 , [69] неполным семейным анамнезом или неполной пенетрантностью , что означает, что предки пациента несли этот ген. но не проявили болезнь при жизни. [14] Отсутствие положительного семейного анамнеза может быть вызвано отсутствием исторических данных, меньшей семьей, старшими поколениями, умирающими раньше от причин, отличных от БАС, генетического отсутствия отцовства и неуверенности в том, могут ли определенные нейропсихиатрические состояния (например, лобно-височная деменция , другие формы деменции , самоубийства, психоза, шизофрении ) следует учитывать при определении семейного анамнеза. [14] В исследовательском сообществе раздавались призывы регулярно консультировать и тестировать всех пациентов с диагнозом БАС на семейный БАС, [70] особенно потому, что в настоящее время существует лицензированная генная терапия ( тоферсен ), специально предназначенная для носителей БАС СОД-1. Нехватка генетических консультантов и ограниченные клинические возможности для наблюдения за такими людьми из группы риска усложняют эту задачу на практике, равно как и неравный доступ к генетическому тестированию во всем мире. [71]
С БАС ассоциировано более 40 генов, из которых на четыре приходится почти половина семейных случаев и около 5% спорадических случаев: [14] C9orf72 (40% семейных случаев, 7% спорадических), SOD1 (12% семейные случаи, 1-2% спорадические), FUS (4% семейных случаев, 1% спорадические) и TARDBP (4% семейных случаев, 1% спорадические), при этом на остальные гены в основном приходится менее 1% обоих случаев. семейные или спорадические случаи. [14] Гены БАС, идентифицированные на сегодняшний день, объясняют причину около 70% семейных БАС и около 15% спорадических БАС. [14] В целом, у родственников первой степени родства человека с БАС риск развития БАС у самих составляет ~1%. [14]
Многоэтапная гипотеза предполагает, что заболевание вызвано некоторым взаимодействием между генетическими факторами риска человека и совокупной продолжительностью воздействия факторов окружающей среды, называемой их экспосомой . [14] Наиболее устойчивые воздействия в течение жизни, связанные с развитием БАС (кроме генетических мутаций), включают тяжелые металлы (например, свинец и ртуть ), химические вещества (например, пестициды и растворители ), поражение электрическим током , физические травмы (включая травмы головы ) и курение (например, пестициды и растворители ). у мужчин больше, чем у женщин). [72] В целом эти эффекты невелики: каждое воздействие в отдельности лишь незначительно увеличивает вероятность возникновения очень редкого заболевания. Например, риск развития БАС для человека в течение жизни может варьироваться от «1 из 400» без воздействия до «1 из 300» и «1 из 200», если он подвергался воздействию тяжелых металлов. [72] Ряд других воздействий имеет более слабые доказательства, подтверждающие их, и включает участие в профессиональном спорте , низкий индекс массы тела , более низкий уровень образования , физический труд, военную службу, воздействие бета-N-метиламино-L-ланина (BMAA). ) и вирусные инфекции. [72]
Хотя некоторые черты личности, такие как открытость , [73] , доброжелательность [74] и добросовестность [74] , кажутся чрезвычайно распространенными среди пациентов с БАС, остается открытым вопрос, может ли личность напрямую увеличивать восприимчивость к БАС. [75] Вместо этого генетические факторы, порождающие личность, могут одновременно предрасполагать людей к развитию БАС, [73] или вышеупомянутые черты личности могут лежать в основе выбора образа жизни, который, в свою очередь, является фактором риска развития БАС. [74]
При осмотре на аутопсии признаки заболевания, которые можно увидеть невооруженным глазом , включают атрофию скелетных мышц , атрофию моторной коры, склероз кортикоспинального и кортикобульбарного трактов , истончение подъязычных нервов (которые контролируют язык) и истончение передние корешки спинного мозга. [9]
Определяющей особенностью БАС является гибель как верхних мотонейронов (расположенных в моторной коре головного мозга), так и нижних мотонейронов (расположенных в стволе мозга и спинном мозге). [76] При БАС с лобно-височной деменцией нейроны лобных и височных долей мозга также погибают. [77] Патологической отличительной чертой БАС является наличие телец включения (аномальных скоплений белка), известных как тельца Бунина, в цитоплазме мотонейронов. Примерно у 97% людей с БАС основным компонентом телец включения является белок TDP-43 ; [9] однако у лиц с мутациями SOD1 или FUS основным компонентом телец включения [78] [79] является белок SOD1 или белок FUS соответственно. [24] Прионоподобное распространение неправильно свернутых белков от клетки к клетке может объяснить, почему БАС начинается в одной области и распространяется на другие. [24] Глимфатическая система также может быть вовлечена в патогенез БАС. [80]
