stringtranslate.com

Плазмоклеточные дискразии

В гематологии плазмоклеточные дискразии (также называемые плазмоклеточными расстройствами и плазмоклеточными пролиферативными заболеваниями ) представляют собой спектр постепенно более тяжелых моноклональных гаммапатий , при которых клон или несколько клонов предраковых или злокачественных плазматических клеток (иногда в сочетании с лимфоплазмоцитоидными клетками или В-лимфоцитами ) чрезмерно продуцируют и секретируют в кровоток миеломный белок , т. е. аномальное моноклональное антитело или его часть. Исключением из этого правила является расстройство, называемое несекреторной множественной миеломой; это расстройство является формой плазмоклеточной дискразии, при которой миеломный белок не обнаруживается в сыворотке или моче (по крайней мере, как определено обычными лабораторными методами) людей, у которых есть явные доказательства увеличения клональных плазматических клеток костного мозга и/или доказательства клонального плазмоклеточного повреждения тканей (например, опухоли плазмоцитомы ). В данном случае клон плазматических клеток относится к группе плазматических клеток, которые являются аномальными в том смысле, что они имеют одинаковую генетическую идентичность и, следовательно, являются потомками одной генетически отличной предковой клетки.

На одном конце этого спектра гематологических расстройств обнаружение одного из этих миеломных белков в крови или моче человека обусловлено распространенным и клинически бессимптомным расстройством, называемым MGUS , т. е. моноклональной гаммапатией неопределенного значения. На другом конце этого спектра обнаружение миелоидного белка обусловлено гематологической злокачественностью , т. е. множественной миеломой , макроглобулинемией Вальденстрема или другими опухолями , связанными с В-клетками , которые развились, часто поэтапно, из своих предшественников MGUS. [1] [2]

Клиническая важность понимания этого спектра заболеваний заключается в том, что его можно использовать для: а) консультирования людей о вероятности перехода их состояния в злокачественную фазу; б) мониторинга людей на предмет многочисленных осложнений, которые могут возникнуть на любой стадии дискразий, чтобы их можно было лечить, чтобы избежать или уменьшить их клинические последствия; и в) мониторинга пациентов на предмет переходов в злокачественные опухоли, чтобы злокачественные опухоли можно было лечить на ранней стадии, когда результаты лечения наилучшие. [3] Если не указано иное, приведенные здесь рекомендации и мониторинг рекомендованы Международной рабочей группой по миеломе в 2014 году [4] и обновлены в 2016 году. [5]

Клональные плазматические клетки

Плазматические клетки являются ключевыми эффекторными элементами адаптивной иммунной системы . Они способствуют иммунитету, вырабатывая антитела , которые связываются с определенными антигенами , которые обычно находятся на поверхности вторгающихся патогенов и чужеродных веществ, и тем самым инициируют процесс нейтрализации этих антигенов. Плазматические клетки развиваются из В-лимфоцитов (т. е. В-клеток), которые стимулируются к этому развитию созревания Т-лимфоцитами во время обработки этих антигенов последними клетками. Поскольку они стимулируются, чтобы стать плазматическими клетками, В-клетки перестраивают части своего генома в попытках создать новый ген, который кодирует функциональное антитело. У людей антитела состоят из двух идентичных тяжелых цепей , которые относятся к подтипам гамма (γ), альфа (α), эпсилон (ε), дельта (δ) или мю (μ), и двух идентичных легких цепей , которые относятся к подтипам каппа (κ) или лямбда (λ). Антитела классифицируются как IgG , IgA , IgE , IgD и IgM на основе их состава из тяжелых цепей γ, α, ε, δ или μ соответственно. Формирование генов, которые производят эти антитела, требует, чтобы В-клетки и/или их потомки-плазматические клетки мутировали, разрывали и рекомбинировали различные гены в локусе связывания антигена тяжелой цепи иммуноглобулина на длинном (т. е. "q") плече человеческой хромосомы 14 в позиции 32.33 (обозначается как 14q32.33) и в локусе связывания антигена легкой цепи иммуноглобулина на плече q хромосомы 22 в позиции 11.2 (т. е. 22 q11.2) посредством процессов, называемых рекомбинацией V(D)J , соматической гипермутацией и переключением класса иммуноглобулина . Эти геномные изменения могут пойти не так, если ген, контролирующий рост и/или выживание клеток, поместить рядом с обычно высокоактивным промотором гена антитела и/или вызвать образование дополнительных хромосом (см. трисомию).) или хромосомы с большими делециями, которые приводят к сверхэкспрессии или недостаточной экспрессии, соответственно, генов, которые контролируют рост клеток и/или выживание. В результате этих «первичных геномных изменений» развивается расширяющийся клон клеток; сверхпродуцирует и секретирует моноклональные антитела IgM, IgG, IgA, IgE или IgD, легкую цепь κ или λ, тяжелую цепь α, γ или μ или, очень редко, фрагменты этих белков; и может накапливать «вторичные геномные изменения», которые заставляют их становиться злокачественными. Сверхпродуцируемые моноклональные белки, называемые белками миеломы, обычно циркулируют в крови, могут накапливаться в моче и являются признаками дискразий плазматических клеток, включая их наиболее злокачественные формы, а именно, множественную миелому , множественную миелому с легкой цепью и лейкоз плазматических клеток . [6] [7] [8] IgG-секреторная, IgA-секреторная и легкоцепочечная секреторная множественная миелома составляют 52%, 21% и 16% соответственно от всех случаев множественной миеломы; эти миеломы связаны с различными типами хромосомных аберраций и мутаций. IgD-секреторная множественная миелома встречается только в 1%-2% случаев множественной миеломы и обычно связана с соматическими мутациями в гене, кодирующем gV (т.е. вариабельную) область моноклонального антитела. IgE-секреторная множественная миелома была зарегистрирована в <50 случаях по состоянию на 2013 год и характерно связана с транслокациями между плечами q хромосом 11 и 14 , т.е. транслокациями t(11;14)(q13;q32). [9]

В других случаях плазматические клетки и/или лимфоплазмоцитоидные клетки (тип В-клеток , напоминающий плазматические клетки и возможный предшественник плазматических клеток) страдают от других видов мутаций, которые приводят к выработке миеломного белка IgM. Избыточная продукция этого миеломного белка может прогрессировать до другой формы злокачественности плазматических клеток/лимфоплазмоцитоидных клеток, макроглобулинемии Вальденстрема . Генетические мутации, которые, как считается, участвуют в развитии и/или прогрессировании последнего заболевания, включают мутацию L265P в гене MYD88, обнаруженную у >90% пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, а также различные мутации в гене CXCR , обнаруженные у 27%–40% пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема. [6] [7] [10] [11]

Клональные плазматические клетки, вовлеченные в плазмоклеточные дискразии, демонстрируют высокую степень генетической нестабильности . Например, популяция клональных плазматических клеток, образованная первоначальными генетическими изменениями, которые приводят к множественной миеломе, содержит клетки, которые развивают дальнейшие генетические изменения, которые повышают их выживаемость, пролиферацию, повреждение тканей и метастатические способности. Это позволяет новым клеточным клонам вытеснять старые клеточные клоны и тем самым устанавливать более злокачественное заболевание. Повторение таких генетических изменений лежит в основе эволюции клинически бессимптомной плазмоклеточной дискразии в явную злокачественность. [6] [7] [11] Прогрессивные генетические изменения в клональных плазматических клетках включают накопление многочисленных однонуклеотидных полиморфизмов , увеличение и уменьшение числа копий генов и хромосом , а также хромосомные транслокации . Влияющие гены включают те, которые регулируют стабильность самого генома (например, KIF2B [12] ), а также клеточную активацию, пролиферацию и апоптоз (например, CIDEC, [13] TP52 , ATM , KRAS , NRAS , Wnt и NF-κB ). При наиболее злокачественной форме плазматических дискразий, первичной плазматической клеточной лейкемии, популяция плазматических клеток содержит >1900 различных изменений ДНК в >600 генах. [14]

В целом, дискразии плазматических клеток определяются 1) наличием этих генетически нестабильных клональных плазматических клеток, лимфоплазмоцитоидных клеток или В-клеток, инфильтрирующих костный мозг или образующих отдельные массы в костях и/или других тканях, что определяется биопсией вовлеченных тканей, и 2) наличием миеломных белков этих клеток (т. е. интактных моноклональных антител, свободной легкой цепи, свободной тяжелой цепи, укороченной версии этих белков или любой комбинации этих белков) в крови и/или моче, что определяется различными типами гель-электрофореза . Очевидно, что последний критерий не применим к редким случаям истинной несекреторной миеломы. [6]

Токсичность миеломного белка

Миеломные белки образуются в результате мутаций генов, а не физиологических реакций ремоделирования генов на провоцирующий чужеродный антиген : обычно эти белки нефункциональны. Однако иногда они вызывают серьезные повреждения тканей, причем почки являются особенно уязвимой мишенью. Токсические эффекты моноклональных белков могут возникать на ранних стадиях в спектре дискразии плазматических клеток и требуют лечения независимо от массовых или разрушающих ткани эффектов клеток, продуцирующих миеломный белок. Токсичность миеломных белков включает:

