stringtranslate.com

Глутамат (нейромедиатор)

В нейронауке глутамат — это анион глутаминовой кислоты в ее роли нейротрансмиттера ( химического вещества, которое нервные клетки используют для отправки сигналов другим клеткам). Он с большим отрывом является самым распространенным возбуждающим нейротрансмиттером в нервной системе позвоночных . [1] Он используется каждой основной возбуждающей функцией в мозге позвоночных, составляя в общей сложности более 90% синаптических связей в мозге человека . Он также служит основным нейротрансмиттером для некоторых локализованных областей мозга, таких как зернистые клетки мозжечка .

Биохимические рецепторы глутамата делятся на три основных класса, известные как рецепторы AMPA , рецепторы NMDA и метаботропные рецепторы глутамата . Четвертый класс, известный как рецепторы каината , во многих отношениях похож на рецепторы AMPA, но гораздо менее распространен. Многие синапсы используют несколько типов рецепторов глутамата. Рецепторы AMPA являются ионотропными рецепторами, специализированными для быстрого возбуждения: во многих синапсах они производят возбуждающие электрические ответы в своих мишенях через долю миллисекунды после стимуляции. Рецепторы NMDA также являются ионотропными, но они отличаются от рецепторов AMPA тем, что при активации проницаемы для кальция. Их свойства делают их особенно важными для обучения и памяти. Метаботропные рецепторы действуют через системы вторичных мессенджеров , создавая медленные, устойчивые эффекты на своих мишенях.

Из-за своей роли в синаптической пластичности глутамат участвует в когнитивных функциях, таких как обучение и память в мозге. [2] Форма пластичности, известная как долговременная потенциация, происходит в глутаматергических синапсах в гиппокампе , неокортексе и других частях мозга. Глутамат работает не только как передатчик точка-точка, но и через перетекающие синаптические перекрестные помехи между синапсами, в которых суммирование глутамата, высвобождаемого из соседнего синапса, создает внесинаптическую сигнализацию/ объемную передачу . [3] Кроме того, глутамат играет важную роль в регуляции конусов роста и синаптогенеза во время развития мозга.

Биосинтез

Глутамат является очень важным компонентом большого количества белков; следовательно, это одна из самых распространенных аминокислот в организме человека. [1] Глутамат формально классифицируется как заменимая аминокислота , поскольку он может быть синтезирован (в достаточных для здоровья количествах) из α-кетоглутаровой кислоты , которая производится как часть цикла лимонной кислоты серией реакций, отправной точкой которых является цитрат . Глутамат не может пересекать гематоэнцефалический барьер без посторонней помощи, но он активно транспортируется из нервной системы с помощью высокоаффинной транспортной системы, которая поддерживает его концентрацию в мозговых жидкостях на довольно постоянном уровне. [4]

Глутамат синтезируется в центральной нервной системе из глутамина в рамках цикла глутамат-глутамин ферментом глутаминазой . Это может происходить в пресинаптическом нейроне или в соседних глиальных клетках.

Сам глутамат служит метаболическим предшественником нейромедиатора ГАМК посредством действия фермента глутаматдекарбоксилазы .

Клеточные эффекты

Глутамат оказывает свое действие, связываясь с рецепторами клеточной поверхности и активируя их . У млекопитающих идентифицировано четыре семейства рецепторов глутамата, известные как рецепторы AMPA , рецепторы каината , рецепторы NMDA и метаботропные рецепторы глутамата . Первые три семейства являются ионотропными, что означает, что при активации они открывают мембранные каналы, через которые проходят ионы. Метаботропное семейство представляет собой рецепторы, сопряженные с G-белком , что означает, что они оказывают свое действие через сложную систему вторичных мессенджеров .