До сих пор не до конца понятно, почему нейроны погибают при БАС, но считается, что эта нейродегенерация включает в себя множество различных клеточных и молекулярных процессов. [10] Известно, что гены, участвующие в БАС, можно сгруппировать в три общие категории в зависимости от их нормальной функции: деградация белка, цитоскелет и процессинг РНК. [82] Мутантный белок SOD1 образует внутриклеточные агрегации, которые ингибируют деградацию белка. Цитоплазматические агрегации белка SOD1 дикого типа (нормального) часто встречаются при спорадическом БАС. [77] Считается, что неправильно свернутый мутантный SOD1 может вызывать неправильное сворачивание и агрегацию SOD1 дикого типа в соседних нейронах, подобно приону. [9] Другие гены деградации белков, мутации которых могут вызывать БАС, включают VCP , OPTN , TBK1 и SQSTM1 . Три гена, участвующих в БАС, которые важны для поддержания цитоскелета [77] и аксонального транспорта [9], включают DCTN1 , PFN1 и TUBA4A . [77]
Существует ряд генов БАС, которые кодируют РНК-связывающие белки. Первым был открыт белок TDP-43 [77] — ядерный белок, который агрегирует в цитоплазме мотонейронов почти во всех случаях БАС; однако мутации в TARDBP , гене, кодирующем TDP-43, являются редкой причиной БАС. [9] FUS кодирует FUS, еще один РНК-связывающий белок с функцией, аналогичной TDP-43, мутация которого может вызывать БАС. [61] Считается, что мутации в TARDBP и FUS увеличивают аффинность связывания домена низкой сложности, вызывая агрегацию соответствующих белков в цитоплазме. [83] Как только эти мутантные РНК-связывающие белки неправильно свернуты и агрегированы, они могут быть способны неправильно сворачивать нормальные белки как внутри, так и между клетками, подобно приону. [77] Это также приводит к снижению уровня РНК-связывающего белка в ядре, что может означать, что их целевые РНК-транскрипты не подвергаются нормальному процессингу. Другие гены метаболизма РНК, связанные с БАС, включают ANG , SETX и MATR3 . [9]
C9orf72 является наиболее часто мутирующим геном при БАС и вызывает гибель двигательных нейронов по ряду механизмов. [77] Патогенная мутация представляет собой расширение гексануклеотидного повтора (серия из шести нуклеотидов, повторяющихся снова и снова); [84] люди с количеством повторов до 30 считаются нормальными, в то время как люди с сотнями или тысячами повторов могут иметь семейный БАС, лобно-височную деменцию или иногда спорадический БАС. [85] Тремя механизмами заболевания, связанными с этими повторами C9orf72 , являются отложение транскриптов РНК в ядре, трансляция РНК в белки с токсичными дипептидными повторами в цитоплазме и снижение уровней нормального белка C9orf72. [77] Было показано, что митохондриальная биоэнергетическая дисфункция, приводящая к дисфункциональному аксональному гомеостазу двигательных нейронов (уменьшение длины аксонов и быстрый аксональный транспорт митохондриального груза), возникает при C9orf72 -ALS с использованием технологий индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) в сочетании с геном CRISPR/Cas9. -редактирование и посмертное исследование тканей спинного мозга человека. [86]
Эксайтотоксичность или гибель нервных клеток, вызванная высоким уровнем внутриклеточного кальция из-за чрезмерной стимуляции возбуждающим нейромедиатором глутаматом , является механизмом, который считается общим для всех форм БАС. Мотонейроны более чувствительны к эксайтотоксичности, чем другие типы нейронов, поскольку они имеют более низкую буферную способность кальция и тип рецептора глутамата (рецептор AMPA ), который более проницаем для кальция. При БАС снижается уровень транспортера возбуждающих аминокислот 2 ( EAAT2 ), который является основным транспортером, удаляющим глутамат из синапса; это приводит к повышению уровня синаптического глутамата и эксайтотоксичности. Рилузол , препарат, который незначительно продлевает выживаемость при БАС, ингибирует высвобождение глутамата из пресинаптических нейронов; однако неясно, отвечает ли этот механизм за его терапевтический эффект. [9]
Ни один тест не может поставить точный диагноз БАС. [3] Вместо этого диагноз БАС в первую очередь основывается на симптомах и признаках, которые врач наблюдает у человека, а также на ряде тестов, позволяющих исключить другие заболевания. [3] Врачи собирают полную историю болезни человека и обычно проводят неврологическое обследование через регулярные промежутки времени, чтобы оценить, ухудшаются ли такие признаки и симптомы, как мышечная слабость, атрофия мышц, гиперрефлексия , симптом Бабинского и спастичность. [3] Ряд биомаркеров этого заболевания изучается, но по состоянию на 2023 год они не используются в общемедицинских целях. [87]