Этапы

МГУС этап

Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS) определяется как наличие в крови или моче моноклонального антитела , тяжелой цепи антитела или легкой цепи антитела у человека, не имеющего симптомов или признаков более серьезной дискразии плазматических клеток. Состояние обычно обнаруживается как случайная находка при электрофорезе сывороточного белка по различным причинам, не связанным с дискразией плазматических клеток. Электрофорез белка обычно обнаруживает один из следующих паттернов моноклональных миеломных белковых шипов, представляющих: a) неповрежденные IgG , IgA , IgE , IgE или IgM ; b) неповрежденные IgG, IgA, IgE, IgD или IgM плюс высокие концентрации свободной (т.е. не связанной с тяжелой цепью) κ или λ легкой цепи; c) свободная κ цепь в значительном избытке λ цепи или свободная λ цепь в значительном избытке κ цепи; и d) свободные тяжелые цепи γ, δ или μ, не связанные с легкой цепью (свободные шипы α и ε тяжелых цепей миеломных белков не были зарегистрированы). Среди случаев MGUS, экспрессирующих интактные антитела, 70%, 15%, 12% и 3% экспрессируют либо IgG, IgM, IgA, либо два из этих белков M, соответственно, с избыточным уровнем легкой цепи или без него; эти случаи представляют ~80% всех MGUS. Около 20% случаев MGUS экспрессируют либо легкие цепи κ, либо λ. Как группа, эти результаты MGUS чаще встречаются у мужчин и в ~2 раза чаще встречаются у лиц африканского происхождения, чем у лиц европеоидной расы. [2] [17] Случаи MGUS, экспрессирующие свободные тяжелые цепи γ, δ или μ, встречаются крайне редко. [17] [11] MGUS подразделяется на следующие подтипы на основе идентификации и уровней обнаруженных миеломных белков, а также прогнозов относительно прогрессирования заболевания, указанных на основании этих результатов анализа миеломных белков. [ необходима ссылка ]

Не-IgM MGUS

Не-IgM MGUS, обычно называемая MGUS, диагностируется у лиц, у которых наблюдается сывороточный моноклональный белок IgG, IgD, IgA или IgE с повышенным уровнем свободных легких цепей κ или λ в крови и/или моче или без него. У этих пациентов обычно также наблюдается небольшое увеличение плазматических клеток костного мозга. Дополнительные требования для диагностики не-IgM MGUS: a) клональные плазматические клетки костного мозга <10% от общего числа ядросодержащих клеток; б) отсутствие любого из четырех критериев CRAB (критерии CRAB: C = уровень кальция в сыворотке >1 миллиграмма / децилитр выше нормы и/или уровень в сыворотке >11 миллиграмм/децилитр; R = почечная недостаточность, определяемая по скорости клубочковой фильтрации <40 миллилитров /минуту и/или креатинину в сыворотке >2 граммов /децилитр из-за поражения почек, вызванного миеломным белком; A = анемия , определяемая по уровню гемоглобина в крови >2 граммов/децилитр ниже нормы и/или <10 граммов/децилитр из-за дискразии плазматических клеток, а не, например, дефицита железа или потери крови; B = поражения костей, т. е. ≥1 литическое (т. е. реадсорбирующее кость) поражение кости из-за плазмоцитомы , обнаруженное с помощью рентгенографии скелета , компьютерной томографии или позитронно-эмиссионной томографии-компьютерной томографии ); c) нет признаков плазмоцитомы в костях или мягких тканях, амилоидоза или другого заболевания плазматических клеток; d) соотношение свободных легких цепей в сыворотке (т. е. соотношение свободных κ/λ или λ/κ легких цепей) менее 100, при условии, что более высокая концентрация легких цепей составляет >100 миллиграмм/ литр ; и e) абсолютное количество циркулирующих плазменных клеток крови <2x10 9 и/или <20% от общего числа циркулирующих ядросодержащих клеток. [2] [18] [19] Наличие любого из последних признаков указывает на то, что дискразия плазматических клеток вышла за пределы стадии MGUS. [ необходима ссылка ]

Не-IgM MGUS является относительно стабильным заболеванием, поражающим 3% людей в возрасте 50 лет и 5% людей в возрасте 70 лет; в среднем оно прогрессирует до множественной миеломы со скоростью 0,5-1% случаев в год, как определено в исследованиях, наблюдающих за пациентами в течение 25-летнего периода. Исследование, проведенное клиникой Майо, показало, что MGUS, связанное с не-IgG белками миеломы или с уровнями сывороточного белка миеломы более 15 грамм/литр, имело более высокий риск прогрессирования в множественную миелому в год. Испанская исследовательская группа обнаружила, что пациенты с MGUS, демонстрирующие анеуплоидию (т. е. аномальное количество хромосом) в клетках костного мозга или >95% резидентных плазматических клеток костного мозга, которые являются клональными по своей природе, также имеют более высокий риск прогрессирования в миелому в год. [6] В более позднем исследовании пациенты с MGUS, у которых отсутствовали или присутствовали 1, 2 или 3 из трех следующих факторов риска, уровень сывороточного белка M >15 грамм/литр, не-IgG изотип и аномальные соотношения свободных легких цепей, имели 5, 32, 37 и 58% шансов, соответственно, прогрессирования до множественной миеломы в течение 20 лет. В другом исследовании пациенты с MGUS, у которых отсутствовали или присутствовали 1 или 2 из следующих факторов риска, >95% плазматических клеток костного мозга, которые являются клональными по своей природе, и 10% или более повышение уровней их моноклональных белков в течение 3 лет, имели 2, 16 и 72% риска, соответственно, прогрессирования в течение 7 лет. [3] Однако оценки рисков прогрессирования для некоторых из этих параметров являются предварительными и могут быть изменены. Например, форма IgA MGUS, которая когда-то считалась имеющей худший прогноз, чем IgG MGUS, в более позднем исследовании было обнаружено, что прогноз имеет такой же, как и IgG MGUS. [20]

IgM МГУС

Хотя традиционно классифицируется как таковая, не ясно, является ли IgM MGUS клональной дискразией плазматических клеток. IgM MGUS включает увеличение производного В-клеток с морфологическими признаками как плазматических клеток, так и лимфоцитов, а именно лимфоплазмоцитарных клеток. Исследования показывают, что как плазматические клетки, так и лимфобластные клетки инфильтрируют вовлеченные ткани и что один или, возможно, оба типа клеток несут мутации в a) гене MYD88 (~20% при IgM MGUS и >90% при злокачественных новообразованиях, связанных с IgM), почти все из которых являются мутациями L265P (т. е. замена лейцина на пролин в 265-й аминокислотной позиции белка MYK88 , тем самым заставляя белок быть постоянно активным в стимуляции тех же путей активации клеток, которые Toll-подобные рецепторы активируют периодически и на физиологической основе); б) ген CXCR4 (8% при IgM MGUS, 25% при злокачественных новообразованиях, связанных с IgM); и в) повышенное число копий гена из-за хромосомных перестроек (36% при IgM MGUS, 82% при IgM-связанных злокачественных новообразованиях). [17] Очевидно, что каждый тип клеток вносит свой вклад в различные характеристики злокачественных новообразований IgM, но не ясно, имеют ли клональные плазматические клетки решающее значение для развития или прогрессирования IgM MGUS. [17] Во всех случаях IgM MGUS диагностируется у лиц с уровнем сывороточного IgM менее 30 грамм/литр; имеют менее 10% ядросодержащих клеток костного мозга с лимфоплазмоцитарной морфологией и не имеют симптомов или признаков дисфункции органов-мишеней, приписываемых макроглобулинемии Вальденстрема , таких как анемия , снижение количества лейкоцитов , болезнь холодовых агглютининов , повышенная вязкость крови, лимфаденопатия , гепатомегалия , спленомегалия , периферическая нейропатия , криоглобулинемия или конституциональные симптомы . [2] [8] [17]

Может наблюдаться умеренное увеличение заболеваемости IgM MGUS у лиц африканского происхождения. Исследование 213 человек с диагнозом IgM MGUS показало, что у 10% в течение 5 лет и у 24% в течение 15 лет прогрессировали более серьезные заболевания, связанные с IgM, включая неходжкинскую лимфому , макроглобулинемию Вальденсторма, системный амилоидоз и хронический лимфоцитарный лейкоз . Второе долгосрочное исследование 116 человек с IgM MGUS показало 15-кратное увеличение риска прогрессирования до лимфоидной злокачественности, в основном до макроглобулинемии Вальденсторма. В целом, прогрессирование до одного из этих злокачественных исходов происходит со скоростью 2–3% в год. У лиц с более высоким уровнем сывороточного IgM или более низким уровнем сывороточного альбумина прогрессирование происходит быстрее, чем у лиц с нормальными уровнями этих параметров. [17]

Легкая цепь МГУС

У лиц с диагнозом MGUS легкой цепи обычно не экспрессируются определяемые уровни интактного миеломного белка IgG, IgA, IgD, IgE или IgM в крови. Вместо этого они сверхэкспрессируют моноклональную, аберрантную свободную легкую цепь иммуноглобулина κ (т. е. каппа) или λ (т. е. лямбда) . Для диагностики свободные легкие цепи κ и λ количественно определяются иммунологическими методами, а соотношение легких цепей κ и λ используется для обнаружения несбалансированного синтеза легкой цепи, что указывает на дискразию плазматических клеток моноклональной легкой цепи. Легкая цепь MGUS определяется как расстройство, при котором сывороточное отношение κ к λ свободной легкой цепи выходит за пределы нормального диапазона 0,26–1,65 (среднее = 0,9) при условии, что оно не связано с: a) любым из критериев CRAB, b) количеством плазматических клеток костного мозга 10 или более процентом ядросодержащих клеток, c) доказательством отложения амилоида (см. Болезнь отложения легких цепей ), и d) накоплением 0,5 или более граммов моноклональной легкой цепи в моче в течение 24-часового периода. Согласно такому определению, легкая цепь MGUS составляет ~19% всех случаев MGUS, встречается у ~0,8% общей популяции и прогрессирует до легкой цепи множественной миеломы с очень медленной скоростью 0,3 случая на 100 лет. [2] [6] [3]

В некоторых ранних исследованиях сообщалось, что очень быстрая скорость прогрессирования наблюдается у пациентов с MGUS с легкими цепями, у которых свободные легкие цепи κ/λ или λ/κ равны или превышают 100 (т. е. и отношение κ/λ за пределами 0,02–100). Было обнаружено, что около 80% людей, имеющих эти отношения легких цепей, прогрессируют до множественной миеломы легких цепей в течение 2 лет. В результате этим людям рекомендовали диагностировать и лечиться как имеющим множественную миелому легких цепей. [3] Однако два более поздних исследования сообщили о 2-летней скорости прогрессирования для этих пациентов в 64% и 30%. Поэтому предполагается, что диагностика множественной миеломы легких цепей, основанная исключительно на отношении свободных легких цепей κ/λ за пределами 0,02–100, может быть преждевременной. [20]

