Боковой амиотрофический склероз ( БАС ), также известный как болезнь двигательных нейронов ( БДН ) или болезнь Лу Герига в Соединенных Штатах, является редким, терминальным нейродегенеративным заболеванием , которое приводит к прогрессирующей потере как верхних, так и нижних двигательных нейронов , которые обычно контролируют произвольное сокращение мышц . [3] БАС является наиболее распространенной формой заболеваний двигательных нейронов . [8] БАС часто проявляется на ранних стадиях постепенной мышечной скованностью , подергиваниями , слабостью и истощением . [3] Потеря двигательных нейронов обычно продолжается до тех пор, пока не будут утрачены способности есть, говорить, двигаться и, наконец, дышать. [3] Хотя только у 15% людей с БАС также полностью развивается лобно-височная деменция , по оценкам, 50% сталкиваются по крайней мере с некоторыми незначительными трудностями с мышлением и поведением . [9] В зависимости от того, какой из вышеупомянутых симптомов развивается первым, БАС классифицируется как болезнь с поражением конечностей (начинается со слабости в руках или ногах) или бульбарная болезнь (начинается с затруднений в речи или глотании ). [10]
Большинство случаев БАС (около 90–95%) не имеют известной причины и известны как спорадический БАС . [3] [11] Однако считается, что в этом участвуют как генетические , так и экологические факторы . [12] Остальные 5–10% случаев имеют генетическую причину, часто связанную с семейным анамнезом заболевания , и они известны как семейный БАС (наследственный). [6] [13] Около половины этих генетических случаев обусловлены вызывающими болезнь вариантами в одном из четырех определенных генов . [14] Диагноз основывается на признаках и симптомах человека , а также на тестировании, проводимом для исключения других потенциальных причин. [3]
Известного лекарства от БАС не существует. [3] Цель лечения — замедлить прогрессирование заболевания и облегчить симптомы. [9] К методам лечения, замедляющим БАС, относятся рилузол (продлевает жизнь на два-три месяца) и фенилбутират натрия/урсодоксиколтаурин (продлевает жизнь примерно на семь месяцев). [15] [16] Неинвазивная вентиляция легких может улучшить как качество, так и продолжительность жизни. [5] Искусственная вентиляция легких может продлить выживаемость, но не остановить прогрессирование заболевания. [17] Зонд для кормления может помочь поддерживать вес и питание. [18] Смерть обычно наступает из-за дыхательной недостаточности. [19] Заболевание может поражать людей любого возраста, но обычно начинается около 60 лет. [19] Средняя продолжительность жизни от начала заболевания до смерти составляет от двух до четырех лет, хотя она может варьироваться, и около 10% заболевших живут дольше десяти лет. [20]
Описания заболевания датируются по крайней мере 1824 годом Чарльзом Беллом . [21] В 1869 году связь между симптомами и лежащими в их основе неврологическими проблемами была впервые описана французским неврологом Жаном-Мартеном Шарко , который в 1874 году начал использовать термин боковой амиотрофический склероз . [21]
БАС — это заболевание двигательных нейронов , представляющее собой группу неврологических расстройств , которые избирательно поражают двигательные нейроны , клетки, которые контролируют произвольные мышцы тела. [3] Другие заболевания двигательных нейронов включают первичный боковой склероз (ПЛС), прогрессирующую мышечную атрофию (ПМА), прогрессирующий бульбарный паралич , псевдобульбарный паралич и мономелическую амиотрофию (ММА). [22]
Как болезнь, БАС можно классифицировать несколькими способами: по тому, какая часть двигательных нейронов поражена; по тем частям тела, которые были поражены в первую очередь; является ли это генетическим; и по возрасту, в котором это началось. Каждый человек, у которого диагностировано это состояние, будет находиться в уникальном месте на пересечении этих сложных и перекрывающихся подтипов, что представляет собой проблему для диагностики, понимания и прогнозирования. [23]
БАС можно классифицировать по типам затронутых двигательных нейронов. [2] Для успешного управления любой произвольной мышцей в организме сигнал должен быть отправлен из двигательной коры головного мозга вниз по верхнему двигательному нейрону , когда он перемещается вниз по спинному мозгу. Там он соединяется через синапс с нижним двигательным нейроном , который соединяется с самой мышцей. Повреждение верхнего или нижнего двигательного нейрона, когда он идет от мозга к мышце, вызывает различные типы симптомов. [24] Повреждение верхнего двигательного нейрона обычно вызывает спастичность, включая скованность и повышенные сухожильные рефлексы и/или клонус , в то время как повреждение нижнего двигательного нейрона обычно вызывает слабость , атрофию мышц и фасцикуляции . [25]
Классический или классический БАС включает дегенерацию как верхних двигательных нейронов в головном мозге, так и нижних двигательных нейронов в спинном мозге. [6] [2] Первичный боковой склероз (ПЛС) включает дегенерацию только верхних двигательных нейронов, а прогрессирующая мышечная атрофия (ПМА) затрагивает только нижние двигательные нейроны. Ведутся споры о том, являются ли ПЛС и ПМА отдельными заболеваниями или просто вариантами БАС. [9]
Классический БАС составляет около 70% всех случаев БАС и может быть подразделен на те, где симптомы появляются впервые, поскольку они обычно сосредоточены на одной области тела при первоначальном проявлении, прежде чем распространяться позже. БАС с началом в конечностях (также известный как спинальный) и БАС с началом в бульбарах . [9] БАС с началом в конечностях начинается со слабости в кистях, руках, ступнях и/или ногах [10] и составляет около двух третей всех случаев классического БАС. [9] БАС с началом в бульбарах начинается со слабости мышц речи, жевания и глотания [24] и составляет около 25% случаев классического БАС. [6] Более редкий тип классического БАС, поражающий около 3% пациентов, — это респираторный тип, [9] при котором начальными симптомами являются затрудненное дыхание ( одышка ) при нагрузке, в покое или в положении лежа ( ортопноэ ). [26]
Первичный боковой склероз (ПЛС) является подтипом общей категории БАС, на которую приходится около 5% всех случаев и которая поражает только верхние двигательные нейроны в руках, ногах и бульбарной области. [27] Однако у более чем 75% людей с явным ПЛС в течение четырех лет с момента появления симптомов развиваются признаки поражения нижних двигательных нейронов, что означает, что окончательный диагноз ПЛС не может быть поставлен, пока не пройдет несколько лет. [28] ПЛС имеет лучший прогноз, чем классический БАС, поскольку он прогрессирует медленнее, приводит к меньшему снижению функций, не влияет на способность дышать и вызывает менее серьезную потерю веса, чем классический БАС. [27]
Прогрессирующая мышечная атрофия (ПМА) — еще один подтип, на который приходится около 5% от общей категории БАС и который поражает нижние двигательные нейроны в руках, ногах и бульбарной области. [27] Хотя ПМА в среднем ассоциируется с более длительным выживанием, чем классический БАС, он все равно прогрессирует с течением времени, в конечном итоге приводя к дыхательной недостаточности и смерти. [9] Как и в случае с ПЛС, перерастающим в классический БАС, ПМА также может со временем перерасти в классический БАС, если вовлечение нижних двигательных нейронов прогрессирует и включает верхние двигательные нейроны, в этом случае диагноз может быть изменен на классический БАС. [28]
Изолированные варианты БАС имеют симптомы, которые ограничены одной областью в течение как минимум года; они прогрессируют медленнее, чем классический БАС, и связаны с более длительной выживаемостью. [2] Эти региональные варианты БАС могут рассматриваться как диагноз только в том случае, если первоначальные симптомы не распространяются на другие области спинного мозга в течение длительного периода времени (как минимум 12 месяцев). [29] Синдром «болтающейся руки » характеризуется повреждением нижних двигательных нейронов, затрагивающим мышцы рук, как правило, симметрично начиная с верхних частей рук и прогрессируя вниз к кистям. [2] Синдром «болтающейся ноги» характеризуется повреждением нижних двигательных нейронов, приводящим к асимметричной слабости и истощению в ногах, начиная со стоп. [2] Изолированный бульбарный паралич характеризуется повреждением верхних или нижних двигательных нейронов в бульбарной области (при отсутствии симптомов конечностей в течение как минимум 20 месяцев), [30] что приводит к постепенному возникновению трудностей с речью ( дизартрия ) и глотанием ( дисфагия ).