Поскольку симптомы БАС могут быть аналогичны симптомам широкого спектра других, более излечимых заболеваний или расстройств, необходимо провести соответствующие тесты, чтобы исключить возможность других состояний. Одним из таких тестов является электромиография (ЭМГ) — специальный метод регистрации, позволяющий обнаружить электрическую активность в мышцах. Некоторые результаты ЭМГ могут подтвердить диагноз БАС. Другой распространенный тест измеряет скорость нервной проводимости (NCV). [88] Конкретные отклонения в результатах NCV могут указывать, например, на то, что у человека имеется форма периферической невропатии (повреждение периферических нервов) или миопатии (заболевание мышц), а не БАС. Хотя магнитно-резонансная томография (МРТ) часто является нормальной для людей с ранней стадией БАС, она может выявить признаки других проблем, которые могут вызывать симптомы, таких как опухоль спинного мозга, рассеянный склероз , грыжа межпозвоночного диска в шее, сирингомиелия , или шейный спондилез . [3]
На основании симптомов человека и результатов обследования и этих анализов врач может назначить анализы крови и мочи , чтобы исключить возможность других заболеваний, а также обычные лабораторные анализы. В некоторых случаях, например, если врач подозревает, что у человека может быть миопатия, а не БАС, может быть выполнена биопсия мышц. [3]
Ряд инфекционных заболеваний иногда могут вызывать симптомы, подобные БАС, [3] включая вирус иммунодефицита человека ( ВИЧ ), Т-лимфотропный вирус человека (HTLV), болезнь Лайма и сифилис . [10] Неврологические расстройства, такие как рассеянный склероз, постполиомиелитный синдром , мультифокальная моторная нейропатия , ХВДП , спинальная мышечная атрофия , а также спинальная и бульбарная мышечная атрофия , также могут имитировать определенные аспекты заболевания и их следует учитывать. [3]
БАС следует отличать от «мимических синдромов БАС», которые представляют собой несвязанные расстройства, которые могут иметь аналогичную картину и клинические особенности с БАС или его вариантами. [89] Поскольку прогноз БАС и близкородственных подтипов заболеваний двигательных нейронов, как правило, плохой, неврологи могут проводить исследования, чтобы оценить и исключить другие диагностические возможности. Заболевания нервно-мышечных соединений , такие как миастения гравис (МГ) и миастенический синдром Ламберта-Итона , также могут имитировать БАС, хотя с течением времени это редко представляет диагностические трудности. [90] [91] Доброкачественный фасцикуляционный синдром и синдром судорожных фасцикуляций иногда могут имитировать некоторые ранние симптомы БАС. Тем не менее, отсутствие других неврологических особенностей, которые неумолимо развиваются при БАС, означает, что со временем различение не будет представлять никаких трудностей для опытного невролога; если сомнения остаются, ЭМГ может оказаться полезной. [92]
Лекарства от БАС не существует. [10] Лечение направлено на лечение симптомов и оказание поддерживающей терапии с целью улучшения качества жизни и продления выживаемости. [10] Эту помощь лучше всего оказывают многопрофильные бригады медицинских работников; Посещение многопрофильной клиники БАС связано с большей выживаемостью, меньшим количеством госпитализаций и улучшением качества жизни. [5]
Неинвазивная вентиляция легких (НИВ) является основным методом лечения дыхательной недостаточности при БАС. [9] У людей с нормальной бульбарной функцией это продлевает выживаемость примерно на семь месяцев и улучшает качество жизни. Одно исследование показало, что НИВЛ неэффективна для людей с плохой бульбарной функцией [93], в то время как другое исследование показало, что она может обеспечить скромный выигрыш в выживаемости. [10] Многим людям с БАС трудно переносить НИВЛ. [94] Инвазивная вентиляция легких является вариантом для людей с запущенной формой БАС, когда НИВЛ недостаточно для лечения симптомов. [5] Хотя инвазивная вентиляция легких продлевает выживаемость, прогрессирование заболевания и функциональное снижение продолжаются. [17] Это может снизить качество жизни людей с БАС или лиц, осуществляющих уход за ними. [18] [17] Инвазивная вентиляция легких чаще используется в Японии, чем в Северной Америке или Европе. [95]
