Глиоз — неспецифическое реактивное изменение глиальных клеток в ответ на повреждение центральной нервной системы (ЦНС). В большинстве случаев глиоз включает пролиферацию или гипертрофию нескольких различных типов глиальных клеток, включая астроциты , микроглию и олигодендроциты . В наиболее крайней форме пролиферация, связанная с глиозом, приводит к образованию глиального рубца .
Процесс глиоза включает в себя ряд клеточных и молекулярных событий, которые происходят в течение нескольких дней. [1] Обычно первой реакцией на травму является миграция макрофагов и местной микроглии в место травмы. Этот процесс, представляющий собой форму глиоза, известную как микроглиоз, начинается через несколько часов после первоначального повреждения ЦНС. [1] [2] Позже, через 3–5 дней, клетки-предшественники олигодендроцитов также рекрутируются в этот участок и могут способствовать ремиелинизации . [1] Последним компонентом глиоза является астроглиоз , пролиферация окружающих астроцитов, которые являются основными составляющими глиального рубца.
Глиозу исторически придавалось негативное значение из-за его появления при многих заболеваниях ЦНС и ингибирования регенерации аксонов , вызванного образованием глиальных рубцов. Однако было показано, что глиоз имеет как полезные, так и вредные эффекты, и баланс между ними обусловлен сложным набором факторов и механизмов молекулярной передачи сигналов, которые влияют на реакцию всех типов глиальных клеток. [ нужна цитата ]
Реактивный астроглиоз является наиболее распространенной формой глиоза и включает пролиферацию астроцитов , типа глиальных клеток , ответственных за поддержание внеклеточных концентраций ионов и нейротрансмиттеров , модулирование функции синапсов и формирование гематоэнцефалического барьера . [3] Как и другие формы глиоза, астроглиоз сопровождает черепно-мозговую травму , а также многие нейропатологии, от бокового амиотрофического склероза до фатальной семейной бессонницы . Хотя механизмы, приводящие к астроглиозу, до конца не изучены, хорошо известно, что повреждение нейронов вызывает пролиферацию астроцитов, и астроглиоз уже давно используется в качестве показателя повреждения нейронов. [4] Традиционно астроглиоз определяют как увеличение промежуточных филаментов и клеточную гипертрофию, а также увеличение пролиферации астроцитов. Хотя эта гипертрофия и пролиферация в их крайней форме наиболее тесно связаны с образованием глиального рубца , астроглиоз не является процессом по принципу «все или ничего», при котором формируется глиальный рубец. Фактически, это спектр изменений, которые происходят в зависимости от типа и тяжести повреждения или заболевания центральной нервной системы (ЦНС), вызвавшего событие. [5] Изменения в функции или морфологии астроцитов, которые происходят во время астроглиоза, могут варьироваться от незначительной гипертрофии до большой гипертрофии, перекрытия доменов и, в конечном итоге, образования глиальных рубцов. [5] Тяжесть астроглиоза классически определяется уровнем экспрессии глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) и виментина , оба из которых активируются пролиферацией активных астроцитов. [4] [6]
Изменения при астроглиозе регулируются контекстно-зависимым образом, и сигнальные события, диктующие эти изменения, могут изменять как их природу, так и тяжесть. [5] Именно эти изменения при астроглиозе делают процесс сложным и многогранным, включающим как усиление или потерю функции, так и как полезные, так и вредные эффекты. На реактивные астроциты влияют молекулярные сигналы, исходящие из различных типов клеток ЦНС, включая нейроны, микроглию , клетки-предшественники олигодендроцитов , лейкоциты, эндотелий и даже другие астроциты. Некоторые из многих сигнальных молекул, используемых в этих путях, включают цитокины интерлейкин 6 (IL-6) , цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) и фактор ингибирования лейкемии (LIF) . [5] Хотя многие из этих специфических модуляторных взаимосвязей еще не до конца понятны, известно, что различные специфические сигнальные механизмы приводят к различным морфологическим и функциональным изменениям астроцитов, что позволяет астроглиозу приобретать различный спектр тяжести. [5]
Хотя астроглиоз традиционно рассматривается как негативная реакция, ингибирующая регенерацию аксонов , этот процесс высоко консервативен, что позволяет предположить, что он имеет важные преимущества, помимо вредных эффектов. [4] Как правило, последствия астроглиоза варьируются в зависимости от контекста первоначального поражения ЦНС, а также от времени после травмы. Ниже перечислены некоторые из наиболее важных последствий астроглиоза.
Микроглия, другой тип глиальных клеток, при активации действует как макрофагоподобные клетки в ЦНС. В отличие от других типов глиальных клеток, микроглия чрезвычайно чувствительна даже к небольшим изменениям в клеточной среде, что позволяет быстро реагировать на воспалительные сигналы и быстро уничтожать инфекционные агенты до того, как будет повреждена чувствительная нервная ткань. [4] Из-за быстрого времени реакции микроглиоз или активация микроглии обычно является первой наблюдаемой стадией глиоза.