Моноклональная гаммапатия почечного значения

Моноклональная гаммапатия почечного значения или MGRS обозначает любое расстройство MGUS, которое имеет клинически значимое влияние на функцию почек. MGRS может быть вызвано отложением моноклонального иммуноглобулина в почках и последующим повреждением почек. Диагноз этой формы MGRS ставится на основании наличия: 1) расстройства, соответствующего критериям MGUS; b) снижения функции почек, что подтверждается, например, скоростью клубочковой фильтрации <40; и c) биопсией, подтвержденной или вызывающей подозрение на нефропатию с отложениями , гломерулонефрит или другие морфологические проявления поражения почек, вызванного клональным иммуноглобулином. Повышенная экскреция с мочой моноклональной легкой цепи (обычно >0,5 грамма/день), что предполагает наличие особенно тяжелой формы поражения почек ( нефропатия с отложениями миеломы ), подтверждает, но не является обязательным условием для диагностики MGRS. [5] [15] [21] Расстройство также может быть вызвано моноклональным иммуноглобулином, который действует как аутоантитело , активирующее систему комплемента крови , чтобы вызвать повреждение почек, связанное с комплементом. Эта форма MGRS обычно связана с другими синдромами, такими как гломерулопатия, связанная с моноклональным иммуноглобулином, или болезнь плотных отложений C4, связанная с моноклональным иммуноглобулином. Диагностика зависит от выявления этих других синдромов и выявления компонентов комплемента при биопсии почки.

Независимо от точной патофизиологии, вызывающей моноклональное иммуноглобулин-индуцированное поражение почек, MGRS имеет большую заболеваемость и смертность, чем другие формы MGUS. Поскольку почечная дисфункция обычно улучшается при терапии, направленной на лежащую в основе дискразию плазматических клеток, MGRS может потребовать лечения, даже если другие параметры тяжести дискразии плазматических клеток (например, низкие уровни сывороточного моноклонального иммуноглобулина и плазматических клеток костного мозга) предполагают наличие минимального, незлокачественного заболевания. [21]

Стадия тлеющей множественной миеломы

Тлеющая множественная миелома или SMM (также называемая тлеющей миеломой) является следующей стадией после MGUS в спектре плазматических дискразий. Хотя она все еще считается предраковым состоянием, ее шансы прогрессировать до злокачественной плазматической дискразии обычно выше, чем у MGUS. [20] SMM состоит из следующих подтипов, которые представляют собой прогрессирование соответствующих им подтипов MGUS. [ требуется ссылка ]

Не-IgM СММ

Не-IgM СММ (также называемая IgG и IgA СММ из-за редкости IgD и IgE СММ) диагностируется у бессимптомных лиц на основании критериев, идентичных критериям, перечисленным выше для не-IgM МГНЗ, за исключением следующих: их уровни интактных миеломных белков IgG или IgA равны или превышают 30 граммов/литр, а не 15 граммов/литр; их костный мозг показывает, что плазматические клетки составляют от 10% до <60%, а не <10% ядросодержащих клеток; и/или их суточная моча содержит 0,5 грамма или более белков Бенс-Джонса , т. е. миеломных белков с легкой цепью. У лиц с множественной миеломой также не должно быть доказательств недавно установленных критериев, определяющих множественную миелому, а именно: признаков CRAB, амилоидоза, более одной одиночной плазмоцитомы и/или сывороточных или мочевых свободных легких цепей κ к λ или λ к κ, равных 100 или более. [2] [20]

В целом риск прогрессирования не-IgM SMM в множественную миелому составляет 10% в год в течение первых 5 лет, но резко падает до 3% в год в течение следующих 5 лет, а затем до 1% в год. [2]

Тлеющая макроглобулинемия Вальденстрема

Тлеющая макроглобулинемия Вальденстрема диагностируется у бессимптомных лиц, у которых уровень сывороточного IgM составляет 30 грамм/литр и/или инфильтрат лимфоплазмоцитоидных клеток костного мозга >10% от общего числа ядросодержащих клеток. В этих случаях не должно быть никаких симптомов или признаков дисфункции органов-мишеней, приписываемых макроглобулинемии Вальденстрема , таких как анемия , снижение количества лейкоцитов , болезнь холодовых агглютининов , повышенная вязкость крови, лимфаденопатия , гепатомегалия , спленомегалия , периферическая нейропатия , криоглобулинемия или конституциональные симптомы . [17]

Согласно исследованию клиники Майо, проведенному с участием 48 человек, риск прогрессирования вялотекущей макроглобулинемии Вальденстрема до макроглобулинемии Вальденстрема оценивается примерно в 12% в год, а затем резко падает в течение как минимум следующих 5 лет до 2% в год. В этом исследовании единственным фактором, предсказывающим более быстрое прогрессирование, было обнаружение анемии (уровень гемоглобина <115 граммов/литр). В течение 15-летнего наблюдения клиника впоследствии сообщила, что у пациентов развивалась макроглобулинемия Вальденстрема, амилоидоз или связанное с ним IgM-ассоциированное новообразование со скоростью 6%, 39%, 59% и 68% после первого, третьего, пятого и десятого года соответственно. Однако группа Southwest Oncology Group в исследовании с участием 231 человека сообщила, что вялотекущая болезнь прогрессировала до явной макроглобулинемии Вальденстрема в течение 9 лет только в 26% случаев. [2] [8] [17]

Легкая цепь SMM

Множественная миелома с легкой цепью (SMM с легкой цепью) ранее называлась идиопатической протеинурией Бенс-Джонса . В настоящее время это состояние диагностируется у бессимптомных лиц, у которых в течение 24 часов в моче обнаруживается уровень белка Бенс-Джонса , то есть белка миеломы с легкой цепью, который составляет >0,5 грамма и/или плазматические клетки костного мозга, которые составляют от 10% до <60% ядросодержащих клеток. Эти лица также должны: не иметь обнаруживаемых белков миеломы IgG, IgA, IgD, IgE или IgM в сыворотке; иметь свободное отношение κ/λ или λ/κ легкой цепи за пределами диапазона 0,26–1,65, но менее 100; и/или не иметь доказательств наличия любого из критериев CRAB, амилоидоза или повреждения конечного органа, приписываемого белкам миеломы или плазматическим клеткам. [2] [3] [6]

В исследовании клиники Майо, в котором приняли участие 101 человек с легкой цепью SMM, совокупная вероятность прогрессирования до активной множественной миеломы или легкоцепочечного амилоидоза у пациентов с легкой цепью SMM составила 28%, 45% и 56% через 5, 10 и 15 лет соответственно. Основными факторами риска прогрессирования были уровень экскреции белка М с мочой, процент плазматических клеток костного мозга и иммунопарез (т. е. сниженные уровни интактных иммуноглобулинов в сыворотке). [2] [22]

Паранеопластические осложнения

Серьезные и потенциально опасные для жизни паранеопластические осложнения могут возникнуть при плазмоклеточных дискразиях независимо от нагрузки опухолевых клеток, уровня миеломного белка или наличия других критериев, указывающих на то, что дискразия вступила в злокачественную фазу. Многие из этих осложнений вызваны разрушающим ткани действием миеломных белков, являются предикторами быстро прогрессирующего заболевания и требуют химиотерапевтического или другого лечения, направленного на снижение нагрузки клеток, продуцирующих миеломный белок. Серьезные паранеопластические заболевания, которые осложняют плазмоклеточные дискразии и могут потребовать такого лечения, включают следующее. [ необходима цитата ]

Амилоидоз

Амилоидоз — это общий термин для синдрома неправильного сворачивания белка , который включает отложение низкомолекулярного бета-складчатого листа , содержащего белок, во внеклеточных тканях. Эти белки обычно циркулируют в крови, но могут претерпевать конформационные изменения, которые заставляют их автоагрегировать вдоль своих бета-складчатых листов, становясь нерастворимыми и образуя фибриллярные отложения в кровотоке и за его пределами. Эти отложения нарушают архитектуру ткани и, в случае легких цепей, напрямую повреждают клетки, тем самым вызывая потенциально катастрофические отказы органов. Существует 31 тип циркулирующих белков, которые могут стать неправильно свернутыми и привести к совершенно разным типам амилоидоза; среди них миеломные белки, особенно свободные легкие цепи, являются преобладающей причиной заболевания. [20] [23] Повышение уровня свободных κ или λ легких цепей является общей чертой дискразий плазматических клеток. Эти увеличения наблюдаются в: 40% случаев IgM MGUS, IgM SMM и макроглбулонемии Вальденстрема; 60–70% случаев несекреторной множественной миеломы; 90–95% случаев множественной миеломы с интактным иммуноглобулином; и, по определению, 100% случаев множественной миеломы с легкой цепью. [2] Существует два различных типа синдромов амилоидоза, связанных с дискразией плазматических клеток: амилоидоз легких цепей амилоида (амилоидоз AL), при котором отложения амилоида состоят из свободных легких цепей, и амилоидоз тяжелых цепей амилоида (амилоидоз AH), при котором отложения амилоида содержат только свободные тяжелые цепи. Отложения при третьем типе, амилоидозе AHL , состоят как из свободных легких цепей, так и из свободных тяжелых цепей. Амилоидоз AHL здесь, как и в некоторых недавних отчетах, сгруппирован с амилоидозом AH. [24]