Физиотерапия может способствовать функциональной независимости [96] [97] посредством аэробных упражнений, упражнений на диапазон движений и растяжек. [98] Трудотерапия может помочь в повседневной жизни с помощью адаптивного оборудования. [99] Логопедия может помочь людям с БАС, которым трудно говорить. [97] Предотвращение потери веса и недоедания у людей с БАС улучшает как выживаемость, так и качество жизни. [10] Первоначально трудности с глотанием (дисфагию) можно контролировать путем изменения диеты и техники глотания. Следует рассмотреть возможность использования зонда для кормления, если человек с БАС теряет 5% или более веса своего тела или если он не может безопасно глотать пищу и воду . [9] Питательную трубку обычно вводят с помощью чрескожной эндоскопической гастростомии (ЧЭГ). Имеются слабые доказательства того, что пробирки с ПЭГ улучшают выживаемость. [100] Введение ПЭГ обычно проводится с целью улучшения качества жизни. [18]
Паллиативная помощь должна начинаться вскоре после того, как у человека диагностирован БАС. [101] Обсуждение проблем в конце жизни дает людям с БАС время подумать о своих предпочтениях в отношении ухода в конце жизни и может помочь избежать нежелательных вмешательств или процедур. Хосписная помощь может улучшить лечение симптомов в конце жизни и увеличивает вероятность мирной смерти. [18] В последние дни жизни опиоиды можно использовать для лечения боли и одышки, а бензодиазепины — для лечения тревоги. [17]
Было обнаружено, что рилузол незначительно продлевает выживаемость примерно на 2–3 месяца. [103] [102] Это может принести большую пользу для выживания людей с БАС с бульбарным началом . [102] Это может работать за счет уменьшения высвобождения возбуждающего нейромедиатора глутамата из пресинаптических нейронов. [9] Наиболее распространенными побочными эффектами являются тошнота и упадок сил ( астения ). [102] Людям с БАС следует начать лечение рилузолом как можно скорее после постановки диагноза. [101] Рилузол доступен в виде таблеток, жидкости или растворимой пленки для перорального применения. [15]
Было показано, что Эдаравон умеренно замедляет снижение функций у небольшой группы людей с ранней стадией БАС. [104] [105] Он может работать, защищая двигательные нейроны от окислительного стресса . [106] Наиболее распространенными побочными эффектами являются синяки и нарушение походки. [105] Эдаравон доступен в виде внутривенной инфузии или в виде пероральной суспензии. [107]
AMX0035 (Реливрио) представляет собой комбинацию фенилбутирата натрия и таурурсодиола , которая, как было показано, продлевает выживаемость пациентов в среднем на шесть месяцев. [108] Реливрио выпускается в виде порошка, который растворяют в воде, а затем принимают внутрь или через зонд.
Тоферсен (Qalsody) представляет собой антисмысловой олигонуклеотид , который был одобрен для медицинского использования в США в апреле 2023 года для лечения СОД1-ассоциированного БАС. [109] В исследовании 108 пациентов с SOD1-ассоциированным БАС наблюдалась незначительная тенденция к замедлению прогрессирования, а также значительное уменьшение легкой цепи нейрофиламентов, [110] предполагаемого биомаркера БАС, который, как считается, указывает на повреждение нейронов. . [111] Последующее исследование и открытое продление показали, что более раннее начало лечения оказало благоприятное влияние на замедление прогрессирования заболевания. Тоферсен доступен в виде интратекальной инъекции в поясничную цистерну у основания позвоночника. [109]
Другие лекарства могут использоваться для снижения усталости, облегчения мышечных спазмов, контроля спастичности и уменьшения избытка слюны и мокроты . [98] Габапентин , прегабалин и трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин ) могут использоваться при нейропатической боли, тогда как нестероидные противовоспалительные препараты ( НПВП ), ацетаминофен и опиоиды могут использоваться при ноцицептивной боли. [36]
Депрессию можно лечить с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или трициклических антидепрессантов [9] , тогда как при тревоге можно использовать бензодиазепины . [5] Не существует лекарств для лечения когнитивных нарушений/лобно-височной деменции (ЛВД); однако СИОЗС и антипсихотики могут помочь в лечении некоторых симптомов ЛВД. [9] Баклофен и тизанидин являются наиболее часто используемыми пероральными препаратами для лечения спастичности; при тяжелой спастичности можно использовать интратекальную баклофеновую помпу . [9] Атропин , скополамин , амитриптилин или гликопирролат могут быть назначены, когда у людей с БАС возникают проблемы с глотанием слюны ( сиалорея ). [9]
Обзор 2017 года на основании рандомизированного контролируемого исследования 2016 года пришел к выводу, что мексилетин безопасен и эффективен для лечения судорог при БАС . [105]