Микроглиоз после инсульта ЦНС чаще всего приводит к развитию измененной клеточной морфологии, в частности, к увеличению клеточных отростков. [2] Микроглиальный иммунологический поверхностный рецептор CR3 также активируется в течение 24 часов после первоначального повреждения. В течение первой недели после травмы микроглия начинает аномально пролиферировать и при этом демонстрирует ряд иммунофенотипических изменений, в частности повышенную экспрессию антигенов MHC . [2] Популяция активированной микроглии в месте повреждения ЦНС включает не только эндогенную микроглию ЦНС, но и экзогенные периваскулярные клетки , происходящие из костного мозга , которые мигрируют в эту область и трансформируются в микроглию, дополняя ответ микроглиоза. [8]
В активированном состоянии микроглия может выполнять множество полезных функций. Например, активная микроглия является основным эффектором врожденного иммунитета и выполняет эту роль, фагоцитируя белки погибших нейронов, представляя антигены на их поверхности и продуцируя различные провоспалительные цитокины и токсичные молекулы, которые ставят под угрозу выживание окружающих нейронов, которые может быть аналогичным образом поврежден или заражен. [4] Активная микроглия также выполняет важную гомеостатическую деятельность, включая очистку от клеточного мусора посредством фагоцитоза, функцию, необходимую для выживания нейронов. [4] Кроме того, активная микроглия высвобождает противовоспалительные факторы и другие молекулы, такие как IL-6 и TGF-β , которые регулируют нейрогенез после травмы. [2] [4] Однако чрезмерная активация микроглии также может быть вредной из-за выработки нескольких нейротоксических веществ, включая провоспалительные факторы, такие как TNF-α, простагландин E2 и интерферон-γ , а также факторы окислительного стресса , включая азотистую кислоту. оксид и перекись водорода . [4] Примечательно, что в отличие от астроглиоза микроглиоз является временным и самоограничивающимся явлением, которое обычно длится только один месяц после травмы, даже в случае серьезного повреждения. [2]
Было показано, что активация микроглии представляет собой реактивный процесс, при котором микроглия реагирует на сигналы, исходящие от поврежденных нейронов. Поскольку различные характеристики микроглиоза возникают в разные сроки после первоначального инициирующего инсульта, микроглиоз должен зависеть от механизмов, которые колеблются во времени в зависимости от сигналов поврежденных нейронов. Исследования показали, что в случаях обратимого повреждения нейронов, такого как аксотомия , сигналы нейронов заставляют микроглию вырабатывать трофические факторы, которые способствуют выживанию нейронов. Однако в случаях необратимого повреждения микроглия вынуждена выделять нейротоксические факторы, которые способствуют усилению дегенерации нейрона и более быстрому фагоцитозу микроглией. [2] Такая специфичность процесса микроглиоза указывает на то, что он в первую очередь служит полезной цели, выборочно сохраняя одни нервные ткани и уничтожая другие, в зависимости от специфического начального поражения ЦНС. [ нужна цитата ]
Хотя молекулярные триггеры глиоза, включая как астроглиоз, так и микроглиоз, до конца не изучены, исследования in vitro показали, что активированная микроглия играет важную роль в инициировании и модуляции астроглиоза. [9] Одним из важных доказательств, подтверждающих эту взаимосвязь, является широко документированная временная корреляция между началом этих двух процессов. В отличие от микроглиальной реакции, которая возникает быстро, начало астроглиоза часто задерживается. Вероятной причиной этой взаимосвязи являются провоспалительные цитокины и хемокины, высвобождаемые в повышенных количествах микроглией при активации. К ним относятся макрофагальный воспалительный белок-1 (MIP) , колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF) , интерлейкины IL-1 , IL-6 и IL-8 и TNF-α. [10] Рецепторы для этих молекул были идентифицированы на астроцитах, и было показано, что при экзогенном введении молекулы индуцируют, усиливают или сопровождают астроглиоз. Сами астроциты также производят цитокины, которые могут использоваться для саморегуляции или для регуляции микроглии, содержащей аналогичные цитокиновые рецепторы. Это явление создает петлю обратной связи , позволяющую микроглии и астроцитам регулировать друг друга. Кроме того, данные свидетельствуют о том, что микроглиальная регуляция астроглиоза может также включать ингибирующие эффекты. Снижение уровня микроглиоза было связано с уменьшением количества астроцитов, что также позволяет предположить, что микроглия является важным регулятором степени активации астроцитов. [4]