БАС также можно классифицировать на основе возраста начала. В то время как пиковый возраст начала составляет 58–63 года для спорадического БАС и 47–52 года для генетического БАС, [19] около 10% всех случаев БАС начинаются до 45 лет («молодой» БАС), и около 1% всех случаев начинаются до 25 лет («ювенильный» БАС). [24] Люди, у которых развивается молодой БАС, чаще бывают мужчинами, реже имеют бульбарное начало симптомов и чаще имеют более медленное прогрессирование заболевания. [28] Ювенильный БАС, скорее всего, имеет генетическое происхождение, чем БАС с началом у взрослых; наиболее распространенными генами, связанными с ювенильным БАС, являются FUS , ALS2 и SETX . [31] Хотя большинство людей с ювенильным БАС живут дольше, чем те, у кого БАС начался во взрослом возрасте, у некоторых из них есть специфические мутации в FUS и SOD1 , которые связаны с плохим прогнозом. [32] Позднее начало (после 65 лет) обычно связано с более быстрым функциональным ухудшением и более короткой выживаемостью. [33]
Расстройство вызывает мышечную слабость, атрофию и мышечные спазмы по всему телу из-за дегенерации верхних двигательных и нижних двигательных нейронов. Чувствительные нервы и вегетативная нервная система, как правило, не затронуты, что означает, что большинство людей с БАС сохраняют слух , зрение , осязание , обоняние и вкус . [3]
Начало БАС может быть настолько незаметным, что симптомы остаются незамеченными. [3] Самые ранние симптомы БАС — мышечная слабость или атрофия мышц, как правило, на одной стороне тела. Другие симптомы включают затрудненное глотание или дыхание, спазмы или скованность пораженных мышц; мышечная слабость, затрагивающая руку или ногу; или невнятная и гнусавая речь. Части тела, затронутые ранними симптомами БАС, зависят от того, какие двигательные нейроны в организме повреждены первыми. [34]
При БАС с поражением конечностей первые симптомы проявляются в руках или ногах. Если сначала поражаются ноги, люди могут испытывать неловкость, спотыкание или спотыкание при ходьбе или беге; это часто отмечается ходьбой с « опущенной ногой », которая мягко волочится по земле. Если сначала поражаются руки, они могут испытывать трудности с задачами, требующими ловкости рук, такими как застегивание рубашки, письмо или поворот ключа в замке. [35]
При бульбарном БАС первыми симптомами являются затруднения с речью или глотанием. Речь может стать невнятной, носовой или более тихой. Могут возникнуть трудности с глотанием и потеря подвижности языка. Меньшая часть людей страдает от «респираторного» БАС, при котором в первую очередь поражаются межреберные мышцы , поддерживающие дыхание. [19]
Со временем люди испытывают все большие трудности с движением, глотанием ( дисфагия ), а также говорением или формированием слов ( дизартрия ). Симптомы поражения верхних двигательных нейронов включают напряженные и жесткие мышцы ( спастичность ) и преувеличенные рефлексы ( гиперрефлексия ), включая сверхактивный рвотный рефлекс. [24] Хотя болезнь не вызывает боли напрямую, боль является симптомом, который испытывают большинство людей с БАС, вызванным ограниченной подвижностью. [36] Симптомы дегенерации нижних двигательных нейронов включают мышечную слабость и атрофию, мышечные спазмы и мимолетные подергивания мышц, которые можно увидеть под кожей ( фасцикуляции ). [25]
Хотя первоначальное место появления симптомов и последующая скорость прогрессирования инвалидности различаются у разных людей, изначально пораженная область тела обычно со временем оказывается наиболее пораженной, и симптомы обычно распространяются на соседнюю область тела. Например, симптомы, начинающиеся в одной руке, обычно распространяются либо на противоположную руку, либо на ногу с той же стороны. [24] У пациентов с бульбарным началом симптомы чаще всего возникают в руках, а не в ногах, у пациентов с началом в руках симптомы обычно распространяются на ноги до бульбарной области, а у пациентов с началом в ногах симптомы обычно распространяются на руки, а не на бульбарную область. [37] Со временем, независимо от того, где начались симптомы, большинство людей в конечном итоге теряют способность ходить или использовать свои руки и кисти независимо. Менее последовательно они могут потерять способность говорить и глотать пищу. Именно постепенное развитие слабости дыхательных мышц с потерей способности кашлять и дышать без поддержки в конечном итоге сокращает продолжительность жизни при БАС. [5]
Скорость прогрессирования можно измерить с помощью шкалы функциональной оценки БАС - пересмотренной (ALSFRS-R), 12-пунктного инструментального обследования, проводимого в виде клинического интервью или самооценки, которая дает оценку от 48 (нормальная функция) до 0 (тяжелая инвалидность). [38] ALSFRS-R является наиболее часто используемой мерой результата в клинических испытаниях [39] и используется врачами для отслеживания прогрессирования заболевания. [40] Хотя степень изменчивости высока и небольшой процент людей имеет гораздо более медленное прогрессирование, в среднем люди с БАС теряют около 1 балла ALSFRS-R в месяц. [41] Кратковременные периоды стабилизации («плато») и даже небольшие реверсии баллов ALSFRS-R не являются редкостью из-за того, что инструмент субъективен, на него можно влиять с помощью лекарств и различных форм компенсации изменений функции. [42] Однако редко (<1%) эти улучшения бывают значительными (т. е. более 4 баллов ALSFRS-R) или устойчивыми (т. е. более 12 месяцев). [42] Исследование, основанное на опросе среди врачей, показало, что они оценили 20%-ное изменение наклона ALSFRS-R как клинически значимое, что является наиболее распространенным пороговым значением, используемым для определения того, работает ли новое лечение в клинических испытаниях. [43]
Трудности с жеванием и глотанием сильно затрудняют прием пищи ( дисфагия ) и увеличивают риск удушья или вдыхания пищи в легкие. [44] На более поздних стадиях заболевания может развиться аспирационная пневмония , и поддержание здорового веса может стать серьезной проблемой, которая может потребовать введения зонда для кормления. [44] По мере того, как диафрагма и межреберные мышцы грудной клетки , которые поддерживают дыхание, ослабевают показатели функции легких, такие как жизненная емкость легких и инспираторное давление. При респираторном БАС это может произойти до того, как станет очевидной значительная слабость конечностей. Люди, страдающие этим заболеванием, в конечном итоге могут потерять способность инициировать и контролировать все произвольные движения, [5] что известно как синдром запертого человека . Функция мочевого пузыря и кишечника обычно сохраняется, что означает, что недержание мочи и кала встречается редко, хотя проблемы с посещением туалета могут привести к трудностям. Экстраокулярные мышцы, отвечающие за движение глаз, обычно сохраняются, [45] что означает, что использование технологии отслеживания глаз для поддержки дополнительной коммуникации часто осуществимо, хотя и медленно, и потребности могут меняться со временем. [46] Несмотря на эти проблемы, многие люди на поздней стадии заболевания сообщают об удовлетворительном самочувствии и качестве жизни. [47]
Хотя респираторная поддержка с использованием неинвазивной вентиляции может облегчить проблемы с дыханием и продлить выживаемость, [48] она не влияет на скорость прогрессирования БАС. Большинство людей с БАС умирают в течение двух-четырех лет после постановки диагноза. [5] Около 50% людей с БАС умирают в течение 30 месяцев с момента появления симптомов, около 20% живут от пяти до десяти лет, [19] и около 10% живут в течение 10 лет или дольше. [20]