Неинвазивная вентиляция легких (НИВ) является основным методом лечения дыхательной недостаточности при БАС [9] и первым методом лечения, продемонстрировавшим улучшение как выживаемости, так и качества жизни. [5] При НИВЛ используется маска для лица или носа, подключенная к аппарату искусственной вентиляции легких, который обеспечивает периодическое положительное давление для поддержки дыхания. Постоянное положительное давление не рекомендуется людям с БАС, поскольку оно затрудняет дыхание. [17] Первоначально НИВЛ используется только ночью [5] , поскольку первым признаком дыхательной недостаточности является снижение газообмена ( гиповентиляция ) во время сна; Симптомы, связанные с ночной гиповентиляцией, включают прерывистый сон, беспокойство, утренние головные боли и дневную усталость. [94] По мере прогрессирования заболевания у людей с БАС развивается одышка в положении лежа, во время физической активности или разговора и, в конечном итоге, в состоянии покоя. [112] Другие симптомы включают плохую концентрацию, плохую память, спутанность сознания, инфекции дыхательных путей и слабый кашель. Дыхательная недостаточность является наиболее частой причиной смерти при БАС. [5]
Важно контролировать дыхательную функцию людей с БАС каждые три месяца, поскольку начало НИВЛ вскоре после появления респираторных симптомов связано с увеличением выживаемости. Это включает в себя опрос человека с БАС, есть ли у него какие-либо респираторные симптомы, и измерение его дыхательной функции. [5] Наиболее часто используемым методом измерения является форсированная жизненная емкость легких в вертикальном положении (ФЖЕЛ), но он является плохим индикатором ранней дыхательной недостаточности и не является хорошим выбором для людей с бульбарными симптомами, поскольку им трудно поддерживать плотное прилегание вокруг мундштука. . Измерение ФЖЕЛ, когда человек лежит на спине (ФЖЕЛ лежа на спине), является более точным показателем слабости диафрагмы, чем ФЖЕЛ в вертикальном положении. [94] Нюхание давления на вдохе через нос (SNIP) — это быстрый и удобный тест силы диафрагмы, на который не влияет слабость бульбарных мышц. [17] Если у человека с БАС наблюдаются признаки и симптомы дыхательной недостаточности, ему следует пройти дневной анализ газов крови [5] для выявления гипоксемии (низкого содержания кислорода в крови) и гиперкапнии (слишком большого количества углекислого газа в крови). [17] Если анализ газов крови в дневное время в норме, им следует провести ночную пульсоксиметрию для выявления гипоксемии во время сна. [5]
Неинвазивная вентиляция продлевает выживаемость дольше, чем рилузол. [113] Рандомизированное контролируемое исследование 2006 года показало, что NIV продлевает выживаемость примерно на 48 дней и улучшает качество жизни; однако также было обнаружено, что некоторые люди с БАС получают больше пользы от этого вмешательства, чем другие. Для людей с нормальной или лишь умеренно нарушенной бульбарной функцией НИВЛ продлевает выживаемость примерно на семь месяцев и значительно улучшает качество жизни. Для людей с плохой бульбарной функцией НИВЛ не продлевает выживаемость и не улучшает качество жизни, хотя и улучшает некоторые симптомы, связанные со сном. [93] Несмотря на явные преимущества НИВЛ, около 25–30% всех людей с БАС не могут ее переносить, особенно те, у кого есть когнитивные нарушения или бульбарная дисфункция. [94] Результаты большого когортного исследования 2015 года показывают, что НИВЛ может продлить выживаемость у людей с бульбарной слабостью, поэтому НИВЛ следует предлагать всем людям с БАС, даже если вполне вероятно, что им будет трудно ее переносить. [10]
Инвазивная вентиляция минует нос и рот (верхние дыхательные пути) путем разреза трахеи ( трахеостома ) и введения трубки , подключенной к аппарату искусственной вентиляции легких. [17] Это вариант для людей с запущенным БАС, чьи респираторные симптомы плохо купируются, несмотря на постоянное использование НИВЛ. [5] Хотя инвазивная вентиляция легких продлевает выживаемость, особенно для лиц моложе 60 лет, она не лечит основной нейродегенеративный процесс. Человек с БАС будет продолжать терять двигательные функции, что затрудняет общение и иногда приводит к синдрому запертости , при котором он полностью парализован, за исключением глазных мышц. [17] Около половины людей с БАС, решивших пройти инвазивную вентиляцию легких, сообщают о снижении качества своей жизни [18] , но большинство по-прежнему считают его удовлетворительным. Однако инвазивная вентиляция легких накладывает тяжелую нагрузку на лиц, осуществляющих уход, и может снизить качество их жизни. [17] Отношение к инвазивной вентиляции варьируется от страны к стране; около 30% людей с БАС в Японии выбирают инвазивную вентиляцию легких по сравнению с менее чем 5% в Северной Америке и Европе. [95]