Олигодендроциты — это еще один тип глиальных клеток, которые генерируют и поддерживают образование миелина вокруг аксонов крупных нейронов ЦНС, обеспечивая быструю передачу нервных сигналов. В отличие от астроцитов и микроглии, олигодендроциты реагируют на повреждение гораздо более ограниченно. [3] Скорее, в случае травмы ЦНС они больше похожи на нейроны по своей восприимчивости к повреждению. [2] Дегенерация аксонов в результате травмы или патологии неизменно приводит к дегенерации миелиновой оболочки. [1] В зависимости от механизма повреждения могут наблюдаться несколько различных моделей повреждения и реакции олигодендроцитов. Однако во всех случаях некоторые олигодендроциты теряются в результате некроза или апоптоза , тогда как другие выживают и могут образовывать часть глиального рубца вместе с остатками миелина. [1] Клетки-предшественники олигодендроцитов также поражаются инсультом ЦНС и рекрутируются в демиелинизированные области в течение недели после травматического повреждения. Некоторые из этих клеток могут производить новый миелин под воздействием сигналов активированной микроглии и астроцитов. [11]
Как правило, после любого поражения ЦНС глиоз начинается после разрушения гематоэнцефалического барьера, позволяя молекулам, не принадлежащим ЦНС, таким как компоненты крови и сыворотки , проникать в мозг. [6] Известно , что эти компоненты, наряду с активированными макрофагами , которые они несут, играют роль в начале формирования глиального рубца, вызывая отсоединение аксонов, также называемое вторичной аксотомией, и активацию компонентов фиброзного внеклеточного матрикса, которые в конечном итоге образуют рубцовая ткань. [6] Однако конкретные молекулярные триггеры, ответственные за это действие, остаются неизвестными. Одним из потенциальных триггеров является трансформирующий фактор роста β (TGF-β). Было показано, что TGF-β2 , экспрессия которого постепенно увеличивается по мере возникновения глиоза, увеличивает выработку астроцитами протеогликанов, образующих рубцы. Экспериментальное снижение как TGF-β2, так и TGF-β1 , которое проявляется сразу после травмы, привело к уменьшению глиального рубцевания. [6] Интерлейкины являются еще одним потенциальным молекулярным триггером глиоза. Эти молекулы, особенно IL-1, инициируют воспалительную реакцию в различных клетках, включая астроциты, что способствует реакции глиоза. [6] Наконец, взаимодействие между воспалительными цитокинами интерфероном-γ (IFN-γ) и фактором роста фибробластов 2 (FGF2) также может быть ответственным за индукцию глиоза. В культуре обе молекулы действуют как митогены , вызывая пролиферацию астроцитов. [12] Более того, добавление IFN-γ к участкам поражения головного мозга привело к увеличению глиального рубцевания. [6]
Глиоз является универсальной реакцией ЦНС на повреждение тканей и возникает в результате многих острых состояний, таких как травма, ишемия и инсульт . Кроме того, глиоз присутствует при широком спектре патологий ЦНС, включая болезнь Альцгеймера , синдром Корсакова , множественную системную атрофию , прионную болезнь , рассеянный склероз , комплекс СПИД-деменции , васкулит , болезнь Паркинсона , боковой амиотрофический склероз и болезнь Хантингтона . [13] В каждом случае глиоз включает в себя некоторую степень гипертрофии или пролиферации глиальных клеток, но степень и характер реакции глиоза широко варьируются в зависимости от инициирующего инсульта. Глиоз в любой форме влечет за собой изменение клеточной активности, которое может оказать широкомасштабное воздействие на нейроны, а также на другие ненейральные клетки, вызывая либо потерю нормальных функций, либо усиление вредных. [14] [15] В этом свете глиоз можно рассматривать не только как характеристику многих нейропатологий, но и как потенциальный фактор или даже причину многих механизмов заболеваний ЦНС. [15] Ниже описана избранная группа заболеваний ЦНС, связанных с глиозом.