Наиболее распространенной причиной смерти среди людей с БАС является дыхательная недостаточность , часто усугубляемая пневмонией . [19] Большинство пациентов с БАС умирают дома после периода ухудшения затрудненного дыхания, снижения их пищевого статуса или быстрого ухудшения симптомов. [49] Внезапная смерть или острый респираторный дистресс встречаются редко. [50] Доступ к паллиативной помощи рекомендуется с ранней стадии для изучения вариантов, обеспечения психосоциальной поддержки пациента и лиц, осуществляющих уход, и обсуждения предварительных медицинских указаний . [49]
Как и в случае со стадированием рака , в БАС есть системы стадирования, пронумерованные от 1 до 4, которые используются в исследовательских целях в клинических испытаниях. [6] Две очень похожие системы стадирования появились примерно в одно и то же время: система стадирования Кинга и функциональное стадирование Милано-Турино (MiToS). [51]
В настоящее время невозможно дать точный прогноз отдельным пациентам, хотя ведутся исследования по созданию статистических моделей на основе прогностических факторов, включая возраст начала, скорость прогрессирования, место начала и наличие лобно-височной деменции . [6] У пациентов с бульбарным началом прогноз хуже, чем у пациентов с БАС с началом на конечностях; популяционное исследование показало, что у пациентов с БАС с началом на бульбарных участках медиана выживаемости составляет 2,0 года, а 10-летняя выживаемость — 3%, в то время как у пациентов с БАС с началом на конечностях медиана выживаемости составляет 2,6 года, а 10-летняя выживаемость — 13%. [52] У пациентов с БАС с началом на респираторных участках медиана выживаемости короче — 1,4 года, а 0% выживаемости через 10 лет. [52] Хотя астрофизик Стивен Хокинг прожил еще 55 лет после постановки диагноза, его случай был необычным. [53]
Когнитивные нарушения или поведенческие дисфункции присутствуют у 30–50% людей с БАС [54] и могут чаще появляться на поздних стадиях заболевания. [55] Нарушение речи , исполнительная дисфункция и проблемы с социальным познанием и вербальной памятью являются наиболее часто сообщаемыми когнитивными симптомами при БАС. [55] Когнитивные нарушения чаще встречаются у пациентов с экспансией повторов гена C9orf72, бульбарным началом, бульбарными симптомами, семейным анамнезом БАС и/или преимущественно верхним фенотипом двигательных нейронов. [56]
Эмоциональная лабильность — это симптом, при котором пациенты плачут, улыбаются, зевают или смеются либо при отсутствии эмоциональных стимулов, либо когда они испытывают противоположную выражаемому эмоцию; [57] ее испытывают около половины пациентов с БАС и чаще всего она встречается у пациентов с бульбарным началом БАС. [5] Хотя она относительно безвредна по сравнению с другими симптомами, она может вызывать повышенную стигматизацию и социальную изоляцию, поскольку люди вокруг пациента изо всех сил пытаются адекватно реагировать на то, что может быть частыми и неуместными вспышками эмоций на публике. [58]
В дополнение к легким изменениям в познании, которые могут проявиться только во время нейропсихологического тестирования, около 10–15% людей имеют признаки лобно-височной деменции (ЛВД). [5] Повторяющиеся фразы или жесты , апатия и потеря торможения являются наиболее часто сообщаемыми поведенческими особенностями БАС. [59] БАС и ЛВД в настоящее время считаются частью общего спектра заболеваний (БАС–ЛВД) из-за генетического, клинического и патологического сходства. [60] Генетически повторные расширения в гене C9orf72 составляют около 40% генетического БАС и 25% генетического ЛВД. [61]
Когнитивные и поведенческие проблемы связаны с неблагоприятным прогнозом, поскольку они могут снизить приверженность медицинским рекомендациям, а также дефицит эмпатии и социального познания, что может увеличить нагрузку на лиц, осуществляющих уход. [62]
Неизвестно, что вызывает спорадический БАС, поэтому его описывают как идиопатическое заболевание . [19] Хотя его точная причина неизвестна, генетические и экологические факторы считаются примерно одинаково важными. [12] Генетические факторы изучены лучше, чем экологические; ни один конкретный экологический фактор не был окончательно доказан как вызывающий БАС. Многоступенчатая пороговая модель ответственности для БАС предполагает, что клеточные повреждения накапливаются с течением времени из-за генетических факторов, присутствующих при рождении, и воздействия экологических рисков на протяжении всей жизни. [63] БАС может возникнуть в любом возрасте, но его вероятность увеличивается с возрастом. [64] Большинство людей, у которых развивается БАС, находятся в возрасте от 40 до 70 лет, а средний возраст на момент постановки диагноза составляет 55 лет. [65] БАС на 20% чаще встречается у мужчин, чем у женщин, [65] но эта разница в распределении по полу больше не присутствует у пациентов, у которых заболевание началось после 70 лет. [64]
Хотя клинически и патологически они кажутся идентичными, [66] БАС можно классифицировать как семейный или спорадический, в зависимости от того, есть ли известная семейная история заболевания и/или была ли выявлена связанная с БАС генетическая мутация с помощью генетического тестирования. [67] Считается, что семейный БАС составляет 10–15% случаев в целом и может включать моногенные , олигогенные и полигенные типы наследования. [14]
Среди врачей существуют значительные различия в подходах к генетическому тестированию при БАС, и только около половины из них обсуждают возможность генетического наследования со своими пациентами, особенно если нет выраженной семейной истории заболевания. [68] В прошлом генетическое консультирование и тестирование предлагались только тем, у кого явно семейный БАС. [14] Но все больше признается, что случаи спорадического БАС могут также быть вызваны вызывающими заболевание мутациями de novo в SOD1 или C9orf72 , [69] неполным семейным анамнезом или неполной пенетрантностью , что означает, что предки пациента были носителями гена, но не проявляли заболевание в течение своей жизни. [14] Отсутствие положительного семейного анамнеза может быть вызвано отсутствием исторических записей, небольшой численностью семьи, более ранним умиранием старших поколений по причинам, отличным от БАС, генетическим неотцовством и неопределенностью относительно того, следует ли считать определенные нейропсихиатрические состояния (например, лобно-височная деменция , другие формы деменции , самоубийство, психоз, шизофрения ) значимыми при определении семейного анамнеза. [14] В исследовательском сообществе звучали призывы к регулярному консультированию и тестированию всех диагностированных пациентов с БАС на семейный БАС, [70] особенно с учетом того, что в настоящее время существует лицензированная генная терапия ( тоферсен ), специально предназначенная для носителей БАС SOD-1. Нехватка генетических консультантов и ограниченные клинические возможности для наблюдения за такими лицами из группы риска делают это сложным на практике, как и неравный доступ к генетическому тестированию во всем мире. [71]
Более 40 генов связаны с БАС, из которых четыре отвечают почти за половину семейных случаев и около 5% спорадических случаев: [14] C9orf72 (40% семейных случаев, 7% спорадических), SOD1 (12% семейных случаев, 1–2% спорадических), FUS (4% семейных случаев, 1% спорадических) и TARDBP (4% семейных случаев, 1% спорадических), а остальные гены в основном отвечают менее чем за 1% как семейных, так и спорадических случаев. [14] Гены БАС, идентифицированные на сегодняшний день, объясняют причину около 70% семейного БАС и около 15% спорадического БАС. [14] В целом, у ближайших родственников человека с БАС риск развития БАС составляет ~1%. [14]