AL-амилоидоз

AL-амилоидоз может возникнуть на любой стадии спектра дискразии плазматических клеток. Обычно у пациентов, у которых развивается этот тип амилоидоза, в течение многих лет до постановки диагноза в моче обнаруживается избыток свободных легких цепей κ или λ. Однако при постановке диагноза у них обычно наблюдается относительно небольшое количество плазматических клеток (плазматические клетки костного мозга <5–7 % от общего числа ядросодержащих клеток), и только в <5–10 % случаев другие данные указывают на наличие злокачественного заболевания (т. е. явные признаки множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема или хронического лимфоцитарного лейкоза, связанного с избыточной продукцией клональной легкой цепи). Тем не менее, эти люди часто демонстрируют серьезное поражение почек ( протеинурия , нефротический синдром ) или сердца (рестриктивная кардиомиопатия, аритмии ) в 70% или 60% случаев соответственно, и дисфункцию периферической нервной системы (онемение, парестезии ) или автономной нервной системы ( ортостатическая гипотензия ) в 20% или 15% случаев соответственно. Они также могут демонстрировать признаки поражения печени (печеночная недостаточность, увеличение циркулирующих печеночных ферментов, кровотечение из-за дефицита фактора X ), недостаточность желудочно-кишечного тракта ( мальабсорбция ) и отложение амилоида в поверхностных тканях ( макроглоссия , массы плечевых подушечек , кожные узелки). Артрит в нескольких суставах, часто проявляющийся до постановки диагноза, также является распространенной чертой AL-амилоидоза и привел к первоначальной неправильной диагностике ревматоидного артрита . [25] Для диагностики заболевания требуются доказательства повышенного уровня белка миеломы κ или λ в крови и/или крови, наличие синдрома поражения органов, связанного с амилоидом, обнаружение в тканях отложений амилоида на основе окрашивания двулучепреломлением с помощью Конго красного и обнаружение в тканях отложений κ или λ на основе электронной микроскопии или масс-спектрометрии . [1] Отражая широко распространенную системную природу заболевания, медиана выживаемости пациентов составляет всего 8 месяцев с момента постановки диагноза. Лечение обычно улучшает эту низкую выживаемость. Например, в исследовании клиники Майо AL амилоидозу присваивали стадию 1, 2, 3 или 4 на основе наличия 0, 1, 2 или 3 прогностических признаков (высокий уровень [сердечного тропонина Т] в крови), уровень маркера застойной сердечной недостаточности (а именно, NT-ProBNP), или свободные легкие цепи) имели медианную выживаемость 94,1, 40,3, 14 и 5,8 месяцев соответственно. Дополнительные факторы, указывающие на худший прогноз, включают вовлечение нескольких органов, ≥ 10% плазматических клеток костного мозга, наличие транслокации между хромосомами 11 и 14 [т.е. t(11;14)] и хромосомную трисомию . [20]

AH Амилоидоз

AH и AHL амилоидоз являются чрезвычайно редкими формами системного амилоидоза, при которых амилоидное отложение представляет собой свободную тяжелую цепь (AH амилоидоз) или свободную тяжелую цепь плюс свободную легкую цепь (AHL амилоидоз). [26] В отчетах о случаях были обнаружены амилоидные отложения, содержащие свободную γ, α или μ тяжелую цепь (или части одной из этих цепей), сопровождаемые во многих случаях свободной κ или λ легкой цепью, в первую очередь в почках, но также в селезенке и других тканях. Случаи AH плюс AHL амилоидоза встречаются примерно в 17 раз реже, чем случаи AL амилоидоза. [26] Заболевание часто проявляется на поздних стадиях с признаками и/или симптомами почечной недостаточности, такими как те, которые связаны с нефротическим синдромом , и поэтому рассматривается как злокачественное состояние. [24] [27] В небольшом исследовании 16 пациентов с почечным амилоидозом, 5 пациентов с амилоидозом AH и 11 пациентов с амилоидозом AHL имели менее частое сопутствующее поражение сердца и лучшую общую выживаемость, чем 202 пациента с почечным амилоидозом AL. Гематологический ответ на химиотерапию пациентов с почечным амилоидозом AH и AHL был сопоставим с таковым у пациентов с почечным амилоидозом AL. [24]

синдром ПОЭМС

Синдром POEMS (также известный как синдром Кроу-Фукасе, болезнь Такацуки или синдром PEP) — ​​редкий и сложный медицинский синдром, который включает в себя комбинацию признаков и симптомов, определяющих синдром, из-за дисфункции нескольких органов. Синдром связан с дискразией плазматических клеток почти в 100% случаев, патологической сверхэкспрессией определенных цитокинов в >95% случаев и лимфопролиферативным расстройством, называемым болезнью Кастлемана, примерно в 15% случаев. (Редкие случаи POEMS были связаны с поликлональными, а не клональными плазматическими клетками; эти случаи не являются дискразиями плазматических клеток, а, скорее, вызваны чрезмерной активностью незлокачественных реакций иммунных клеток при хронических инфекциях или аутоиммунных заболеваниях.) POEMS — это аббревиатура, обозначающая характерные признаки или симптомы синдрома: полинейропатия , органомегалия , эндокринопатия , расстройство плазматических клеток ( обычно у пациентов с POEMS низкая нагрузка плазматических клеток) и изменения кожи (например, гемангиома , гиперпигментация ) . Синдром определяется наличием; обоих из двух основных критериев, периферической невропатии и клональной дискразии плазматических клеток (увеличение количества плазматических клеток костного мозга в ~67% случаев; ≥1 плазмоцитома в ~33% случаев); по крайней мере один другой большой критерий (болезнь Каслмена, склеротические поражения костей , повышенные уровни цитокина VEGF в сыворотке ); и по крайней мере один малый критерий (органомегалия, перегрузка внесосудистого объема [например, асцит , отек , плевральный выпот и/или перикардиальный выпот ], эндокринопатия [т. е. гипогонадизм , дефекты гипоталамо -гипофизарно-надпочечниковой оси ], изменения кожи, отек диска зрительного нерва и/или гематологические проявления [т. е. тромбоцитоз или полицитемия ]). [28] Моноклональный белок у пациентов с POEMS обычно идентифицируется как IgA или IgG, который в >95% случаев содержит цепь λ, которая ограничена одним из двух членов подсемейства V лямбда 1, а именно, IGLV1-40*01 и IGLV1-44*01 (в семействе V лямбда есть 29 других членов ). То есть, миеломный белок в POEMS почти всегда является клональным вариантом легкой цепи λ. У пациентов с POEMS также наблюдались делеция хромосомы 13 и хромосомные транслокации, но не увеличение числа хромосом . [29]

Пациенты с 1 или 2 изолированными плазмоцитомами успешно лечились с помощью таргетной радиотерапии для облегчения симптомов, а иногда и полной ремиссии заболевания. (Изолированные плазмоцитомы могут спонтанно регрессировать.) Пациенты с >2 плазмоцитомами или симптоматическим диссеминированным заболеванием лечились химиотерапией, часто с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток ; было обнаружено, что эти методы лечения уменьшают симптомы заболевания и приводят к долгосрочным частичным ремиссиям заболевания. [28] [29] Общая выживаемость пациентов с POEMS, которые лечились от своего заболевания, относительно хороша для заболевания, встречающегося у пациентов со средним возрастом 50 лет; одна из оценок медианы общей выживаемости составляет 14 лет. Пациенты с POEMS, оцененные как находящиеся в группах низкого и промежуточного риска, имели ≥>85% выживаемости в течение 10 лет; у тех, кто находился в группе высокого риска, была 40% выживаемости за этот период времени. [30]

Криоглобулинемия

Криоглобулины — это белки, в основном иммуноглобулины , которые циркулируют в крови, осаждаются при температуре <37 °C (98,6 °F) и повторно растворяются при восстановлении физиологической температуры крови. Они вырабатываются и секретируются в кровь в результате основных патологических состояний, а именно воспаления, инфекции или злокачественных новообразований. Криоглобулинемия (т. е. эссенциальная криоглобулинемия) редко встречается у пациентов без этих или других идентифицируемых состояний. Неэссенциальная криоглобулинемия подразделяется на три типа. Криоглобулинемия 1-го типа (10-25% случаев) включает циркулирующий миеломный белок, обычно IgM или IgG, но в редких случаях сообщается об IgA. Состояние связано с макроглобулинемией Вальденстрема или множественной миеломой в ~40% случаев типа I, MGUS или вялотекущие предшественники этих заболеваний в ~44% случаев типа I и другие В-клеточные лимфопролиферативные заболевания в ~16% случаев типа I. [31] Криоглобулинемия II типа (50-60% случаев) включает циркулирующий миеломный белок IgM с активностью ревматоидного фактора и, следовательно, связанный с поликлональными IgG и белковыми компонентами системы комплемента крови ; вирус гепатита С и, гораздо реже, вирус гепатита В или вирус иммунодефицита человека являются основными причинами этой криоглобулинемии. Криоглобулинемия III типа (15-30% случаев) включает циркулирующий поликлональный белок IgM с активностью ревматоидного фактора, связанный с поликлональными IgG и компонентами комплемента крови; Причиной этого типа кроглобулинемии являются аутоиммунные заболевания и, реже, инфекция вируса гепатита С или лимфопролиферативные расстройства. Только типы I и II определяются как плазмоклеточные дискразии. [32]