Острая травма головного или спинного мозга приводит к глиозу, чаще всего в тяжелой форме с развитием глиального рубца. В разных местах вокруг места поражения может наблюдаться различная степень тяжести глиоза; например, глиальный рубец на месте поврежденной ткани может быть окружен участками с менее выраженной пролиферацией или гипертрофией астроцитов. Диффузное травматическое повреждение может привести к диффузному или более умеренному глиозу без образования рубца. В таких случаях глиоз также может быть обратимым. Во всех случаях глиоза, возникшего в результате травмы ЦНС, отдаленный клинический исход во многом зависит от степени астроглиоза и образования рубцов. [14]
Глиоз является характерным признаком многих аутоиммунных воспалительных заболеваний, особенно рассеянного склероза , при котором демиелинизированные бляшки окружены реактивными астроцитами. Эти астроциты часто демонстрируют чрезвычайную гипертрофию и множественные отдельные ядра , а выработка ими провоспалительных молекул вовлечена в ряд воспалительных заболеваний. [14] Цитокины, продуцируемые как активными астроцитами, так и микроглией при воспалительных состояниях, могут способствовать повреждению миелина и изменять проницаемость гематоэнцефалического барьера, обеспечивая миграцию лимфоцитов в ЦНС и усиливая аутоиммунную атаку. [10]
У позвоночных сетчатка содержит клетки Мюллера — тип глии, не встречающийся больше нигде в ЦНС. При повреждении сетчатки возникает глиоз этих клеток, который восстанавливает повреждения, но часто имеет вредные последствия, ухудшая некоторые заболевания или проблемы, которые первоначально его вызывают. [16] Реактивный глиоз сетчатки может оказывать вредное воздействие на зрение; в частности, продукция протеаз астроцитами вызывает массовую гибель ганглиозных клеток сетчатки. В исследовании 2011 года сравнивалось влияние двух глиальных токсинов, ААА и нейростатина, на глиоз сетчатки у мышей. ААА не ингибировала выработку протеазы астроцитами и, следовательно, не предотвращала апоптоз ганглиозных клеток. Однако нейростатин успешно ингибировал активацию астроцитов, что, в свою очередь, значительно уменьшало гибель ганглиозных клеток сетчатки. Нейростатин также эффективен в ингибировании других глиальных клеток и может представлять интерес для лечения дегенеративных заболеваний, таких как глаукома. [17]
Массивный глиоз сетчатки (МРГ) — явление, при котором сетчатка полностью замещается пролиферацией глиальных клеток, вызывая ухудшение зрения и даже слепоту в некоторых случаях. МРГ, которую иногда ошибочно принимают за внутриглазную опухоль, может возникнуть в результате нейродегенеративного заболевания, врожденного дефекта или травмы глазного яблока, иногда появляясь спустя годы после такого инцидента. [18] [19]
Глиоз уже давно известен как признак болезни Альцгеймера (БА), хотя его точная роль в заболевании остается неизвестной. Глиоз и глиальные рубцы возникают в областях, окружающих амилоидные бляшки , которые являются отличительными признаками заболевания, а посмертные исследования тканей указывают на корреляцию между степенью астроглиоза и снижением когнитивных функций. [7] [14] Воздействие на реактивные астроциты β-амилоидного (Αβ) пептида, основного компонента амилоидных бляшек, также может вызывать астроглиальную дисфункцию и нейротоксичность. Кроме того, способность реактивных астроцитов разрушать внеклеточные отложения Αβ может свидетельствовать о том, что астроглиоз может влиять на прогрессирование или тяжесть БА. [14]
Боковой амиотрофический склероз (БАС) — изнурительное заболевание, связанное с дегенерацией мотонейронов ЦНС. Реактивные астроциты вовлечены в это состояние либо из-за потери нейропротекторной способности, либо из-за усиления нейротоксических эффектов. Поздние стадии БАС также характеризуются значительным астроглиозом и пролиферацией астроцитов вокруг областей дегенерации. [7]
Влияние глиоза при различных невропатологиях и травмах привело к исследованию различных терапевтических путей, которые могли бы регулировать конкретные аспекты глиоза с целью улучшения клинических исходов как при травмах ЦНС, так и при широком спектре неврологических расстройств. Поскольку глиоз представляет собой динамический процесс, который включает в себя спектр изменений в зависимости от типа и тяжести первоначального повреждения, на сегодняшний день не выявлено ни одной молекулярной мишени, которая могла бы улучшить заживление при всех травмах. Скорее, терапевтические стратегии по минимизации вклада астроглиоза в патологии ЦНС должны быть разработаны с учетом конкретных молекулярных путей и реакций. Одним из многообещающих терапевтических механизмов является использование β-лактамных антибиотиков для усиления поглощения глутамата астроцитами с целью снижения эксайтотоксичности и обеспечения нейропротекции на моделях инсульта и БАС. Другие предлагаемые цели, связанные с астроглиозом, включают манипулирование каналами AQP4 , уменьшение действия NF-kB или регулирование пути STAT3 с целью уменьшения воспалительных эффектов реактивных астроцитов. [5] Астроглиоз также можно ослабить, ингибируя реакцию микроглиоза. Одним из известных ингибиторов активации микроглии является миноциклин , который является известным супрессором астроглиоза. [4] Также было показано , что ингибитор клеточного цикла оломоуцин подавляет как микроглиальную, так и астроглиальную пролиферацию, а также образование глиальных рубцов. [4] Будущие направления поиска новых терапевтических стратегий должны тщательно учитывать сложный набор факторов и сигнальных механизмов, управляющих реакцией на глиоз, особенно на разных стадиях после повреждения и в различных условиях поражения. [20]