Многоступенчатая гипотеза предполагает, что заболевание вызвано некоторым взаимодействием между генетическими факторами риска человека и его кумулятивным воздействием факторов окружающей среды в течение жизни, называемым их экспосомом . [14] Наиболее постоянные воздействия в течение жизни, связанные с развитием БАС (помимо генетических мутаций), включают тяжелые металлы (например, свинец и ртуть ), химические вещества (например, пестициды и растворители ), электрошок , физические травмы (включая черепно-мозговую травму ) и курение (у мужчин больше, чем у женщин). [72] В целом эти эффекты невелики, причем каждое воздействие в отдельности увеличивает вероятность очень редкого состояния лишь на небольшую величину. Например, риск развития БАС в течение жизни человека может варьироваться от «1 из 400» без воздействия до «1 из 300» и «1 из 200», если он подвергался воздействию тяжелых металлов. [72] Ряд других воздействий имеют менее убедительные доказательства, подтверждающие их, и включают участие в профессиональных видах спорта , более низкий индекс массы тела , более низкий уровень образования , ручную работу, военную службу, воздействие бета-N-метиламино-L-аланина (BMAA) и вирусные инфекции. [72]
Хотя некоторые черты личности, такие как открытость , [73] доброжелательность [74] и добросовестность [74], кажутся удивительно распространенными среди пациентов с БАС, остается открытым вопрос, может ли личность напрямую повышать восприимчивость к БАС. [75] Вместо этого генетические факторы, обусловливающие личность, могут одновременно предрасполагать людей к развитию БАС, [73] или вышеуказанные черты личности могут лежать в основе выбора образа жизни, который, в свою очередь, является фактором риска БАС. [74]
При осмотре во время вскрытия признаки заболевания, которые можно увидеть невооруженным глазом , включают атрофию скелетных мышц , атрофию двигательной коры, склероз кортикоспинальных и кортикобульбарных трактов , истончение подъязычных нервов (которые контролируют язык) и истончение передних корешков спинного мозга. [10]
Определяющей чертой БАС является гибель как верхних двигательных нейронов (расположенных в двигательной коре головного мозга), так и нижних двигательных нейронов (расположенных в стволе мозга и спинном мозге). [76] При БАС с лобно-височной деменцией также погибают нейроны во всей лобной и височной долях мозга. [77] Патологическим признаком БАС является наличие включений (аномальных скоплений белка), известных как тельца Бунины, в цитоплазме двигательных нейронов. Примерно у 97% людей с БАС основным компонентом включений является белок TDP-43 ; [10] однако у людей с мутациями SOD1 или FUS основным компонентом включений [78] [79] является белок SOD1 или белок FUS соответственно. [24] Прион -подобное распространение неправильно свернутых белков от клетки к клетке может объяснить, почему БАС начинается в одной области и распространяется на другие. [24] Глимфатическая система также может быть вовлечена в патогенез БАС. [80]
До сих пор не до конца понятно, почему нейроны погибают при БАС, но считается, что эта нейродегенерация включает в себя множество различных клеточных и молекулярных процессов. [9] Гены, которые, как известно, участвуют в БАС, можно сгруппировать в три общие категории на основе их нормальной функции: деградация белка, цитоскелет и процессинг РНК. [82] Мутантный белок SOD1 образует внутриклеточные агрегации, которые ингибируют деградацию белка. Цитоплазматические агрегации дикого типа (нормального) белка SOD1 распространены при спорадическом БАС. [77] Считается, что неправильно свернутый мутантный SOD1 может вызывать неправильное сворачивание и агрегацию дикого типа SOD1 в соседних нейронах подобно прионам. [10] Другие гены деградации белка, которые могут вызывать БАС при мутации, включают VCP , OPTN , TBK1 и SQSTM1 . Три гена, вовлеченные в БАС, которые важны для поддержания цитоскелета [77] и аксонального транспорта [10], включают DCTN1 , PFN1 и TUBA4A . [77]
Существует ряд генов БАС, кодирующих РНК-связывающие белки. Первым был обнаружен белок TDP-43 [77] , ядерный белок, который агрегирует в цитоплазме двигательных нейронов почти во всех случаях БАС; однако мутации в TARDBP , гене, кодирующем TDP-43, являются редкой причиной БАС. [10] FUS кодирует FUS, другой РНК-связывающий белок с функцией, схожей с функцией TDP-43, который может вызывать БАС при мутации. [61] Считается, что мутации в TARDBP и FUS увеличивают сродство связывания домена низкой сложности, заставляя их соответствующие белки агрегировать в цитоплазме. [83] После того, как эти мутантные РНК-связывающие белки неправильно свернуты и агрегированы, они могут неправильно сворачивать нормальные белки как внутри, так и между клетками подобно прионам. [77] Это также приводит к снижению уровня РНК-связывающего белка в ядре, что может означать, что их целевые РНК-транскрипты не подвергаются нормальной обработке. Другие гены метаболизма РНК, связанные с БАС, включают ANG , SETX и MATR3 . [10]
C9orf72 является наиболее часто мутирующим геном при БАС и вызывает гибель двигательных нейронов посредством ряда механизмов. [77] Патогенная мутация представляет собой расширение гексануклеотидного повтора (серия из шести нуклеотидов, повторяющихся снова и снова); [84] люди с повторами до 30 считаются нормальными, в то время как люди с сотнями или тысячами повторов могут иметь семейный БАС, лобно-височную деменцию или иногда спорадический БАС. [85] Три механизма заболевания, связанные с этими повторами C9orf72, - это отложение транскриптов РНК в ядре, трансляция РНК в токсичные дипептидные повторные белки в цитоплазме и снижение уровня нормального белка C9orf72. [77] Было показано, что митохондриальная биоэнергетическая дисфункция, приводящая к дисфункциональному аксональному гомеостазу двигательных нейронов (уменьшенная длина аксонов и быстрый аксональный транспорт митохондриального груза), возникает при C9orf72 -БАС с использованием технологий человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) в сочетании с редактированием генов CRISPR/Cas9 и посмертным исследованием ткани спинного мозга человека. [86]
Эксайтотоксичность , или гибель нервных клеток, вызванная высоким уровнем внутриклеточного кальция из-за чрезмерной стимуляции возбуждающим нейротрансмиттером глутаматом , является механизмом, который считается общим для всех форм БАС. Двигательные нейроны более чувствительны к эксайтотоксичности, чем другие типы нейронов, поскольку они имеют более низкую буферную емкость кальция и тип рецептора глутамата ( рецептор AMPA ), который более проницаем для кальция. При БАС наблюдается снижение уровня возбуждающего аминокислотного транспортера 2 ( EAAT2 ), который является основным транспортером, удаляющим глутамат из синапса; это приводит к повышению синаптических уровней глутамата и эксайтотоксичности. Рилузол , препарат, который скромно продлевает выживаемость при БАС, ингибирует высвобождение глутамата из пресинаптических нейронов; однако неясно, отвечает ли этот механизм за его терапевтический эффект. [10]