Болезни, инвалидность и фармакология

Транспортеры глутамата, EAAT и VGLUT , находятся в нейрональных и глиальных мембранах. Они быстро удаляют глутамат из внеклеточного пространства. При травме или заболевании мозга они часто работают в обратном направлении, и избыток глутамата может накапливаться вне клеток. Этот процесс заставляет ионы кальция проникать в клетки через каналы рецепторов NMDA , что приводит к повреждению нейронов и возможной гибели клеток, и называется эксайтотоксичностью . [5] Механизмы гибели клеток включают

Эксайтотоксичность из-за чрезмерного высвобождения глутамата и нарушенного захвата возникает как часть ишемического каскада и связана с инсультом , [9] аутизмом , [10] некоторыми формами умственной отсталости и такими заболеваниями, как боковой амиотрофический склероз , латиризм и болезнь Альцгеймера . [9] [11] Напротив, сниженное высвобождение глутамата наблюдается в условиях классической фенилкетонурии [12], что приводит к нарушению развития экспрессии рецепторов глутамата . [13]

Глутаминовая кислота участвует в эпилептических припадках . Микроинъекция глутаминовой кислоты в нейроны вызывает спонтанные деполяризации с интервалом около одной секунды , и этот паттерн активации похож на то, что известно как пароксизмальный деполяризационный сдвиг при эпилептических приступах. Это изменение в остаточном мембранном потенциале в очагах припадков может вызвать спонтанное открытие активируемых напряжением кальциевых каналов , что приводит к высвобождению глутаминовой кислоты и дальнейшей деполяризации. [ необходима цитата ]

Сравнительная биология и эволюция

Глутамат функционирует как нейротрансмиттер у каждого типа животных, имеющих нервную систему, включая гребневиков (гребневиков), которые ответвились от других типов на ранней стадии эволюции и не имеют других нейротрансмиттеров, повсеместно встречающихся у животных, включая серотонин и ацетилхолин . [14] Скорее, гребневики имеют функционально различные типы ионотропных рецепторов глутамата, [14] так что активация этих рецепторов может вызывать сокращение мышц и другие реакции. [14]

У губок нет нервной системы, но они также используют глутамат для передачи сигналов от клетки к клетке. У губок есть метаботропные рецепторы глутамата, и нанесение глутамата на губку может вызвать реакцию всего тела, которую губки используют, чтобы избавиться от загрязняющих веществ. [15] Геном Trichoplax , примитивного организма, у которого также отсутствует нервная система, содержит многочисленные метаботропные рецепторы глутамата, но их функция пока неизвестна. [16]

У членистоногих и нематод глутамат стимулирует глутамат-зависимые хлоридные каналы. [17] β-субъединицы рецептора реагируют с очень высоким сродством к глутамату и глицину. [18] Воздействие на эти рецепторы было терапевтической целью антигельминтной терапии с использованием авермектинов . Авермектины воздействуют на альфа-субъединицу глутамат-зависимых хлоридных каналов с высоким сродством. [19] Эти рецепторы также были описаны у членистоногих, таких как Drosophila melanogaster [20] и Lepeophtheirus salmonis . [21] Необратимая активация этих рецепторов авермектинами приводит к гиперполяризации в синапсах и нервно-мышечных соединениях, что приводит к вялому параличу и смерти нематод и членистоногих.

История

Присутствие глутамата в каждой части тела в качестве строительного блока для белка затрудняло признание его особой роли в нервной системе: его функция как нейротрансмиттера не была общепринятой до 1970-х годов, спустя десятилетия после идентификации ацетилхолина , норадреналина и серотонина как нейротрансмиттеров. [22] Первое предположение о том, что глутамат может функционировать как передатчик, было высказано Т. Хаяши в 1952 году, которого мотивировало открытие, что инъекции глутамата в желудочки мозга собак могут вызывать у них судороги. [22] [23] Вскоре появились и другие подтверждения этой идеи, но большинство физиологов были настроены скептически по ряду теоретических и эмпирических причин. Одной из наиболее распространенных причин скептицизма была универсальность возбуждающих эффектов глутамата в центральной нервной системе, что, казалось, не соответствовало специфичности, ожидаемой от нейротрансмиттера. [22] Другие причины скептицизма включали отсутствие известных антагонистов и отсутствие известного механизма инактивации. Серия открытий в 1970-х годах разрешила большинство этих сомнений, и к 1980 году убедительный характер доказательств был почти повсеместно признан. [22]