Пациенты, страдающие криоглобулинемией 1 типа, проявляют симптомы, вызванные гипервязкостью крови, вызванной холодной температурой, и последующими нарушениями кровотока, например, поражениями кожи (пурпурные пятна и папулы нижних конечностей , акроцианоз , некроз кожи , крапивница сетчатого ливедо ), периферической нейропатией , нечеткостью зрения, потерей зрения, потерей слуха, головными болями, спутанностью сознания, транзиторными ишемическими атаками, болью в груди, сердечной недостаточностью, гломерулонефритом , почечной недостаточностью , кровотечением из полости рта и носовым кровотечением. Редко у пациентов может наблюдаться катастрофическое снижение притока крови к жизненно важным тканям, и им требуется неотложное лечение. У пациентов с симптомами обычно наблюдаются уровни миеломного белка >5 грамм/литр, и их можно диагностировать, просто наблюдая за обратимой индукцией образования сывороточного преципитата под воздействием температуры. Пациенты, особенно с катастрофическими проявлениями, лечатся плазмаферезом и/или плазмаферезом для снижения нагрузки циркулирующих миеломных белков и облегчения острых симптомов. Пациенты с явной злокачественностью лечатся с помощью режимов химиотерапии, используемых при макроглобулинемии Вальденстрема или множественной миеломе; пациенты с предшественниками MGUS этих заболеваний, по-видимому, менее восприимчивы к этим химиотерапевтическим режимам. Эти пациенты, а также пациенты с явной злокачественностью, могут лечиться ритуксимабом ( убивает нормальные и злокачественные В-клетки, несущие антиген CD20 или ингибитор протеасомы , бортезомиб . [31]

Пациенты, страдающие криоглобулинемией типа II (или типа III), имеют множество симптомов заболевания типа I, а также симптомы воспалительного васкулита . Их лечение подбирается с учетом основного инфекционного, аутоиммунного или злокачественного заболевания. Пациенты с типом II, связанные с моноклональными антителами и клональными плазматическими клетками или другими типами клональных В-клеток, обычно лечатся по схемам, используемым при макроглобулонемии Вальсденсторма или множественной миеломе. [31]

Злокачественная стадия

На злокачественной стадии плазматических дискразий явно избыточная нагрузка опухолевых клеток вызывает симптомы и результаты, предсказывающие быстрое, опасное для жизни прогрессирование заболевания. Эти дискразии делятся на несколько отдельных категорий.

Солитарная плазмоцитома

Солитарная плазмоцитома — это злокачественное новообразование на ранней стадии с клиническим течением, которое находится между MGUS и множественной миеломой в спектре дискразий плазматических клеток. [5] Солитарная плазмоцитома обычно проявляется местными симптомами из-за растущей массы плазматических клеток, такими как боль в костях или патологические переломы костей , возникающие при солитарных плазмоцитомах костей, или головная боль, очаговые неврологические нарушения и параличи черепных нервов, возникающие при экстрамедуллярных плазмоцитомах турецкого седла и параселлярных отделов мозга. [33] Ее диагнозы должны соответствовать всем четырем из следующих критериев: подтвержденная биопсией опухоль, состоящая из клональных плазматических клеток; отсутствие доказательств каких-либо других плазмоцитом на основе обследования костей и МРТ (или вместо МРТ, КТ ); нормальное обследование костного мозга; и отсутствие повреждения конечных органов, признаков CRAB или других признаков или симптомов системного заболевания, приписываемого дискразии плазматических клеток. [5] Уровень миеломных белков в крови или моче обычно не определяется или низок в солитарных плазмоцитомах. Солтарная плазмоцитома — редкое заболевание, заболеваемость которым в США составляет <450 случаев в год. В обзоре 1691 случая в США средний возраст при постановке диагноза составил 63 года, при этом мужчины составляли ~60% всех случаев. Наиболее распространенным местом поражения плазмоцитомой были кости (~58%), за которыми следовали верхние или нижние дыхательные пути (~16%), мягкие ткани или соединительная ткань (~5%), центральная нервная система (~3%), желудочно-кишечный тракт (~3%), кожа (~1%) и все другие места (~3%). Общая медианная выживаемость составила 8,12 лет, причем выживаемость снижалась с возрастом с 12,4 лет для пациентов <40 до 5,2 лет для пациентов 60 лет и старше. [34] Риск рецидива или прогрессирования в явную множественную миелому в течение 3 лет составляет ~10%. [5]

Подмножество одиночных плазмоцитом, называемое одиночной плазмоцитомой с минимальным поражением костного мозга, имеет те же критерии диагностики, что и одиночная плазмоцитома, за исключением того, что исследование костного мозга показывает увеличение плазматических клеток от нормального значения ~0% до 1,5% до >~1,6%, но менее 10% от общего числа ядросодержащих клеток. Хотя ее проявления и результаты аналогичны одиночной плазмоцитоме, одиночная плазмоцитома с минимальным поражением костного мозга с большей вероятностью прогрессирует, т. е. она рецидивирует или становится явной множественной миеломой в 20–60% случаев в течение 3 лет. Одиночные плазмоцитомы, связанные с 10% или более плазматических клеток, диагностируются как явная множественная миелома. [5]

Несекреторная множественная миелома

Несекреторная множественная миелома представляет собой класс плазматических дискразий, при которых миеломный белок не обнаруживается в сыворотке или моче пациентов с признаками увеличения клональных плазматических клеток костного мозга и/или множественных плазмоцитом, особенно костей, но также и мягких тканей. Хотя предраковая фаза вероятна, большинство новых случаев несекреторной множественной миеломы привлекают внимание не из-за случайного обнаружения белка М, который по определению отсутствует, а из-за симптомов у пациента, указывающих на злокачественность, возможно, плазматического происхождения. Состояние было диагностировано на основании подтвержденных биопсией клональных плазматических опухолей и/или наличия в костном мозге плазматических клеток в количестве ≥10% ядросодержащих клеток у лиц, у которых имеются признаки повреждения конечного органа, приписываемого основному заболеванию плазматических клеток. У этих пациентов обычно также наблюдается один или несколько признаков CRAB и отсутствуют признаки миеломного белка, измеренные с помощью электрофореза белков и иммунофиксации . Однако более чувствительные методы обнаружения мочевых и сывороточных белков миеломы с легкими цепями с использованием иммуноферментного анализа показывают, что >60% случаев, изначально диагностированных как несекреторная множественная миелома, имели аномальные уровни либо клональной κ-, либо λ-легкой цепи в моче или сыворотке и, следовательно, были лучше диагностированы как множественная миелома с легкими цепями. [35] [36] [37] Исходя из последнего определения, несекреторная множественная миелома составляет ~1% всех случаев множественной миеломы, при этом ранее диагностированные несекреторные миеломы считаются случаями в основном множественной миеломы с легкими цепями, но иногда «ложными несекреторами», т. е. случаями, в которых есть доказательства секреции белка миеломы, такие как отложения белка миеломы в почках. [36]

Исследование клиники Майо, в котором приняли участие 124 пациента, изначально диагностированных как имеющие несекреторную множественную миелому, позже показало, что 65% из них состояли из свободных секреторов легких цепей и 35% истинных несекреторов. Как группа, эти пациенты реагировали на терапию, время до рецидива заболевания и общая выживаемость были аналогичны типичным пациентам с миеломой. Однако в подгруппе пациентов, диагностированных после 2001 года и, следовательно, леченных более эффективной терапией, которая включала аутологичную трансплантацию стволовых клеток , прогноз был значительно лучше у пациентов с несекреторной множественной миеломой (медианная выживаемость 8,3 года) по сравнению с типичными пациентами с миеломой (медианная выживаемость 5,4 года). Кроме того, несекреторные пациенты показали лучший прогноз, чем пациенты с секреторной легкой цепью. [35]

Плазмоклеточная миелома с сопутствующим хроническим лимфолейкозом/моноклональным В-клеточным лимфоцитозом

Множественная миелома, возникающая одновременно с хроническим лимфоцитарным лейкозом или его предраковым предшественником, моноклональным В-клеточным лимфоцитозом , является чрезвычайно редким состоянием, при котором у пациентов наблюдаются признаки дискразии плазматических клеток плюс одно из указанных клональных лимфоцитарных заболеваний. Пациенты, как правило, пожилые (средний возраст 74 года, диапазон 42–91 года) мужчины (51 из 66 сообщений о случаях) и обычно проявляются комбинацией симптомов, связанных с симптомами хронического лимфоцитарного лейкоза (усталость, аутоиммунная гемолитическая анемия , увеличение печени и/или селезенки и лимфаденопатия ) плюс симптомы множественных миелом. У пациентов наблюдаются две различные популяции клональных клеток в костном мозге, крови и/или других тканях: плазматические клетки, которые могут иметь незрелую плазмобластическую морфологию, и малые лимфоциты, которые имеют морфологию, типичную для клеток хронического лимфоцитарного лейкоза. Кровь и/или моча пациентов свидетельствуют о наличии миеломных белков, полученных из плазматических клеток, либо IgG, IgA, либо свободной легкой цепи в ~50%, 20% и 20% случаев соответственно, но также может иметь второй миеломный белок, вырабатываемый лимфоцитарными клетками, либо IgM, либо IgG. Признаки и симптомы хронического лимфолейкоза обычно предшествуют признакам множественной миеломы, иногда на годы. [38] Связь между двумя клонами клеток при этом комбинированном заболевании не была установлена, хотя одно исследование предполагает, что клональные плазматические клетки и клональные лимфоциты возникают из общей гематологической стволовой клетки . [39] В целом, пациенты с плазматической миеломой с сопутствующим хроническим лимфоцитарным лейкозом/моноклональным В-клеточным лимфоцитозом лечились по тем же схемам, которые использовались для пациентов с множественной миеломой, если только существенные осложнения, связанные с лимфоцитарным компонентом их заболевания (например, аутоиммунная гемолитическая анемия), не требуют лечения, используемого при хроническом лимфоцитарном лейкозе. Некоторые пациенты, у которых отсутствуют заметные симптомы, наблюдались без какого-либо специфического лечения их заболевания. [38]

Макроглобулинемия Вальденстрема

Согласно Международному семинару по макроглобулинемии Вальденстрема, заболевание диагностируется у пациентов, у которых в сыворотке крови присутствует моноклональный белок IgM, а костный мозг содержит ≥10% ядросодержащих клеток в виде лимфоплазмоцитарных клеток. Нет необходимости в симптоматическом заболевании, определенном уровне белка IgM или наличии экстрамедуллярных (т.е. некостных) инфильтратов лимфоплазмоцитарных клеток. Общая выживаемость при этой злокачественной опухоли в течение 5 и 10 лет среди >5000 пациентов составляет 62% и 39% соответственно, при этом ожидается, что новые схемы лечения улучшат эти показатели выживаемости в будущем. [8]