Физиотерапия играет большую роль в реабилитации людей с БАС. В частности, физиотерапевты, эрготерапевты и логопеды могут ставить цели и продвигать преимущества для людей с БАС, замедляя потерю сил, поддерживая выносливость, ограничивая боль, улучшая речь и глотание, предотвращая осложнения и способствуя функциональной независимости. [96] [97]
Трудотерапия и специальное оборудование, такое как вспомогательные технологии, также могут повысить независимость и безопасность людей на протяжении всего периода БАС. [99] Легкие аэробные упражнения с низкой нагрузкой, такие как повседневная деятельность, ходьба, плавание и езда на велосипеде , могут укрепить непораженные мышцы, улучшить здоровье сердечно-сосудистой системы и помочь людям бороться с усталостью и депрессией. Диапазон движений и упражнения на растяжку могут помочь предотвратить болезненную спастичность и укорочение (контрактуру) мышц. [114] Физиотерапевты и эрготерапевты могут рекомендовать упражнения, которые обеспечивают эти преимущества без переутомления мышц, поскольку мышечное истощение может привести к ухудшению симптомов, связанных с БАС, вместо того, чтобы оказывать помощь людям с БАС. [98] Они могут предложить такие устройства, как пандусы, подтяжки, ходунки, оборудование для ванных комнат (кресла для душа, стояки для унитазов и т. д.), а также инвалидные коляски, которые помогают людям оставаться мобильными. Эрготерапевты могут предоставить или порекомендовать оборудование и приспособления, позволяющие людям с БАС сохранять как можно больше безопасности и независимости в повседневной жизни. [99] Поскольку дыхательная недостаточность является основной причиной смертности, физиотерапевты могут помочь улучшить респираторные исходы у людей с БАС, применяя легочную физиотерапию. Сюда входит тренировка мышц вдоха, тренировка набора объема легких и мануальная терапия кашля, направленная на увеличение силы дыхательных мышц, а также повышение выживаемости. [115]
Людям с БАС, испытывающим трудности с речью или глотанием, может быть полезна работа с логопедом . [97] Эти медицинские работники могут обучать людей адаптивным стратегиям, таким как методы, которые помогут им говорить громче и четче. По мере прогрессирования БАС логопеды могут рекомендовать использование дополнительных и альтернативных средств связи, таких как усилители голоса, устройства генерации речи (или устройства голосовой связи) или низкотехнологичные методы связи, такие как наголовные лазерные указки, доски с алфавитом или сигналы да/нет. [97]
Предотвращение потери веса и недоедания у людей с БАС улучшает как выживаемость, так и качество жизни. [10] Потеря веса при БАС вызвана атрофией мышц, увеличением затрат энергии в состоянии покоя и снижением потребления пищи. Затруднение глотания ( дисфагия ) развивается примерно у 85% людей с БАС в какой-то момент течения заболевания, что приводит к недостаточности питания и потере веса. [17] Важно регулярно оценивать вес и способность глотания людей с БАС. [5] Первоначально дисфагию можно контролировать путем изменения диеты и техники глотания. [9] Сначала обычно возникают трудности с глотанием жидкости, и их можно контролировать путем перехода на более густые жидкости, такие как фруктовый нектар или смузи, или путем добавления загустителей к жидким жидкостям, таким как вода и кофе. Людям с БАС следует есть мягкую, влажную пищу, которую, как правило, легче глотать, чем сухую, рассыпчатую или жевательную пищу. [112] Их также следует проинструктировать о правильном положении головы во время глотания, чтобы облегчить глотание. [9] Имеются предварительные данные о том, что высококалорийные диеты могут предотвратить дальнейшую потерю веса и улучшить выживаемость. [105]
Следует рассмотреть возможность использования зонда для кормления, если человек с БАС теряет 5% или более веса своего тела или если он не может безопасно глотать пищу и воду . [9] Это может быть гастростомическая трубка , при которой трубка вводится через стенку брюшной полости в желудок, или (реже) назогастральный зонд , при котором трубка вводится через нос и вниз по пищевода в желудок. [17] Гастростома более подходит для длительного использования [5] , чем назогастральный зонд, который неудобен и может вызвать язвы пищевода. [17] Питательную трубку обычно вводят с помощью чрескожной эндоскопической гастростомии (ЧЭГ).
