Метаболизм ксенобиотиков (от греческого xenos «чужой» и biotic «родственный живым существам») — это набор метаболических путей , которые изменяют химическую структуру ксенобиотиков , которые являются соединениями, чуждыми нормальной биохимии организма, такими как лекарства и яды. Эти пути являются формой биотрансформации, присутствующей во всех основных группах организмов, и считаются имеющими древнее происхождение. Эти реакции часто действуют для детоксикации ядовитых соединений; однако в таких случаях, как метаболизм алкоголя , промежуточные продукты в метаболизме ксенобиотиков сами могут быть причиной токсических эффектов.
Метаболизм ксенобиотиков делится на три фазы. В фазе I ферменты, такие как цитохром P450 оксидазы, вводят реактивные или полярные группы в ксенобиотики. Затем эти модифицированные соединения конъюгируются с полярными соединениями в реакциях фазы II. Эти реакции катализируются ферментами трансферазы , такими как глутатион S-трансферазы . Наконец, в фазе III конъюгированные ксенобиотики могут подвергаться дальнейшей обработке, прежде чем будут распознаны транспортерами эффлюкса и выкачаны из клеток.
Реакции в этих путях представляют особый интерес в медицине как часть метаболизма лекарств и как фактор, способствующий множественной лекарственной устойчивости при инфекционных заболеваниях и химиотерапии рака . Действие некоторых лекарств как субстратов или ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, является распространенной причиной опасных лекарственных взаимодействий . Эти пути также важны в науке об окружающей среде , поскольку метаболизм ксенобиотиков микроорганизмов определяет, будет ли загрязнитель разрушен во время биоремедиации или сохранится в окружающей среде. Ферменты метаболизма ксенобиотиков, в частности глутатион S-трансферазы, также важны в сельском хозяйстве, поскольку они могут вызывать устойчивость к пестицидам и гербицидам .
То, что точные соединения, которым подвергается организм, будут в значительной степени непредсказуемыми и могут значительно различаться с течением времени, является основной характеристикой ксенобиотического токсического стресса. [1] Основная проблема, с которой сталкиваются системы детоксикации ксенобиотиков, заключается в том, что они должны быть способны удалять практически неограниченное количество ксенобиотических соединений из сложной смеси химических веществ, участвующих в нормальном метаболизме . Решение, которое было разработано для решения этой проблемы, представляет собой элегантное сочетание физических барьеров и низкоспецифичных ферментативных систем.
Все организмы используют клеточные мембраны в качестве гидрофобных барьеров проницаемости для контроля доступа к своей внутренней среде. Полярные соединения не могут диффундировать через эти клеточные мембраны , а поглощение полезных молекул опосредуется транспортными белками , которые специально выбирают субстраты из внеклеточной смеси. Это избирательное поглощение означает, что большинство гидрофильных молекул не могут проникать в клетки, поскольку они не распознаются никакими специфическими транспортерами. [2] Напротив, диффузия гидрофобных соединений через эти барьеры не может контролироваться, и организмы, следовательно, не могут исключить жирорастворимые ксенобиотики с помощью мембранных барьеров.
Однако существование барьера проницаемости означает, что организмы смогли развить системы детоксикации, которые используют гидрофобность, общую для проницаемых через мембрану ксенобиотиков. Таким образом, эти системы решают проблему специфичности, обладая такой широкой субстратной специфичностью, что они метаболизируют почти любое неполярное соединение. [1] Полезные метаболиты исключаются, поскольку они полярны и, как правило, содержат одну или несколько заряженных групп.
Детоксикация реактивных побочных продуктов нормального метаболизма не может быть достигнута с помощью систем, описанных выше, поскольку эти виды получены из нормальных клеточных компонентов и обычно разделяют их полярные характеристики. Однако, поскольку эти соединения немногочисленны, специфические ферменты могут распознавать и удалять их. Примерами этих специфических систем детоксикации являются система глиоксалаза , которая удаляет реактивный альдегид метилглиоксаль, [3] и различные антиоксидантные системы, которые устраняют реактивные формы кислорода. [4]
Метаболизм ксенобиотиков часто делят на три фазы: модификация, конъюгация и экскреция. Эти реакции действуют согласованно, чтобы детоксицировать ксенобиотики и удалить их из клеток.