Множественная миелома

Множественная миелома диагностируется у пациентов, у которых (за исключением пациентов с несекреторной множественной миеломой) есть клональный белок миеломы IgG, IgA, IgD или IgE в сыворотке и/или клональная легкая цепь κ или λ в сыворотке или моче плюс один из двух наборов критериев. В первом наборе критериев у пациентов должно быть ≥10% клональных плазматических клеток костного мозга плюс ≥1 из следующих результатов: ≥60% клональных плазматических клеток костного мозга, свободное соотношение легкой цепи κ/λ или λ/κ в сыворотке ≥100 (концентрация вовлеченной клональной легкой цепи должна быть ≥100 миллиграммов/литр) и/или >1 очагового поражения кости на магнитно-резонансной томографии. [4] Пятилетняя средняя выживаемость пациентов с множественной миеломой, проходящих лечение с использованием современных схем лечения, составляет 48,5%. [40]

Множественная миелома легких цепей

Множественная миелома с легкими цепями диагностируется у пациентов, у которых: а) имеются критерии для диагностики множественной миеломы, за исключением соотношения свободных легких цепей в сыворотке за пределами нормального диапазона от 0,26 до 1,65 без признаков интактного иммуноглобулина или свободной тяжелой цепи; или б) экстремальное соотношение свободных легких цепей, т. е. за пределами диапазона от 0,02 до 100 (при этом легкая цепь имеет более низкую концентрацию, присутствующую на уровне >10 миллиграммов/литр), независимо от стадии их дискразии плазматических клеток. [41] На момент постановки диагноза у 30–50 % пациентов с множественной миеломой с легкими цепями наблюдается тяжелая почечная дисфункция или почечная недостаточность из-за нефропатии, вызванной миеломой с легкими цепями , или нефротоксического воздействия свободных легких цепей на клетки почечных канальцев. Пациентов лечат так же, как и пациентов, страдающих от множественной миеломы, за исключением того, что основное внимание уделяется лечению или профилактике повреждения почек с использованием химиотерапии для снижения продукции моноклональной легкой цепи и, таким образом, остановки, обращения вспять или предотвращения повреждения почек. [42]

Плазменный лейкоз

Плазмоклеточный лейкоз — это форма множественной миеломы, при которой в крови циркулирует значительное количество обычно незрелых плазматических клеток, т. е. плазмобластов . Очень небольшое количество плазматических клеток может достигать циркуляции при множественной миеломе не-IgM, не-IgM SMM и, в исключительных случаях, не-IgM MGUS. При этих дискразиях плазматических клеток наличие даже очень небольшого количества циркулирующих плазматических клеток является плохим прогностическим индикатором. Однако при плазмоклеточном лейкозе циркулирующие плазматические клетки достигают гораздо большего количества и на этих уровнях циркуляции связаны с исключительно низкими показателями выживаемости. Международная рабочая группа по миеломе определила диагностические критерии плазмоклеточного лейкоза как наличие в крови >2x109 плазматических клеток на литр или, альтернативно, >20% ядросодержащих клеток крови, являющихся плазматическими клетками. Совсем недавно Группа предположила, что значения 0,5x10 9 или 5% соответственно могут быть более подходящими с терапевтической точки зрения и, следовательно, должны изучаться в качестве окончательного критерия для заболевания. [43] Недавнее исследование подтвердило это предположение, обнаружив, что у пациентов с множественной миеломой с >5% циркулирующих плазматических клеток прогноз был намного хуже, чем при множественной миеломе, и схож с прогнозом при лейкемии плазматических клеток. [44] Иммунофенотипирование клеток крови методом проточной цитометрии для обнаружения клональных фенотипов плазматических клеток, наблюдаемых при множественной миеломе (например, фенотип CD138 + , CD38 + , CD19 − , CD4 +/- ), может быть более чувствительным методом подсчета циркулирующих клональных плазматических клеток и диагностики лейкемии плазматических клеток. [45]

Существует две формы лейкоза плазматических клеток: первичный лейкоз плазматических клеток , при котором у пациентов без анамнеза множественной миеломы наблюдаются диагностически высокие уровни циркулирующих плазматических клеток, и вторичный лейкоз плазматических клеток , при котором у пациентов с множественной миеломой прогрессирование дискразии происходит за счет распространения большого количества злокачественных плазматических клеток в кровоток и отдаленные ткани. Исторически первичный лейкоз плазматических клеток был более распространен, чем вторичная форма, но с увеличением выживаемости пациентов с множественной миеломой из-за новых схем лечения наблюдается больше случаев вторичного лейкоза плазматических клеток; в настоящее время эти две формы встречаются примерно в равном количестве. [43] У пациентов с первичным лейкозом плазматических клеток наблюдаются клинические признаки, которые реже встречаются при множественной миеломе, например, у них часто наблюдается гепатомегалия , спленомегалия , лимфаденопатия , дефекты нервной и центральной нервной системы, склонность к кровотечениям, вторичная по отношению к тромбоцитопении , и плевральные выпоты . У них реже, чем у пациентов с множественной миеломой, возникают литические поражения костей. В нескольких исследованиях пациентов с любой формой лейкемии плазматических клеток заболевание было связано с клональным IgG в 28–56% случаев, IgA в 4–7% случаев и легкой цепью в 23–44% случаев; у 0–12% пациентов не было миеломного белка. Средняя выживаемость при первичной и вторичной дискразии плазматических клеток составляла 7–13 месяцев и 2–7 месяцев соответственно, но, по-видимому, улучшается с новыми схемами лечения. [18] [45]

Болезнь тяжелых цепей

Четыре заболевания тяжелых цепей являются чрезвычайно редкими состояниями, связанными с производством, циркуляцией в крови и часто присутствием в моче свободной клонированной тяжелой цепи без обнаруженных клонированных легких цепей. Тяжелая цепь нефункциональна и изменена делециями, вставками и точечными мутациями из-за соматических мутаций в их соответствующих кодирующих генах. Однако, помимо этой общности, эти заболевания имеют очень разные клинические различия. Более того, каждое из заболеваний тяжелых цепей, по-видимому, вызвано редкими вариантами лимфомы и поэтому иногда рассматривается как дискразия В-клеток . [11] Однако заболевания тяжелых цепей по-прежнему часто классифицируются как дискразии плазматических клеток. [46] Заболевания тяжелых цепей классифицируются как заболевания тяжелых цепей α, γ и μ и основаны соответственно на >400, 130 и 30–40 отчетах о случаях, рассмотренных в публикации 2014 года. [11]

Болезнь тяжелой цепи α

Болезнь тяжелых цепей α (также называемая иммунопролиферативным заболеванием тонкого кишечника или IPSID , средиземноморской лимфомой и болезнью Селигмана ) поражает в первую очередь людей средиземноморского, североафриканского и ближневосточного происхождения с низким экономическим статусом. Многие случаи сосредоточены на Ближнем Востоке и связаны с относительно антисанитарными условиями жизни. Заболевание обычно проявляется в возрасте от 10 до 30 лет и в некоторых случаях может быть аберрантным иммунным ответом на паразита или другой микроорганизм. [47] Заболевание обычно поражает желудочно-кишечный тракт , что приводит к признакам и симптомам синдрома мальабсорбции или, гораздо реже, дыхательные пути с признаками и симптомами респираторной дисфункции. Вовлеченные ткани обычно включают лимфоидные ткани, связанные со слизистой оболочкой , и демонстрируют гистологию лимфоплазмоцитоидных инфильтратов, сопровождающихся большим количеством плазматических клеток и малых лимфоцитов . Плазменные клетки в них экспрессируют моноклональную α-цепь и, следовательно, являются клональными по своей природе и единственным или способствующим продуцентом α-цепного миеломного белка. У 57–66% пациентов наблюдается диссеминированная лимфома, у 17–36% пациентов — локализованная лимфома, а у 9–17% пациентов отсутствуют какие-либо признаки лимфоплазмоцитарного новообразования. Большинство последних пациентов имеют аутоиммунное заболевание или хроническую инфекцию, которая может быть причиной или способствовать образованию тяжелой цепи α. Исследования показали, что подгруппа, в частности, пищеварительной формы заболевания тяжелой цепи, вызвана инфекцией. Это основано на выводах о том, что большинство пациентов с заболеванием тяжелой цепи α относятся к низшему экономическому классу, живущему в антисанитарных условиях, что у многих из этих пациентов были зарегистрированы желудочно-кишечные бактериальные и паразитарные инфекции, и что длительная (>6 месяцев) правильно подобранная антибактериальная терапия улучшила состояние у 33–71% пациентов, находящихся на ранней стадии заболевания и имеющих документально подтвержденную инфекцию. Однако у этих пациентов часто случаются рецидивы. Пациенты, устойчивые к антибиотикам, лечились с помощью многокомпонентной химиотерапии , что позволило добиться полной ремиссии в 64% случаев и общей пятилетней выживаемости в 67%. [11]