Ссылки

  1. ^ ab Meldrum BS (апрель 2000 г.). «Глутамат как нейротрансмиттер в мозге: обзор физиологии и патологии» (PDF) . Журнал питания . 130 (4S Suppl): 1007S–15S. doi : 10.1093/jn/130.4.1007s . PMID  10736372.
  2. ^ McEntee WJ, Crook TH (1993). «Глутамат: его роль в обучении, памяти и старении мозга». Психофармакология . 111 (4): 391–401. doi :10.1007/BF02253527. PMID  7870979. S2CID  37400348.
  3. ^ Okubo Y, Sekiya H, Namiki S, Sakamoto H, Iinuma S, Yamasaki M, Watanabe M, Hirose K, Iino M (апрель 2010 г.). «Визуализация внесинаптической динамики глутамата в мозге». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (14): 6526–31. Bibcode : 2010PNAS..107.6526O. doi : 10.1073/pnas.0913154107 . PMC 2851965. PMID  20308566 . 
  4. ^ Smith QR (апрель 2000 г.). «Транспорт глутамата и других аминокислот через гематоэнцефалический барьер». Журнал питания . 130 (4S Suppl): 1016S–22S. doi : 10.1093/jn/130.4.1016S . PMID  10736373.
  5. ^ Shigeri Y, Seal RP, Shimamoto K (июль 2004 г.). «Молекулярная фармакология транспортеров глутамата, EAAT и VGLUT». Исследования мозга. Обзоры исследований мозга . 45 (3): 250–65. doi :10.1016/j.brainresrev.2004.04.004. PMID  15210307. S2CID  41057787.
  6. ^ Duchen, Michael R. (2012-07-01). «Митохондрии, кальций-зависимая гибель нейронов и нейродегенеративные заболевания». Pflügers Archiv: European Journal of Physiology . 464 (1): 111–121. doi :10.1007/s00424-012-1112-0. ISSN  0031-6768. PMC 3387496. PMID 22615071  . 
  7. ^ Murphy MP (май 1999). «Оксид азота и смерть клеток». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 1411 (2–3): 401–14. doi : 10.1016/s0005-2728(99)00029-8 . PMID  10320672.
  8. ^ Dong XX, Wang Y, Qin ZH (апрель 2009 г.). «Молекулярные механизмы эксайтотоксичности и их связь с патогенезом нейродегенеративных заболеваний». Acta Pharmacologica Sinica . 30 (4): 379–87. doi :10.1038/aps.2009.24. PMC 4002277 . PMID  19343058. 
  9. ^ ab Роберт Сапольски (2005). "Биология и поведение человека: неврологические истоки индивидуальности, 2-е издание". The Teaching Company. см. страницы 19 и 20 Руководства
  10. ^ Шинохе А, Хасимото К, Накамура К, Цудзи М, Ивата Ю, Цучия КДж, Секинэ Ю, Суда С, Сузуки К, Сугихара Г, Мацузаки Х, Минабе Ю, Сугияма Т, Каваи М, Иё М, Такей Н, Мори Н (декабрь 2006 г.). «Повышение уровня глутамата в сыворотке крови у взрослых пациентов с аутизмом». Прогресс нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 30 (8): 1472–7. дои : 10.1016/j.pnpbp.2006.06.013. HDL : 10271/347 . PMID  16863675. S2CID  30635709.
  11. ^ Hynd MR, Scott HL, Dodd PR (октябрь 2004 г.). «Глутамат-опосредованная эксайтотоксичность и нейродегенерация при болезни Альцгеймера». Neurochemistry International . 45 (5): 583–95. doi :10.1016/j.neuint.2004.03.007. PMID  15234100. S2CID  19644780.
  12. ^ Глушаков АВ, Деннис DM, Самнерс C, Сьюберт CN, Мартынюк AE (апрель 2003). «L-фенилаланин селективно подавляет токи в глутаматергических возбуждающих синапсах». Журнал исследований нейронауки . 72 (1): 116–24. doi :10.1002/jnr.10569. PMID  12645085. S2CID  42087834.
  13. ^ Глушаков АВ, Глушакова О, Варшней М, Баджпай ЛК, Самнерс К, Лайпис ПДж, Эмбери ДЖЕ, Бейкер СП, Отеро ДХ, Деннис ДМ, Сьюберт КН, Мартынюк АЕ (февраль 2005 г.). «Долгосрочные изменения в глутаматергической синаптической передаче при фенилкетонурии». Мозг . 128 (Pt 2): 300–7. doi : 10.1093/brain/awh354 . PMID  15634735.