Имеются слабые доказательства того, что пробирки с ПЭГ улучшают выживаемость. [100] Введение ПЭГ обычно проводится с целью улучшения качества жизни [18] путем поддержания режима питания и приема лекарств. [5] Это компенсирует сокращение потребления пероральной пищи, [5] снижает риск потери веса и обезвоживания, а также может уменьшить беспокойство за счет сокращения времени, затрачиваемого на прием пищи во время еды. [18]
Паллиативная помощь , которая облегчает симптомы и улучшает качество жизни без лечения основного заболевания, должна начинаться вскоре после того, как у человека диагностирован БАС. [101] Раннее обсуждение проблем в конце жизни дает людям с БАС время подумать о своих предпочтениях в отношении ухода в конце жизни и может помочь избежать нежелательных вмешательств или процедур. [18] После того, как они будут полностью проинформированы обо всех аспектах различных мер по продлению жизни, они смогут заполнить предварительные инструкции , в которых будет указано их отношение к неинвазивной вентиляции, инвазивной вентиляции и зондам для кормления. [105] На поздних стадиях заболевания трудности с речью из-за мышечной слабости ( дизартрия ) и когнитивной дисфункции могут ухудшить их способность выражать свои пожелания относительно ухода. [9] Продолжительная неспособность выяснить предпочтения человека с БАС может привести к незапланированным и потенциально нежелательным экстренным вмешательствам, таким как инвазивная вентиляция легких. Если люди с БАС или члены их семей не хотят обсуждать вопросы конца жизни, может быть полезно использовать введение гастростомы или неинвазивной вентиляции как возможность поднять эту тему. [18]
Хосписная помощь , или паллиативная помощь в конце жизни, особенно важна при БАС, поскольку помогает оптимизировать лечение симптомов и увеличивает вероятность мирной смерти. [18] Неясно, когда именно начинается фаза конца жизни при БАС, но она связана со значительными трудностями при движении, общении и, в некоторых случаях, мышлении. [9] Хотя многие люди с БАС боятся удушья (удушья), [18] их можно заверить, что это происходит редко, менее чем в 1% случаев. [116] Большинство пациентов умирают дома, [18] и в последние дни жизни опиоиды можно использовать для лечения боли и одышки , а бензодиазепины — для лечения тревоги. [17]
БАС является наиболее распространенным заболеванием двигательных нейронов у взрослых и третьим по распространенности нейродегенеративным заболеванием [61] после болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона . [117] Во всем мире число людей, у которых ежегодно развивается БАС, оценивается в 1,9 человека на 100 000 в год, в то время как число людей, страдающих БАС в любой момент времени, оценивается примерно в 4,5 человека на 100 000. [118] В Европе количество новых случаев в год составляет около 2,6 человек на 100 000, а число заболевших — 7–9 человек на 100 000. [119] Пожизненный риск развития БАС составляет 1:350 для европейских мужчин и 1:400 для европейских женщин. Мужчины имеют более высокий риск главным образом потому, что БАС со спинальным началом чаще встречается у мужчин, чем у женщин. [63] Число людей с БАС в США в 2015 году составляло 5,2 человека на 100 000, причем оно было выше среди белых, мужчин и людей старше 60 лет. [120] Число новых случаев составляет около 0,8 человека на 100 000 в год в Восточной Азии и около 0,7 человека на 100 000 в год в Южной Азии. Около 80% эпидемиологических исследований БАС было проведено в Европе и США, в основном среди людей североевропейского происхождения. [9] Недостаточно информации для определения распространенности БАС в большей части мира, включая Африку, некоторые части Азии, Индию, Россию и Южную Америку. [63] В западной части Тихого океана есть несколько географических кластеров, где распространенность БАС, как сообщается, в 50–100 раз выше, чем в остальном мире, включая Гуам , полуостров Кии в Японии и западную часть Новой Гвинеи . Заболеваемость в этих районах снизилась с 1960-х годов; [1] причина остается неизвестной. [63]
Люди всех рас и этнического происхождения могут страдать от БАС [120] , но он чаще встречается у белых, чем у африканцев, азиатов или латиноамериканцев. [121] В США в 2015 году распространенность БАС среди белого населения составляла 5,4 человека на 100 000, а среди чернокожих — 2,3 человека на 100 000. На Среднем Западе наблюдалась самая высокая распространенность из четырех регионов переписи населения США - 5,5 человек на 100 000, за ним следовали Северо-Восток (5,1), Юг (4,7) и Запад (4,4). На Среднем Западе и Северо-Востоке, вероятно, наблюдалась более высокая распространенность БАС, поскольку там более высокая доля белого населения, чем на Юге и Западе. [120] Этнически смешанные группы населения могут подвергаться меньшему риску развития БАС; Исследование, проведенное на Кубе, показало, что люди смешанного происхождения реже умирают от БАС, чем белые или чернокожие. [122] Существуют также различия в генетике БАС между разными этническими группами; наиболее распространенным геном БАС в Европе является C9orf72 , за ним следуют SOD1 , TARDBP и FUS , тогда как наиболее распространенным геном БАС в Азии является SOD1 , за которым следуют FUS , C9orf72 и TARDBP . [123]