болезнь тяжелой цепи γ

Болезнь тяжелых цепей γ (также называемая болезнью Франклина или болезнью Франклина ) проявляется в трех моделях: a) агрессивная лимфома (57–66 % случаев), связанная с конституциональными симптомами и в 50 % случаев с увеличением лимфатических узлов, селезенки и/или печени; b) локализованная лимфома (~25 % случаев) с лимфомой, ограниченной костным мозгом или экстранодальным участком, обычно кожей, но иногда щитовидной железой , околоушной железой , ротоглоточной полостью , конъюнктивой или желудочно-кишечным трактом ; и c) отсутствие лимфомы (9–17 % случаев), обычно связанное с уже существующим аутоиммунным заболеванием, но без признаков лимфомы. Вовлеченные в лимфому ткани, инфильтрированные обычно, показывают смесь лимфоплазмоцитоидных клеток, плазматических клеток, лимфоцитов и иногда различное количество эозинофилов и гистиоцитов . Лечение заболевания зависит от его клинической тяжести. Пациенты с агрессивной лимфомой лечились с помощью многокомпонентной химиотерапии, пациенты с ограниченной лимфомой находились под наблюдением на предмет прогрессирования заболевания или лечились локально (например, лучевая терапия, хирургическое удаление), а пациенты без лимфомы находились под наблюдением на предмет прогрессирования их заболеваний во время лечения любого аутоиммунного заболевания, которое у них было. Наблюдались спонтанные ремиссии при болезни γ-тяжелых цепей. Независимо от характера проявления, у этих пациентов может быть агрессивное или вялотекущее заболевание с курсами, варьирующимися от бессимптомного присутствия стабильной моноклональной тяжелой цепи в сыворотке или моче (например, MGUS) до быстрого нисходящего прогрессирования продолжительностью в несколько недель. Выживаемость при болезни γ-тяжелых цепей варьировалась от 1 месяца до >20 лет (средняя выживаемость 7,4 года) в исследовании клиники Майо. [11] [48]