Ни один тест не может дать точный диагноз БАС. [3] Вместо этого диагноз БАС в первую очередь ставится на основе клинической оценки врача после исключения других заболеваний. [3] Врачи часто получают полную историю болезни человека и проводят неврологические обследования через регулярные промежутки времени, чтобы оценить, ухудшаются ли признаки и симптомы, такие как мышечная слабость, атрофия мышц , гиперрефлексия , симптом Бабинского и спастичность. [3] Ряд биомаркеров изучаются для этого состояния, но по состоянию на 2023 год они не используются в общей медицине. [87]
Поскольку симптомы БАС могут быть похожи на симптомы широкого спектра других, более поддающихся лечению заболеваний или расстройств, необходимо провести соответствующие тесты, чтобы исключить возможность других состояний. Одним из таких тестов является электромиография (ЭМГ), специальная методика записи, которая обнаруживает электрическую активность в мышцах. Определенные результаты ЭМГ могут подтвердить диагноз БАС. Другой распространенный тест измеряет скорость нервной проводимости (СНП). [88] Конкретные отклонения в результатах СНП могут указывать, например, на то, что у человека есть форма периферической невропатии (повреждение периферических нервов) или миопатии (мышечное заболевание), а не БАС. Хотя магнитно-резонансная томография (МРТ) часто бывает нормальной у людей с ранней стадией БАС, она может выявить доказательства других проблем, которые могут быть причиной симптомов, таких как опухоль спинного мозга, рассеянный склероз , грыжа межпозвоночного диска в шее, сирингомиелия или шейный спондилез . [3]
На основании симптомов человека и результатов обследования и этих тестов врач может назначить анализы образцов крови и мочи , чтобы исключить возможность других заболеваний, а также обычные лабораторные анализы. В некоторых случаях, например, если врач подозревает, что у человека может быть миопатия, а не БАС, может быть проведена биопсия мышц. [3]
Ряд инфекционных заболеваний иногда могут вызывать симптомы, похожие на БАС, [3] включая вирус иммунодефицита человека ( ВИЧ ), Т-лимфотропный вирус человека (HTLV), болезнь Лайма и сифилис . [9] Неврологические расстройства, такие как рассеянный склероз, постполиомиелитный синдром , мультифокальная моторная невропатия , хроническая воспалительная дегенерация мышечных волокон (ХВДП) , спинальная мышечная атрофия , а также спинальная и бульбарная мышечная атрофия , также могут имитировать определенные аспекты заболевания и должны быть рассмотрены. [3]
БАС необходимо дифференцировать от «синдромов, имитирующих БАС», которые являются неродственными расстройствами, которые могут иметь схожие проявления и клинические признаки с БАС или его вариантами. [89] Поскольку прогноз БАС и тесно связанных с ним подтипов заболеваний двигательных нейронов, как правило, неблагоприятный, неврологи могут проводить исследования для оценки и исключения других диагностических возможностей. Расстройства нервно-мышечного соединения , такие как миастения гравис (МГ) и миастенический синдром Ламберта-Итона , также могут имитировать БАС, хотя это редко представляет диагностическую трудность с течением времени. [90] [91] Синдром доброкачественной фасцикуляции и синдром спазматической фасцикуляции также могут иногда имитировать некоторые ранние симптомы БАС. Тем не менее, отсутствие других неврологических признаков, которые неумолимо развиваются при БАС, означает, что со временем различение не будет представлять никаких трудностей для опытного невролога; если остаются сомнения, ЭМГ может быть полезной. [92]
Лекарства от БАС не существует. [9] Лечение направлено на лечение симптомов и предоставление поддерживающей терапии с целью улучшения качества жизни и продления выживаемости. [9] Лучше всего такую помощь оказывают многопрофильные команды медицинских работников; посещение многопрофильной клиники БАС связано с более длительной выживаемостью, меньшим количеством госпитализаций и улучшением качества жизни. [5]
Неинвазивная вентиляция легких (NIV) является основным методом лечения дыхательной недостаточности при БАС. [10] У людей с нормальной бульбарной функцией она продлевает выживаемость примерно на семь месяцев и улучшает качество жизни. Одно исследование показало, что NIV неэффективна для людей с плохой бульбарной функцией [93], в то время как другое предположило, что она может обеспечить скромное улучшение выживаемости. [9] Многие люди с БАС с трудом переносят NIV. [94] Инвазивная вентиляция легких является вариантом для людей с прогрессирующим БАС, когда NIV недостаточно для лечения их симптомов. [5] Хотя инвазивная вентиляция продлевает выживаемость, прогрессирование заболевания и функциональное снижение продолжаются. [17] Она может снизить качество жизни людей с БАС или лиц, осуществляющих уход за ними. [18] [17] Инвазивная вентиляция чаще используется в Японии, чем в Северной Америке или Европе. [95]
Физиотерапия может способствовать функциональной независимости [96] [97] с помощью аэробных упражнений, упражнений на диапазон движений и растяжек. [98] Трудотерапия может помочь в повседневной деятельности с помощью адаптивного оборудования. [99] Логопедия может помочь людям с БАС, у которых есть трудности с речью. [97] Предотвращение потери веса и недоедания у людей с БАС улучшает как выживаемость, так и качество жизни. [9] Первоначально затрудненное глотание (дисфагию) можно контролировать с помощью изменений в диете и техник глотания. Следует рассмотреть возможность установки зонда для кормления, если человек с БАС теряет 5% или более веса своего тела или если он не может безопасно глотать пищу и воду. [10] Зонд для кормления обычно вставляется с помощью чрескожной эндоскопической гастростомии (ЧЭГ). Существуют слабые доказательства того, что трубки ЧЭГ улучшают выживаемость. [100] Введение ЧЭГ обычно выполняется с целью улучшения качества жизни. [18]
Паллиативная помощь должна начинаться вскоре после того, как кому-то поставлен диагноз БАС. [101] Обсуждение вопросов конца жизни дает людям с БАС время подумать о своих предпочтениях в отношении ухода в конце жизни и может помочь избежать нежелательных вмешательств или процедур. Уход в хосписе может улучшить управление симптомами в конце жизни и увеличивает вероятность мирной смерти. [18] В последние дни жизни опиоиды могут использоваться для лечения боли и одышки, в то время как бензодиазепины могут использоваться для лечения тревожности. [17]
Было обнаружено, что рилузол скромно продлевает выживаемость примерно на 2–3 месяца. [103] [102] Он может иметь большее преимущество в выживании для людей с бульбарным началом БАС . [102] Он может работать за счет снижения высвобождения возбуждающего нейротрансмиттера глутамата из пресинаптических нейронов. [10] Наиболее распространенными побочными эффектами являются тошнота и недостаток энергии ( астения ). [102] Люди с БАС должны начать лечение рилузолом как можно скорее после постановки диагноза. [101] Рилузол доступен в виде таблеток, жидкости или растворимой пероральной пленки. [15]
Было показано, что эдаравон умеренно замедляет снижение функции у небольшой группы людей с ранней стадией БАС. [104] [105] Он может работать, защищая двигательные нейроны от окислительного стресса . [106] Наиболее распространенными побочными эффектами являются синяки и нарушение походки. [105] Эдаравон доступен в виде внутривенной инфузии или пероральной суспензии. [107]
AMX0035 (Relyvrio) представляет собой комбинацию фенилбутирата натрия и тауроурсодиола , которая, как первоначально было показано, продлевает выживаемость пациентов в среднем на шесть месяцев. [108] Relyvrio был отозван производителем в апреле 2024 года [109] после завершения исследования фазы 3 PHOENIX [110], которое не показало существенной пользы для пациентов с БАС.