В фазе I различные ферменты вводят реактивные и полярные группы в свои субстраты. Одной из наиболее распространенных модификаций является гидроксилирование, катализируемое системой оксидазы смешанной функции, зависящей от цитохрома P-450 . Эти ферментные комплексы вводят атом кислорода в неактивированные углеводороды, что может привести либо к введению гидроксильных групп, либо к N-, O- и S-деалкилированию субстратов. [5] Реакционный механизм оксидаз P-450 протекает через восстановление связанного с цитохромом кислорода и образование высокореактивных оксиферрильных видов в соответствии со следующей схемой: [6]
В последующих реакциях фазы II эти активированные метаболиты ксенобиотиков конъюгируются с заряженными видами, такими как глутатион (GSH), сульфат , глицин или глюкуроновая кислота . Эти реакции катализируются большой группой трансфераз широкой специфичности, которые в сочетании могут метаболизировать практически любое гидрофобное соединение, содержащее нуклеофильные или электрофильные группы. [1] Одной из наиболее важных из этих групп являются глутатион-S-трансферазы (GST). Добавление больших анионных групп (таких как GSH) детоксифицирует реактивные электрофилы и производит более полярные метаболиты, которые не могут диффундировать через мембраны и, следовательно, могут активно транспортироваться.
После реакций фазы II конъюгаты ксенобиотиков могут далее метаболизироваться. Типичным примером является переработка конъюгатов глутатиона в конъюгаты ацетилцистеина (меркаптуровой кислоты). [7] Здесь остатки γ-глутамата и глицина в молекуле глутатиона удаляются гамма-глутамилтранспептидазой и дипептидазами . На последнем этапе остаток цистина в конъюгате ацетилируется .
Конъюгаты и их метаболиты могут выводиться из клеток в фазе III их метаболизма, при этом анионные группы действуют как аффинные метки для различных мембранных транспортеров семейства белков множественной лекарственной устойчивости (MRP). [8] Эти белки являются членами семейства АТФ-связывающих кассетных транспортеров и могут катализировать АТФ-зависимый транспорт огромного количества гидрофобных анионов, [9] и, таким образом, выводить продукты фазы II во внеклеточную среду, где они могут далее метаболизироваться или выводиться. [10]
Детоксикация эндогенных реактивных метаболитов, таких как пероксиды и реактивные альдегиды, часто не может быть достигнута с помощью описанной выше системы. Это является результатом того, что эти виды получены из нормальных клеточных компонентов и обычно разделяют их полярные характеристики. Однако, поскольку эти соединения немногочисленны, ферментативные системы могут использовать специфическое молекулярное распознавание для их распознавания и удаления. Таким образом, сходство этих молекул с полезными метаболитами означает, что для метаболизма каждой группы эндогенных токсинов обычно требуются различные ферменты детоксикации. Примерами этих специфических систем детоксикации являются система глиоксалаза , которая действует для утилизации реактивного альдегида метилглиоксаля , и различные антиоксидантные системы, которые удаляют реактивные формы кислорода .
Исследования того, как люди преобразуют потребляемые ими вещества, начались в середине девятнадцатого века, когда химики обнаружили, что органические химические вещества, такие как бензальдегид, могут окисляться и конъюгироваться с аминокислотами в организме человека. [11] В течение оставшейся части девятнадцатого века было открыто несколько других основных реакций детоксикации, таких как метилирование , ацетилирование и сульфирование .
В начале двадцатого века работа перешла к исследованию ферментов и путей, которые были ответственны за производство этих метаболитов. Эта область была определена как отдельная область изучения с публикацией Ричардом Уильямсом книги Механизмы детоксикации в 1947 году. [12] Это современное биохимическое исследование привело к идентификации глутатион S -трансфераз в 1961 году, [13] за которым последовало открытие цитохрома P450 в 1962 году, [14] и осознание их центральной роли в метаболизме ксенобиотиков в 1963 году. [15] [16]
{{cite book}}
: |journal=
проигнорировано ( помощь )Базы данных
Метаболизм лекарств
Микробная биодеградация
История