  14. ^ abc Мороз Л.Л., Кокот К.М., Цитарелла М.Р., Досунг С., Норекян Т.П., Поволоцкая И.С., Григоренко А.П., Дэйли С., Березиков Е, Бакли К.М., Птицын А., Решетов Д., Мукерджи К., Мороз Т.П., Бобкова Ю., Ю.Ф, Капитонов В.В., Юрка Дж., Бобков Ю.В., Свор Дж.Дж., Жирардо Д.О., Фодор А., Гусев Ф., Сэнфорд Р., Брудерс Р., Киттлер Э., Миллс К.Э., Раст Дж.П., Дерелл Р., Соловьев В.В., Кондрашов Ф.А., Свалла Б.Дж., Свидлер Ю.В. , Рогаев Е.И., Галаныч К.М., Кон А.Б. (июнь 2014 г.). «Геном гребневика и эволюционное происхождение нервных систем». Природа . 510 (7503): 109–14. Bibcode : 2014Natur.510..109M. doi : 10.1038/nature13400. PMC 4337882. PMID  24847885. 
  15. ^ Leys SP (февраль 2015 г.). «Элементы «нервной системы» губок». Журнал экспериментальной биологии . 218 (Pt 4): 581–91. doi : 10.1242/jeb.110817 . PMID  25696821.
  16. ^ Кришнан А., Шиот Х.Б. (февраль 2015 г.). «Роль рецепторов, сопряженных с G-белком, в ранней эволюции нейротрансмиссии и нервной системы». Журнал экспериментальной биологии . 218 (ч. 4): 562–71. doi : 10.1242/jeb.110312 . PMID  25696819.
  17. ^ Wolstenholme, Adrian J. (2012-11-23). ​​"Glutamate-gated Chloride Channels". Журнал биологической химии . 287 (48): 40232–40238. doi : 10.1074/jbc.R112.406280 . ISSN  0021-9258. PMC 3504739. PMID 23038250  . 
  18. ^ Laughton DL, Wheeler SV, Lunt GG, Wolstenholme AJ (май 1995). «Бета-субъединица рецептора авермектина Caenorhabditis elegans реагирует на глицин и кодируется хромосомой 1». Journal of Neurochemistry . 64 (5): 2354–7. doi :10.1046/j.1471-4159.1995.64052354.x. PMID  7536811. S2CID  42059706.
  19. ^ Cully DF, Vassilatis DK, Liu KK, Paress PS, Van der Ploeg LH, Schaeffer JM, Arena JP (октябрь 1994 г.). «Клонирование авермектин-чувствительного глутамат-управляемого хлоридного канала из Caenorhabditis elegans». Nature . 371 (6499): 707–11. Bibcode :1994Natur.371..707C. doi :10.1038/371707a0. PMID  7935817. S2CID  4337014.
  20. ^ Cully DF, Paress PS, Liu KK, Schaeffer JM, Arena JP (1996). «Идентификация глутамат-управляемого хлоридного канала Drosophila melanogaster, чувствительного к противопаразитарному агенту авермектину». Журнал биологической химии . 271 (33): 20187–91. doi : 10.1074/jbc.271.33.20187 . PMID  8702744.
  21. ^ Tribble ND, Burka JF, Kibenge FS (апрель 2007 г.). «Идентификация генов, кодирующих субъединицы альфа-рецепторов предполагаемой гамма-аминомасляной кислоты (GABA) и глутамат-управляемого хлоридного канала (GluCl) у морских вшей (Lepeophtheirus salmonis)». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 30 (2): 163–7. doi :10.1111/j.1365-2885.2007.00823.x. PMID  17348903.
  22. ^ abcd Watkins JC (2000). "l-глутамат как центральный нейротрансмиттер: взгляд назад". Труды биохимического общества . 28 (4): 297–309. doi :10.1042/0300-5127:0280297. PMID  10961913.
  23. ^ Хаяси, Т. (ноябрь 1952 г.). «Физиологическое исследование эпилептических припадков после стимуляции коры у животных и его применение в клиниках человека». Японский журнал физиологии . 3 (1): 46–64. doi : 10.2170/jjphysiol.3.46 . ISSN  0021-521X. PMID  13034377.