Тоферсен (Qalsody) — антисмысловой олигонуклеотид , одобренный для медицинского применения в США в апреле 2023 года для лечения БАС, связанного с SOD1. [111] В исследовании 108 пациентов с БАС, связанным с SOD1, наблюдалась незначительная тенденция к замедлению прогрессирования, а также значительное снижение легкой цепи нейрофиламентов, [112] предполагаемого биомаркера БАС, который, как полагают, указывает на повреждение нейронов. [113] Последующее исследование и открытое расширение показали, что более раннее начало лечения оказало благоприятное влияние на замедление прогрессирования заболевания. Тоферсен доступен в виде интратекальной инъекции в поясничную цистерну у основания позвоночника. [111]
Другие лекарства могут использоваться для снижения утомляемости, облегчения мышечных спазмов, контроля спастичности и уменьшения избыточного слюноотделения и мокроты . [98] Габапентин , прегабалин и трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин ) могут использоваться при нейропатической боли, в то время как нестероидные противовоспалительные препараты ( НПВП ), ацетаминофен и опиоиды могут использоваться при ноцицептивной боли. [36]
Депрессию можно лечить селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или трициклическими антидепрессантами, [10] в то время как бензодиазепины можно использовать для лечения тревожности. [5] Не существует лекарств для лечения когнитивных нарушений/лобно-височной деменции (ЛВД); однако СИОЗС и антипсихотики могут помочь в лечении некоторых симптомов ЛВД. [10] Баклофен и тизанидин являются наиболее часто используемыми пероральными препаратами для лечения спастичности; интратекальный баклофеновый насос может использоваться при тяжелой спастичности. [10] Атропин , скополамин , амитриптилин или гликопирролат могут быть назначены, когда у людей с БАС начинаются проблемы с глотанием слюны ( сиалорея ). [10]
Обзор 2017 года пришел к выводу, что мексилетин безопасен и эффективен для лечения судорог при БАС на основе рандомизированного контролируемого исследования 2016 года. [105]
Неинвазивная вентиляция легких (NIV) является основным методом лечения дыхательной недостаточности при БАС [10] и была первым методом лечения, который показал улучшение как выживаемости, так и качества жизни. [5] NIV использует лицевую или носовую маску, подключенную к аппарату ИВЛ, который обеспечивает прерывистое положительное давление для поддержки дыхания. Постоянное положительное давление не рекомендуется для людей с БАС, поскольку оно затрудняет дыхание. [17] Первоначально NIV используется только ночью [5] , поскольку первым признаком дыхательной недостаточности является снижение газообмена ( гиповентиляция ) во время сна; симптомы, связанные с этой ночной гиповентиляцией, включают прерывистый сон, беспокойство, утренние головные боли и дневную усталость. [94] По мере прогрессирования заболевания у людей с БАС развивается одышка в положении лежа, во время физической активности или разговора и, в конечном итоге, в состоянии покоя. [114] Другие симптомы включают плохую концентрацию, плохую память, спутанность сознания, инфекции дыхательных путей и слабый кашель. Дыхательная недостаточность является наиболее частой причиной смерти при БАС. [5]
Важно контролировать дыхательную функцию людей с БАС каждые три месяца, поскольку начало НИВ вскоре после начала респираторных симптомов связано с повышением выживаемости. Это включает в себя опрос человека с БАС, есть ли у него какие-либо респираторные симптомы, и измерение его дыхательной функции. [5] Наиболее часто используемым измерением является форсированная жизненная емкость легких в вертикальном положении (ФЖЕЛ), но это плохой детектор ранней дыхательной недостаточности и не является хорошим выбором для людей с бульбарными симптомами, поскольку им трудно поддерживать плотное прилегание вокруг мундштука. Измерение ФЖЕЛ, когда человек лежит на спине (ФЖЕЛ в положении лежа на спине), является более точным измерением слабости диафрагмы, чем ФЖЕЛ в вертикальном положении. [94] Давление вдоха через нос (СНВ) является быстрым и удобным тестом силы диафрагмы, на который не влияет слабость бульбарных мышц. [17] Если у человека с БАС есть признаки и симптомы дыхательной недостаточности, ему следует пройти дневной анализ газов крови [5], чтобы выявить гипоксемию (низкий уровень кислорода в крови) и гиперкапнию (слишком высокий уровень углекислого газа в крови). [17] Если анализ газов крови в дневное время в норме, им следует провести ночную пульсоксиметрию для выявления гипоксемии во время сна. [5]
Неинвазивная вентиляция легких продлевает выживаемость дольше, чем рилузол. [115] Рандомизированное контролируемое исследование 2006 года показало, что НИВ продлевает выживаемость примерно на 48 дней и улучшает качество жизни; однако также было обнаружено, что некоторые люди с БАС получают больше пользы от этого вмешательства, чем другие. Для людей с нормальной или умеренно нарушенной бульбарной функцией НИВ продлевает выживаемость примерно на семь месяцев и значительно улучшает качество жизни. Для людей с плохой бульбарной функцией НИВ не продлевает выживаемость и не улучшает качество жизни, хотя она улучшает некоторые симптомы, связанные со сном. [93] Несмотря на явные преимущества НИВ, около 25–30% всех людей с БАС не могут ее переносить, особенно люди с когнитивными нарушениями или бульбарной дисфункцией. [94] Результаты большого когортного исследования 2015 года показывают, что НИВ может продлевать выживаемость у людей с бульбарной слабостью, поэтому НИВ следует предлагать всем людям с БАС, даже если есть вероятность, что они будут испытывать трудности с ее переносимостью. [9]
Инвазивная вентиляция обходит нос и рот (верхние дыхательные пути) путем разреза трахеи ( трахеостомия ) и введения трубки , подключенной к аппарату искусственной вентиляции легких. [17] Это вариант для людей с прогрессирующим БАС, чьи респираторные симптомы плохо контролируются, несмотря на постоянное использование НИВЛ. [5] Хотя инвазивная вентиляция продлевает выживаемость, особенно для людей моложе 60 лет, она не лечит лежащий в основе нейродегенеративный процесс. Человек с БАС будет продолжать терять двигательную функцию, что затрудняет общение и иногда приводит к синдрому запертого человека , при котором они полностью парализованы, за исключением глазных мышц. [17] Около половины людей с БАС, которые выбирают инвазивную вентиляцию, сообщают об ухудшении качества своей жизни [18], но большинство по-прежнему считают ее удовлетворительной. Однако инвазивная вентиляция ложится тяжелым бременем на лиц, осуществляющих уход, и может снизить качество их жизни. [17] Отношение к инвазивной вентиляции различается в разных странах; Около 30% людей с БАС в Японии выбирают инвазивную вентиляцию легких, по сравнению с менее чем 5% в Северной Америке и Европе. [95]
Физиотерапия играет большую роль в реабилитации людей с БАС. В частности, физические, трудовые и логопеды могут ставить цели и способствовать достижению преимуществ для людей с БАС, задерживая потерю силы, поддерживая выносливость, ограничивая боль, улучшая речь и глотание, предотвращая осложнения и способствуя функциональной независимости. [96] [97]