БАС может поражать людей в любом возрасте [54] , но пик заболеваемости приходится на период от 50 до 75 лет [10] и резко снижается после 80 лет. [19] Причина снижения заболеваемости среди пожилых людей неясна. Одна из идей заключается в том, что люди, доживающие до 80-летнего возраста, могут быть генетически не предрасположены к развитию БАС; альтернативно, БАС у пожилых людей может остаться невыявленным из-за сопутствующих заболеваний (других заболеваний), трудностей с посещением невролога или быстрой смерти от агрессивной формы БАС. [122] В США в 2015 году самая низкая распространенность наблюдалась в возрастной группе 18–39 лет, а самая высокая распространенность – в возрастной группе 70–79 лет. [120] Спорадический БАС обычно начинается в возрасте от 58 до 63 лет, тогда как генетический БАС начинается раньше, обычно в возрасте от 47 до 52 лет. [19] По прогнозам, число случаев БАС во всем мире увеличится с 222 801 в 2015 году до 376 674 в 2040 году, то есть на 69%. Во многом это будет связано со старением населения мира, особенно в развивающихся странах. [121]
Описания болезни датируются как минимум 1824 годом Чарльзом Беллом . [21] В 1850 году Франсуа-Амилькар Аран был первым, кто описал расстройство, которое он назвал «прогрессирующей мышечной атрофией», формой БАС, при которой поражаются только нижние мотонейроны. [125] В 1869 году связь между симптомами и лежащими в основе неврологическими проблемами была впервые описана Жаном-Мартеном Шарко , который впервые ввел термин « боковой амиотрофический склероз» в своей статье 1874 года. [21] Синдром «цепящихся рук», региональный вариант БАС, был впервые описан Альфредом Вульпианом в 1886 году. Синдром «цепящихся ног», еще один региональный вариант БАС, был впервые описан Пьером Мари и его учеником Патрикиосом в 1918 году. [126]
В 1950-х годах для оценки клинически подозреваемого БАС стали использовать электродиагностическое тестирование (ЭМГ) и тестирование скорости нервной проводимости (NCV). В 1969 году Эдвард Х. Ламберт опубликовал первые диагностические критерии БАС с помощью ЭМГ/NCS, состоящие из четырех результатов, которые, по его мнению, убедительно подтверждают диагноз. [127] С тех пор был разработан ряд диагностических критериев, которые в основном используются в исследовательских целях для определения критериев включения/исключения, а также для стратификации пациентов для анализа в исследованиях. Исследовательские диагностические критерии БАС включают «Эль Эскориал» в 1994 году, [128] пересмотренный в 1998 году . [129] В 2006 году критерии «Аваджи» предложили использовать тесты ЭМГ и NCV для ранней диагностики БАС, [130] и совсем недавно. критериям «Золотого Берега» в 2019 году. [131]
Амиотрофический происходит от греческого : а- означает «нет», мио- (от mûs ) означает «мышца», а трофе означает «питание». Следовательно, амиотрофия означает «мышечное недоедание» [132] или истощение мышечной ткани. [133] Латеральный идентифицирует места в спинном мозге пораженных мотонейронов. Склероз означает «рубцевание» или «затвердевание» и означает гибель мотонейронов спинного мозга. [132]
БАС иногда называют болезнью Шарко (не путать с болезнью Шарко-Мари-Тута или болезнью суставов Шарко ), поскольку Жан-Мартен Шарко был первым, кто связал клинические симптомы с патологией, наблюдаемой при аутопсии. [134] Британский невролог Рассел Брэйн ввел термин « болезнь двигательных нейронов» в 1933 году, чтобы отразить свое убеждение в том, что БАС, прогрессирующий бульбарный паралич и прогрессирующая мышечная атрофия — это разные формы одного и того же заболевания. [135] В некоторых странах, особенно в США, БАС называют болезнью Лу Герига [124] в честь американского бейсболиста Лу Герига , у которого в 1938 году развился БАС. [136]
В Соединенных Штатах и континентальной Европе термин БАС (а также болезнь Лу Герига в США) относится ко всем формам заболевания, включая «классический» БАС, прогрессирующий бульбарный паралич , прогрессирующую мышечную атрофию и первичный боковой склероз . [137] [33] В Великобритании и Австралии термин « болезнь двигательных нейронов» относится ко всем формам заболевания, тогда как БАС относится только к «классическому» БАС, то есть к форме с поражением как верхних, так и нижних двигательных нейронов. [137]
Помимо бейсболиста Лу Герига и физика-теоретика Стивена Хокинга (который прожил значительно дольше, чем любой другой известный человек с этим заболеванием), ряд других известных людей страдали или страдали БАС. [65] Люди с БАС были показаны в таких громких произведениях, как мемуары « Вторники с Морри» и получивший признание критиков фильм «Теория всего» .
В августе 2014 года конкурс Ice Bucket Challenge по сбору денег на исследования БАС стал вирусным в Интернете. [138] Участники снимали, как наполняют ведро ледяной водой и выливают ее на себя; затем они назначили других людей сделать то же самое. Многие участники сделали пожертвования на исследования БАС в Ассоциации БАС , Институте развития терапии БАС , Канадском обществе БАС или Ассоциации заболеваний двигательных нейронов в Великобритании. [139]
В эту статью включен текст из общедоступного источника : « Информационный бюллетень по боковому амиотрофическому склерозу». Архивировано из оригинала 18 ноября 2004 года.
СМИ, связанные с боковым амиотрофическим склерозом, на Викискладе?