μ Болезнь тяжелых цепей

Болезнь тяжелых цепей μ проявляется картиной лимфоидного новообразования, напоминающего либо хронический лимфолейкоз , либо малую лимфоцитарную лимфому . Эта картина включает спленомегалию практически во всех случаях, гепатомегалию в ~75% случаев, лимфаденопатию в ~40% случаев и литические поражения костей в ~20% случаев. У пациентов часто наблюдается гипогаммаглобулинемия , увеличение свободных легких цепей в моче и костный мозг, содержащий вакуолизированные плазматические клетки или лимфоидные клетки. Лечение болезни тяжелых цепей μ варьировалось от наблюдения только у бессимптомных пациентов до одно- или многокомпонентной химиотерапии у симптоматических пациентов. Выживаемость при этом заболевании варьируется от <1 месяца до >10 лет со средней выживаемостью ~2 года. [11] [47] [48]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Castillo JJ (2016). «Заболевания плазматических клеток». Первичная медицинская помощь . 43 (4): 677–691. doi :10.1016/j.pop.2016.07.002. PMID  27866585.
  2. ^ abcdefghijk Willrich MA, Murray DL, Kyle RA (2017). «Лабораторное тестирование на моноклональные гаммапатии: фокус на моноклональную гаммапатию неопределенного значения и тлеющую множественную миелому». Клиническая биохимия . 51 : 38–47. doi : 10.1016/j.clinbiochem.2017.05.001. PMID  28479151.
  3. ^ abcde van de Donk NW, Mutis T, Poddighe PJ, Lokhorst HM, Zweegman S (2016). «Диагностика, стратификация риска и лечение моноклональной гаммапатии неопределенного значения и тлеющей множественной миеломы». Международный журнал лабораторной гематологии . 38 (Suppl 1): 110–22. doi : 10.1111/ijlh.12504 . PMID  27161311. S2CID  21348701.
  4. ^ аб Раджкумар С.В., Димопулос М.А., Палумбо А., Блэйд Дж., Мерлини Г., Матеос М.В., Кумар С., Хилленгасс Дж., Кастритис Е., Ричардсон П., Ландгрен О., Пайва Б., Диспенциери А., Вайс Б., Лелеу Х., Цвегман С., Лониал С., Розинол Л., Заманьи Е., Джаганнатх С., Сезер О., Кристинссон С.Ю., Каерс Дж., Усмани С.З., Лауэрта Дж.Дж., Джонсен Х.Е., Бексак М., Каво М., Гольдшмидт Х., Терпос Е., Кайл Р.А., Андерсон К.С., Дьюри Б.Г. , Мигель Х.Ф. (2014). «Международная рабочая группа по миеломе обновила критерии диагностики множественной миеломы». «Ланцет». Онкология . 15 (12): с538–48. doi : 10.1016/S1470-2045(14)70442-5. hdl : 2268/174646 . PMID  25439696. S2CID  36384542.
  5. ^ abcdef Rajkumar SV (2016). «Обновленные диагностические критерии и система стадирования множественной миеломы». Учебная книга Американского общества клинической онкологии. Американское общество клинической онкологии. Заседание . 35 : e418–23. doi :10.14694/EDBK_159009. PMID  27249749.
  6. ^ abcdefg Dutta AK, Hewett DR, Fink JL, Grady JP, Zannettino AC (2017). «Передовые достижения геномики открывают новые возможности понимания развития опухолей, прогрессирования заболеваний и терапевтических эффектов при множественной миеломе». British Journal of Haematology . 178 (2): 196–208. doi : 10.1111/bjh.14649 . PMID  28466550. S2CID  25838916.
  7. ^ abcd El-Ayoubi A, Wang JQ, Hein N, Talaulikar D (2017). «Роль плазматических клеток в макроглобулинемии Вальденстрема». Патология . 49 (4): 337–345. doi :10.1016/j.pathol.2017.02.004. PMID  28483372.
  8. ^ abcde Абейкун Дж. П., Янамандра У, Капур П. (2017). «Новые разработки в лечении макроглобулинемии Вальденстрема». Управление раком и исследования . 9 : 73–83. дои : 10.2147/CMAR.S94059 . ПМЦ 5354523 . ПМИД  28331368. 
  9. ^ Pandey S, Kyle RA (2013). «Необычные миеломы: обзор вариантов IgD и IgE». Oncology (Williston Park, NY) . 27 (8): 798–803. PMID  24133829.
  10. ^ Ribourtout B, Zandecki M (2015). «Морфология плазматических клеток при множественной миеломе и связанных с ней расстройствах». Morphologie: Bulletin de l'Association des Anatomistes . 99 (325): 38–62. doi :10.1016/j.morpho.2015.02.001. PMID  25899140. S2CID  1508656.
  11. ^ abcdefgh Bianchi G, Anderson KC, Harris NL, Sohani AR (2014). «Болезни тяжелых цепей: клинические и патологические особенности». Oncology (Williston Park, NY) . 28 (1): 45–53. PMID  24683718.
  12. ^ "Кинезиновый ген KIF2B, член семейства 2B [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI".
  13. ^ "CIDEC клеточная смерть, индуцирующая DFFA-подобный эффектор c [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI".
  14. ^ Симеон В., Тодоэрти К., Ла Рокка Ф., Кайвано А., Трино С., Лионетти М., Аньелли Л., Де Лука Л., Лауренсана I, Нери А., Мусто П. (2015). «Молекулярная классификация и фармакогенетика первичного плазмоклеточного лейкоза: первоначальный подход к точной медицине». Международный журнал молекулярных наук . 16 (8): 17514–34. дои : 10.3390/ijms160817514 . ПМЦ 4581206 . ПМИД  26263974. 
  15. ^ abc Al-Hussain T, Hussein MH, Al Mana H, Akhtar M (2015). «Поражение почек при моноклональной гаммапатии». Advances in Anatomic Pathology . 22 (2): 121–34. doi :10.1097/PAP.00000000000000056. PMID  25664947. S2CID  5137203.
  16. ^ Itoh T (2016). «Множественная миелома, развивающаяся у пациента с иммунной тромбоцитопенией». [Rinsho Ketsueki] Японский журнал клинической гематологии . 57 (5): 630–3. doi :10.11406/rinketsu.57.630. PMID  27263790.
  17. ^ abcdefgh Майланкоди С., Ландгрен О. (2016). «Моноклональная гаммапатия неопределенного значения и макроглобулинемия Вальденстрема». Лучшая практика и исследования. Клиническая гематология . 29 (2): 187–193. doi :10.1016/j.beha.2016.08.015. PMID  27825465.
  18. ^ ab Bommannan K, Sachdeva MU, Malhotra P, Kumar N, Sharma P, Naseem S, Ahluwalia J, Das R, Varma N, Prakash G, Khadwal A, Srinivasan R, Varma S (2016). "Плазмоклеточный лейкоз в Северной Индии: ретроспективный анализ отдельной клинико-гематологической сущности из центра третичной медицинской помощи и обзор литературы". Blood Research . 51 (1): 23–30. doi :10.5045/br.2016.51.1.23. PMC 4828524 . PMID  27104188. 
  19. ^ Khouri J, Samaras C, Valent J, Mejia Garcia A, Faiman B, Mathur S, Hamilton K, Nakashima M, Kalaycio M (январь 2019 г.). «Моноклональная гаммапатия неопределенного значения: руководство по первичной медицинской помощи». Cleveland Clinic Journal of Medicine . 86 (1): 39–46. doi : 10.3949/ccjm.86a.17133 . PMID  30624183. S2CID  58554384.
  20. ^ abcdef Muchtar E, Kumar SK, Magen H, Gertz MA (2017). «Диагностика и лечение тлеющей множественной миеломы: лезвие бритвы между клональностью и раком». Leukemia & Lymphoma . 59 (2): 1–12. doi :10.1080/10428194.2017.1334124. PMID  28592156. S2CID  11195536.
  21. ^ ab Ciocchini M, Arbelbide J, Musso CG (2017). «Моноклональная гаммапатия почечной значимости (MGRS): характеристики и значимость новой мета-сущности». Международная урология и нефрология . 49 (12): 2171–2175. doi :10.1007/s11255-017-1594-y. PMID  28425076. S2CID  1318744.
  22. ^ Kyle RA, Larson DR, Therneau TM, Dispenzieri A, Melton LJ, Benson JT, Kumar S, Rajkumar SV (2014). «Клиническое течение множественной миеломы с легкой цепью (идиопатическая протеинурия Бенс-Джонса): ретроспективное когортное исследование». The Lancet. Гематология . 1 (1): e28–e36. doi :10.1016/S2352-3026(14)70001-8. PMC 4266993. PMID  25530988 . 
  23. ^ Малышко Ю., Козловска К., Малышко Ю.С. (2017). «Амилоидоз: парапротеинемия, вызванная раком, и поражение почек». Достижения медицинских наук . 62 (1): 31–38. doi :10.1016/j.advms.2016.06.004. ПМИД  28153807.
  24. ^ abc Nasr SH, Said SM, Valeri AM, Sethi S, Fidler ME, Cornell LD, Gertz MA, Dispenzieri A, Buadi FK, Vrana JA, Theis JD, Dogan A, Leung N (2013). «Диагностика и характеристики амилоидоза тяжелых и тяжелых/легких цепей почек и их сравнение с амилоидозом легких цепей почек». Kidney International . 83 (3): 463–70. doi : 10.1038/ki.2012.414 . PMID  23302715.
  25. ^ Elsaman AM, Radwan AR, Akmatov MK, Della Beffa C, Walker A, Mayer CT, Dai L, Nativ S, Rygg M, Atsali E, Saijo K, Ogdie AR, Srinivasulu N, Fathi N, Schumacher HR, Pessler F (2013). «Амилоидная артропатия, связанная с множественной миеломой: систематический анализ 101 зарегистрированного случая». Семинары по артриту и ревматизму . 43 (3): 405–12. doi :10.1016/j.semarthrit.2013.07.004. PMID  23992800.
  26. ^ ab Said SM, Sethi S, Valeri AM, Leung N, Cornell LD, Fidler ME, Herrera Hernandez L, Vrana JA, Theis JD, Quint PS, Dogan A, Nasr SH (2013). «Почечный амилоидоз: происхождение и клинико-патологические корреляции 474 недавних случаев». Клинический журнал Американского общества нефрологии . 8 (9): 1515–23. doi : 10.2215/CJN.10491012. PMC 3805078. PMID  23704299. 
  27. ^ "UpToDate".
  28. ^ аб Варсаме Р., Янамандра У., Капур П. (2017). «Синдром POEMS: загадка». Текущие отчеты о гематологических злокачественных новообразованиях . 12 (2): 85–95. дои : 10.1007/s11899-017-0367-0. PMID  28299525. S2CID  31324035.
  29. ^ ab Dispenzieri A (2015). «Синдром POEMS: обновление диагностики, стратификации риска и лечения». Американский журнал гематологии . 90 (10): 951–62. doi : 10.1002/ajh.24171 . PMID  26331353. S2CID  5167507.
  30. ^ Курелис ТВ, Диспензиери А (2017). «Проверка прогностической оценки для пациентов с синдромом POEMS: когорта клиники Майо». Лейкемия . 31 (5): 1251. doi :10.1038/leu.2017.68. PMID  28280263. S2CID  2521267.
  31. ^ abc Ретамозо С., Брито-Зерон П., Босх X, Стоун Дж. Х., Рамос-Казалс М. (2013). «Криоглобулинемическая болезнь». Онкология (Уиллистон-Парк, Нью-Йорк) . 27 (11): 1098–1105, 1110–6. ПМИД  24575538.
  32. ^ Ghetie D, Mehraban N, Sibley CH (2015). «Холодные факты о криоглобулинемии: обновления клинических особенностей и достижений в лечении». Клиники ревматических заболеваний Северной Америки . 41 (1): 93–108, viii–ix. doi :10.1016/j.rdc.2014.09.008. PMID  25399942.
  33. ^ Lee J, Kulubya E, Pressman BD, Mamelak A, Bannykh S, Zada ​​G, Cooper O (2017). «Плазматоцитомы селлярной области и ската: серия случаев 5 пациентов с систематическим обзором 65 опубликованных случаев». Pituitary . 20 (3): 381–392. doi :10.1007/s11102-017-0799-5. PMC 5429193 . PMID  28251542. 
  34. ^ Thumallapally N, Meshref A, Mousa M, Terjanian T (2017). «Солитарная плазмоцитома: популяционный анализ тенденций выживаемости и эффекта различных методов лечения в США». BMC Cancer . 17 (1): 13. doi : 10.1186/s12885-016-3015-5 . PMC 5216567. PMID  28056880 . 
  35. ^ ab Chawla SS, Kumar SK, Dispenzieri A, Greenberg AJ, Larson DR, Kyle RA, Lacy MQ, Gertz MA, Rajkumar SV (2015). «Клиническое течение и прогноз несекреторной множественной миеломы». Европейский журнал гематологии . 95 (1): 57–64. doi :10.1111/ejh.12478. PMID  25382589. S2CID  22409325.
  36. ^ ab Dupuis MM, Tuchman SA (2016). «Несекреторная множественная миелома: от биологии к клиническому ведению». OncoTargets and Therapy . 9 : 7583–7590. doi : 10.2147/OTT.S122241 . PMC 5171196. PMID  28008276 . 
  37. ^ Heaney JL, Campbell JP, Griffin AE, Birtwistle J, Shemar M, Child JA, Gregory WM, Cairns DA, Morgan G, Jackson G, Drayson MT (2017). «Диагностика и мониторинг только легких цепей и олигосекреторной миеломы с использованием тестов на свободные от сыворотки легкие цепи» (PDF) . British Journal of Haematology . 178 (2): 220–230. doi :10.1111/bjh.14753. PMID  28573706. S2CID  38301916.
  38. ^ ab Alley CL, Wang E, Dunphy CH, Gong JZ, Lu CM, Boswell EL, Burchette J, Lagoo AS (2013). «Диагностические и клинические соображения при сопутствующем поражении костного мозга плазматической миеломой и хроническим лимфоцитарным лейкозом/моноклональным В-клеточным лимфоцитозом: серия из 15 случаев и обзор литературы». Архивы патологии и лабораторной медицины . 137 (4): 503–17. doi : 10.5858/arpa.2011-0696-OA . PMID  23544940.
  39. ^ Трудел С., Гамлуш Х., Дремо Дж., Делетт К., Харривел В., Мароло Дж. П., Гублер Б. (2016). «Важность углубленного изучения перестроек генов иммуноглобулинов при установлении клональной связи между сопутствующим хроническим лимфоцитарным лейкозом и множественной миеломой». Frontiers in Immunology . 7 : 625. doi : 10.3389 /fimmu.2016.00625 . PMC 5187371. PMID  28082975. 
  40. ^ Bustoros M, Mouhieddine TH, Detappe A, Ghobrial IM (2017). «Установленные и новые прогностические биомаркеры множественной миеломы». Учебная книга Американского общества клинической онкологии. Американское общество клинической онкологии. Встреча . 37 : 548–560. doi : 10.14694/EDBK_175175. PMID  28561668.
  41. ^ Raza S, Safyan RA, Rosenbaum E, Bowman AS, Lentzsch S (2017). «Оптимизация текущих и новых методов лечения множественной миеломы: руководство для гематолога». Therapeutic Advances in Hematology . 8 (2): 55–70. doi :10.1177/2040620716680548. PMC 5298389. PMID  28203342 . 
  42. ^ Tessenow H, Holzvogt M, Holzvogt B, Andrea M, Heyn S, Schliwa T, Schwarz M, Zehrfeld T, Becker C, Pfrepper C, Franke GN, Krahl R, Jentzsch M, Leiblein S, Schwind S, Bill M, Vucinic V, Lange T, Niederwieser D, Pönisch W (2017). «Успешное лечение пациентов с недавно диагностированной/нелеченой множественной миеломой легких цепей с помощью комбинации бендамустина, преднизона и бортезомиба (BPV)». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 143 (10): 2049–2058. doi :10.1007/s00432-017-2439-x. PMID  28534173. S2CID  22739588.
  43. ^ ab Фернандес де Ларреа С, Кайл Р.А., Дьюри Б.Г., Людвиг Х., Усмани С., Весоле Д.Х., Хаек Р., Сан Мигель Х.Ф., Сезер О., Зонневельд П., Кумар СК, Махиндра А., Комензо Р., Палумбо А., Мазумбер А., Андерсон К.С., Ричардсон П.Г., Бадрос А.З., Каерс Дж., Каво М., Лелеу Х, Димопулос М.А., Чим К.С., Шотс Р., Ноул А., Фантл Д., Меллквист У.Х., Ландгрен О., Чанан-Хан А., Моро П., Фонсека Р., Мерлини Дж., Лауэрта Дж.Дж., Бладе Дж., Орловски Р.З., Шах Дж.Дж. (2013). «Плазмоклеточный лейкоз: консенсусное заявление Международной рабочей группы по миеломе о диагностических требованиях, критериях ответа и рекомендациях по лечению». Лейкемия . 27 (4): 780–91. дои : 10.1038/leu.2012.336. ПМЦ 4112539 . ПМИД  23288300. 
  44. ^ Гранелл М, Кальво X, Гарсия-Гиньон А, Эскода Л, Абелла Е, Мартинес CM, Тейксидо М, Хименес МТ, Сенин А, Санс П, Кампой Д, Висент А, Аренильяс Л, Росиньол Л, Сьерра Дж, Бладе Дж , де Ларреа (2017). «Прогностическое влияние циркулирующих плазматических клеток у пациентов с множественной миеломой: значение для определения плазмоклеточного лейкоза». Гематологическая . 102 (6): 1099–1104. doi :10.3324/haematol.2016.158303. ПМЦ 5451342 . ПМИД  28255016. 
  45. ^ ab Gonsalves, Wilson I. (2017-04-10). «Первичный плазматический клеточный лейкоз: практический подход к диагностике и клиническому ведению». Американский журнал гематологии/онкологии . 13 (3).
  46. ^ Willrich MA, Katzmann JA (2016). «Требования к лабораторным испытаниям для диагностики и последующего наблюдения за множественной миеломой и связанными с ней дискразиями плазматических клеток». Клиническая химия и лабораторная медицина . 54 (6): 907–19. doi : 10.1515/cclm-2015-0580 . PMID  26509779. S2CID  2706697.
  47. ^ ab «Болезни тяжелых цепей — Гематология и онкология».
  48. ^ ab "UpToDate".

Внешние ссылки