Трудотерапия и специальное оборудование, такое как вспомогательные технологии, также могут повысить независимость и безопасность людей на протяжении всего течения БАС. [99] Мягкие, малоинтенсивные аэробные упражнения , такие как выполнение повседневных дел, ходьба, плавание и езда на велосипеде , могут укрепить непораженные мышцы, улучшить здоровье сердечно-сосудистой системы и помочь людям бороться с усталостью и депрессией. Диапазон движений и упражнения на растяжку могут помочь предотвратить болезненную спастичность и укорочение (контрактуру) мышц. [116] Физиотерапевты и эрготерапевты могут рекомендовать упражнения, которые обеспечивают эти преимущества без перегрузки мышц, поскольку мышечное истощение может привести к ухудшению симптомов, связанных с БАС, а не оказывать помощь людям с БАС. [98] Они могут предложить такие устройства, как пандусы, подтяжки, ходунки, оборудование для ванной комнаты (душевые кресла, туалетные подъемники и т. д.) и инвалидные коляски, которые помогают людям оставаться мобильными. Эрготерапевты могут предоставить или рекомендовать оборудование и приспособления, чтобы позволить людям с БАС сохранять как можно больше безопасности и независимости в повседневной жизни. [99] Поскольку дыхательная недостаточность является основной причиной смертности, физиотерапевты могут помочь улучшить респираторные результаты у людей с БАС, применяя легочную физиотерапию. Это включает в себя тренировку инспираторных мышц, тренировку набора объема легких и терапию кашля с помощью рук, направленную на увеличение силы дыхательных мышц, а также на повышение показателей выживаемости. [117]
Люди с БАС, у которых есть трудности с речью или глотанием, могут извлечь пользу из работы с логопедом . [97] Эти специалисты в области здравоохранения могут научить людей адаптивным стратегиям, таким как методы, которые помогут им говорить громче и четче. По мере прогрессирования БАС логопеды могут рекомендовать использование дополнительных и альтернативных средств коммуникации , таких как усилители голоса, устройства генерации речи (или устройства голосовой связи) или низкотехнологичные методы коммуникации, такие как лазерные указки, устанавливаемые на голове, алфавитные доски или сигналы «да/нет». [97]
Предотвращение потери веса и недоедания у людей с БАС улучшает как выживаемость, так и качество жизни. [9] Потеря веса при БАС часто вызвана истощением мышц и повышенным расходом энергии в состоянии покоя. Потеря веса также может быть вторичной по отношению к сокращению потребления пищи, поскольку дисфагия развивается примерно у 85% людей с БАС в какой-то момент течения их заболевания. [17] Поэтому регулярная периодическая оценка веса и глотательной способности у людей с БАС очень важна. [5] Дисфагия часто изначально лечится с помощью изменений в диете и измененных техник глотания. [10] Людям с БАС часто рекомендуют избегать сухой или жевательной пищи в своем рационе и вместо этого есть мягкую, влажную и легкую для глотания пищу. [114] Переход на густые жидкости (например, фруктовый нектар или смузи) или добавление загустителей (в жидкие жидкости, такие как вода и кофе) также может помочь людям, испытывающим трудности с глотанием жидкостей. Имеются предварительные данные о том, что высококалорийные диеты могут предотвратить дальнейшую потерю веса и улучшить выживаемость [105] , но все еще необходимы дополнительные исследования.
Зонд для кормления следует рассмотреть, если человек с БАС теряет 5% или более веса своего тела или если он не может безопасно глотать пищу и воду. [10] Это может быть гастростомическая трубка , в которой трубка вводится через стенку живота в желудок, или (реже) назогастральная трубка , в которой трубка вводится через нос и вниз по пищеводу в желудок. [17] Гастростомическая трубка более подходит для длительного использования [5], чем назогастральная трубка, которая неудобна и может вызвать язвы пищевода. [17] Зонд для кормления обычно вводится с помощью процедуры чрескожной эндоскопической гастростомии (ЧЭГ). Хотя имеются слабые доказательства того, что трубки ЧЭГ улучшают выживаемость у людей с БАС, пока не было проведено рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), чтобы указать, имеет ли энтеральное зондовое питание преимущества по сравнению с продолжением кормления через рот. [100] Тем не менее, трубки ПЭГ по-прежнему предлагаются с целью улучшения качества жизни человека [18] путем поддержания питания, статуса гидратации и приема лекарств. [5]
Паллиативная помощь , которая облегчает симптомы и улучшает качество жизни без лечения основного заболевания, должна начинаться вскоре после того, как кому-то поставлен диагноз БАС. [101] Раннее обсуждение проблем конца жизни дает людям с БАС время подумать о своих предпочтениях в отношении ухода в конце жизни и может помочь избежать нежелательных вмешательств или процедур. [18] После того, как они будут полностью проинформированы обо всех аспектах различных мер по продлению жизни, они могут заполнить предварительные распоряжения , указав свое отношение к неинвазивной вентиляции легких, инвазивной вентиляции легких и питательным трубкам. [105] На поздних стадиях течения болезни трудности с речью из-за мышечной слабости ( дизартрии ) и когнитивной дисфункции могут ухудшить их способность сообщать о своих пожеланиях относительно ухода. [10] Постоянное нежелание выяснять предпочтения человека с БАС может привести к незапланированным и потенциально нежелательным экстренным вмешательствам, таким как инвазивная вентиляция легких. Если люди с БАС или члены их семей неохотно обсуждают проблемы конца жизни, может быть полезным использовать введение гастростомии или неинвазивной вентиляции легких как возможность поднять эту тему. [18]
Хосписная помощь или паллиативная помощь в конце жизни особенно важна при БАС, поскольку она помогает оптимизировать управление симптомами и увеличивает вероятность мирной смерти. [18] Неясно, когда именно начинается фаза конца жизни при БАС, но она связана со значительными трудностями в передвижении, общении и, в некоторых случаях, мышлении. [10] Хотя многие люди с БАС боятся задохнуться (удушиться), [18] их можно заверить, что это происходит редко, менее чем в 1% случаев. [118] Большинство пациентов умирают дома, [18] и в последние дни жизни опиоиды могут использоваться для лечения боли и одышки , в то время как бензодиазепины могут использоваться для лечения тревожности. [17]
БАС является наиболее распространенным заболеванием двигательных нейронов у взрослых и третьим по распространенности нейродегенеративным заболеванием [61] после болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона . [119] Во всем мире число людей, у которых ежегодно развивается БАС, оценивается в 1,9 человека на 100 000 в год, в то время как число людей, у которых есть БАС в любой момент времени, оценивается в 4,5 человека на 100 000. [120] В Европе число новых случаев в год составляет около 2,6 человека на 100 000, в то время как число пораженных составляет 7–9 человек на 100 000. [121] Риск развития БАС в течение жизни составляет 1:350 для европейских мужчин и 1:400 для европейских женщин. У мужчин риск выше, в основном потому, что спинальный БАС чаще встречается у мужчин, чем у женщин. [63] Число людей с БАС в Соединенных Штатах в 2015 году составило 5,2 человека на 100 000, и было выше среди белых, мужчин и людей старше 60 лет. [122] Число новых случаев составляет около 0,8 человека на 100 000 в год в Восточной Азии и около 0,7 человека на 100 000 в год в Южной Азии. Около 80% эпидемиологических исследований БАС были проведены в Европе и Соединенных Штатах, в основном среди людей североевропейского происхождения. [10] Недостаточно информации, чтобы определить показатели БАС в большей части мира, включая Африку, части Азии, Индию, Россию и Южную Америку. [63] В Западной части Тихого океана есть несколько географических кластеров, где распространенность БАС, как сообщается, в 50–100 раз выше, чем в остальном мире, включая Гуам , полуостров Кии в Японии и Западную Новую Гвинею . Заболеваемость в этих районах снизилась с 1960-х годов; [1] причина остается неизвестной. [63]
Люди всех рас и этнических групп могут быть затронуты БАС, [122] но это заболевание чаще встречается у белых, чем у африканцев, азиатов или латиноамериканцев. [123] В Соединенных Штатах в 2015 году распространенность БАС у белых составляла 5,4 человека на 100 000, в то время как распространенность у чернокожих составляла 2,3 человека на 100 000. На Среднем Западе была самая высокая распространенность из четырех регионов переписи населения США - 5,5 человек на 100 000, за ним следовали Северо-Восток (5,1), Юг (4,7) и Запад (4,4). На Среднем Западе и Северо-Востоке, вероятно, была более высокая распространенность БАС, потому что там доля белых выше, чем на Юге и Западе. [122] Этнически смешанное население может иметь более низкий риск развития БАС; исследование на Кубе показало, что люди смешанного происхождения реже умирают от БАС, чем белые или чернокожие. [124] Существуют также различия в генетике БАС между различными этническими группами; наиболее распространенным геном БАС в Европе является C9orf72 , за которым следуют SOD1 , TARDBP и FUS , в то время как наиболее распространенным геном БАС в Азии является SOD1 , за которым следуют FUS , C9orf72 и TARDBP . [125]
БАС может поражать людей в любом возрасте [54], но пик заболеваемости приходится на возраст от 50 до 75 лет [9] и резко снижается после 80 лет. [19] Причина снижения заболеваемости среди пожилых людей неясна. Одна из идей заключается в том, что люди, дожившие до 80 лет, могут быть генетически не восприимчивы к развитию БАС; в качестве альтернативы БАС у пожилых людей может остаться недиагностированным из-за сопутствующих заболеваний (других заболеваний), трудностей с посещением невролога или быстрой смерти от агрессивной формы БАС. [124] В Соединенных Штатах в 2015 году самая низкая распространенность была в возрастной группе 18–39 лет, а самая высокая распространенность была в возрастной группе 70–79 лет. [122] Спорадический БАС обычно начинается в возрасте от 58 до 63 лет, тогда как генетический БАС начинается раньше, обычно в возрасте от 47 до 52 лет. [19] Прогнозируется, что число случаев БАС во всем мире увеличится с 222 801 в 2015 году до 376 674 в 2040 году, увеличившись на 69%. Это будет в значительной степени связано со старением населения мира, особенно в развивающихся странах. [123]
Описания заболевания датируются по крайней мере 1824 годом Чарльзом Беллом . [21] В 1850 году Франсуа-Амилкар Аран был первым, кто описал расстройство, которое он назвал «прогрессирующей мышечной атрофией», формой БАС, при которой поражаются только нижние двигательные нейроны. [127] В 1869 году связь между симптомами и лежащими в основе неврологическими проблемами была впервые описана Жаном-Мартеном Шарко , который первоначально ввел термин боковой амиотрофический склероз в своей статье 1874 года. [21] Синдром «размахивающей руки», регионарный вариант БАС, был впервые описан Альфредом Вульпианом в 1886 году. Синдром «размахивающей ноги», другой регионарный вариант БАС, был впервые описан Пьером Мари и его учеником Патрикиосом в 1918 году. [128]
В 1950-х годах электродиагностическое тестирование (ЭМГ) и тестирование скорости нервной проводимости (NCV) начали использовать для оценки клинически подозреваемого БАС. В 1969 году Эдвард Х. Ламберт опубликовал первые диагностические критерии ЭМГ/NCS для БАС, состоящие из четырех результатов, которые, по его мнению, убедительно подтверждают диагноз. [129] С тех пор был разработан ряд диагностических критериев, которые в основном используются в исследовательских целях для критериев включения/исключения и для стратификации пациентов для анализа в испытаниях. Исследовательские диагностические критерии для БАС включают «Эль Эскориал» 1994 года, [130] пересмотренный в 1998 году. [131] В 2006 году критерии «Аваджи» предложили использовать тесты ЭМГ и NCV для более ранней диагностики БАС, [132] и совсем недавно критерии «Золотого берега» в 2019 году. [133]
Амиотрофический происходит от греческого : a- означает «нет», myo- (от mûs ) относится к «мышце», а trophḗ означает «питание». Таким образом, амиотрофия означает «мышечное недоедание» [134] или истощение мышечной ткани. [135] Латеральный определяет расположение в спинном мозге пораженных двигательных нейронов. Склероз означает «рубцевание» или «затвердение» и относится к смерти двигательных нейронов в спинном мозге. [134]
БАС иногда называют болезнью Шарко (не путать с болезнью Шарко–Мари–Тута или болезнью суставов Шарко ), потому что Жан-Мартен Шарко был первым, кто связал клинические симптомы с патологией, наблюдаемой при вскрытии. [136] Британский невролог Рассел Брейн ввел термин «болезнь двигательных нейронов» в 1933 году, чтобы отразить его убеждение в том, что БАС, прогрессирующий бульбарный паралич и прогрессирующая мышечная атрофия являются разными формами одного и того же заболевания. [137] В некоторых странах, особенно в Соединенных Штатах, БАС называют болезнью Лу Герига [126] в честь американского бейсболиста Лу Герига , у которого в 1939 году был диагностирован БАС. [138]
В Соединенных Штатах и континентальной Европе термин БАС (а также болезнь Лу Герига в США) относится ко всем формам заболевания, включая «классический» БАС, прогрессирующий бульбарный паралич , прогрессирующую мышечную атрофию и первичный боковой склероз . [139] [33] В Соединенном Королевстве и Австралии термин болезнь двигательных нейронов относится ко всем формам заболевания, в то время как БАС относится только к «классическому» БАС, то есть к форме с поражением как верхних, так и нижних двигательных нейронов. [139]
Помимо бейсболиста Лу Герига и физика-теоретика Стивена Хокинга (который, в частности, прожил дольше, чем любой другой известный человек с этим заболеванием), ряд других известных личностей страдают или страдали БАС. [65] Было написано несколько книг и снято несколько фильмов о пациентах с этим заболеванием. Американский профессор социологии и пациент с БАС Морри Шварц стал героем мемуаров «Вторники с Морри» и одноименного фильма , а Стивен Хокинг стал героем получившего признание критиков биографического фильма «Теория всего» .
В августе 2014 года в Интернете стало вирусным мероприятие « Ice Bucket Challenge » по сбору средств на исследования БАС . [140] Участники снимали себя на видео, как они наполняют ведро ледяной водой и выливают ее на себя; затем они номинировали других людей, чтобы сделать то же самое. Многие участники пожертвовали средства на исследования БАС в Ассоциации БАС , Институте развития терапии БАС , Канадском обществе БАС или Ассоциации заболеваний двигательных нейронов в Великобритании. [141]
В этой статье использован текст из этого источника, который находится в общественном достоянии : "Amyotrophic Lateral Sclerosis Fact Sheet". Архивировано из оригинала 18 ноября 2004 г.
Медиа, связанные с Боковой амиотрофический склероз на Wikimedia Commons