stringtranslate.com

Клональная гиперэозинофилия

Клональная гиперэозинофилия , также называемая первичной гиперэозинофилией или клональной эозинофилией , представляет собой группу гематологических расстройств, все из которых характеризуются развитием и ростом предраковой или злокачественной популяции эозинофилов , типа белых кровяных клеток , которые занимают костный мозг , кровь и другие ткани. Эта популяция состоит из клона эозинофилов, т . е. группы генетически идентичных эозинофилов, полученных из достаточно мутировавшей предковой клетки. [1]

Клон эозинофилов несет мутацию в любом из нескольких генов , которые кодируют белки, регулирующие рост клеток. Мутации заставляют эти белки быть постоянно активными и, таким образом, стимулировать рост неконтролируемым и непрерывным образом. Расширяющаяся популяция эозинофилов, изначально сформированная в костном мозге, может распространяться в кровь, а затем проникать в различные ткани и органы и повреждать их. [1]

Клинически клональная эозинофилия напоминает различные типы хронических или острых лейкозов , лимфом или миелопролиферативных гематологических злокачественных новообразований. Однако многие клональные гиперэозинофилии отличаются от этих других гематологических злокачественных новообразований генетическими мутациями, которые лежат в основе их развития, и, что еще важнее, их восприимчивостью к определенным схемам лечения. То есть многие типы этих расстройств в значительной степени восприимчивы к относительно нетоксичным препаратам. [1] [2]

Фон

Гемопоэтические стволовые клетки дают начало: 1) миелоидным клеткам-предшественникам, которые дифференцируются в эритроциты , тучные клетки , тромбоцитообразующие мегакариоциты или миелобласты , которые впоследствии дифференцируются в лейкоциты , а именно нейтрофилы , базофилы , моноциты и эозинофилы; или 2) лимфоидным клеткам-предшественникам, которые дифференцируются в Т-лимфоциты , В-лимфоциты или естественные клетки-киллеры . Злокачественная трансформация этих стволовых или предшественников клеток приводит к развитию различных гематологических злокачественных новообразований . Некоторые из этих трансформаций включают хромосомные транслокации или интерстициальные делеции , которые создают гены слияния . Эти гены слияния кодируют белки слияния , которые непрерывно стимулируют рост клеток, пролиферацию, длительное выживание и/или дифференциацию . Такие мутации происходят в гематологических стволовых клетках и/или их дочерних миелоидных предшественниках и лимфоидных клетках-предшественниках; обычно затрагивают гены, кодирующие белки тирозинкиназы ; и вызывают или способствуют развитию гематологических злокачественных новообразований . Классическим примером такого заболевания является хронический миелоидный лейкоз , новообразование, обычно вызываемое мутацией, которая создает ген слияния BCR-ABL1 (см. Филадельфийская хромосома ). Заболевание обусловлено преобразованием строго регулируемой тирозинкиназы белка ABL1 в нерегулируемую и постоянно активную в белке слияния BCR-ABL1. Эта положительная по Филадельфийской хромосоме форма хронического миелоидного лейкоза раньше лечилась химиотерапией, но тем не менее считалась смертельной в течение 18–60 месяцев после постановки диагноза. С открытием неконтролируемой активности тирозинкиназы этого заболевания и использованием ингибиторов тирозинкиназы. Хронический миелоидный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в настоящее время успешно лечится поддерживающей терапией препаратами, ингибирующими тирозинкиназу, для достижения его долгосрочного подавления. [ необходима цитата ]

Некоторые гематологические злокачественные новообразования демонстрируют повышенное количество циркулирующих эозинофилов крови, повышенное количество эозинофилов костного мозга и/или инфильтрацию эозинофилов в нормальные ткани. Эти злокачественные новообразования были сначала диагностированы как эозинофилия , гиперэозинофилия , острый эозинофильный лейкоз , хронический эозинофильный лейкоз , другие миелоидные лейкозы , миелопролиферативные неоплазмы , миелоидная саркома , лимфоидный лейкоз или неходжкинские лимфомы . На основании их связи с эозинофилами, уникальными генетическими мутациями и известной или потенциальной чувствительности к ингибиторам тирозинкиназы или другим специфическим лекарственным препаратам, они в настоящее время находятся в процессе классификации под термином клональная гиперэозинофилия или клональная эозинофилия. Исторически сложилось так, что пациенты, страдающие от указанных синдромов, связанных с эозинофилами, оценивались на предмет причин их эозинофилии, таких как аллергические заболевания, паразитарные или грибковые инфекции, аутоиммунные расстройства и различные хорошо известные гематологические злокачественные новообразования (например, хронический миелоидный лейкоз, системный мастоцитоз и т. д.) (см. причины эозинофилии ). При отсутствии этих причин пациенты диагностировались по классификации Всемирной организации здравоохранения как имеющие либо 1) хронический эозинофильный лейкоз , не указанный иным образом (CEL-NOS), если количество бластных клеток в крови или костном мозге превышало 2% или 5% от общего числа ядросодержащих клеток соответственно, и были соблюдены другие критерии, либо 2) идиопатический гиперэозинофильный синдром (ГЭС), если имелись доказательства повреждения тканей, вызванного эозинофилами, но не было критериев, указывающих на хронический эозинофильный лейкоз. Открытие генетических мутаций, лежащих в основе этих синдромов эозинофилии, привело к их удалению из категорий CEL-NOS или HES и классификации как миелоидных и лимфоидных новообразований, связанных с эозинофилией и аномалиями PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 и, предположительно, PCMA-JAK2 . Неофициально эти заболевания также называются клональными гиперэозинофилиями. Были обнаружены новые генетические мутации, связанные с эозинофилией и, возможно, способствующие ее развитию, которые считаются причинами клональной эозинофилии и, в некоторых случаях, рекомендованы для включения в категорию миелоидных и лимфоидных новообразований, связанных с эозинофилией и аномалиями PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 и, предположительно, PCMA-JAK2 . [1] [2]Многие из генетических причин клональной эозинофилии встречаются редко, но, тем не менее, заслуживают внимания из-за их известной или потенциальной чувствительности к терапевтическим вмешательствам, которые резко отличаются от часто токсичной химиотерапии, используемой для лечения более распространенных гематологических злокачественных новообразований. [ необходима ссылка ]

Генетика, клиническая картина и лечение

Клональная гиперэозинофилия возникает из-за мутаций зародышевой линии в генах, которые участвуют в развитии и/или созревании гемопоэтических стволовых клеток и/или их миелоидных или лимфоидных потомков. В целом, эти мутации заставляют мутировавшие гены формировать белковые продукты, которые, в отличие от их естественных аналогов, менее восприимчивы к ингибированию: мутантные белки непрерывно стимулируют рост и пролиферацию клеток-предшественников, не дифференцируясь, и , следовательно, приводят к злокачественным новообразованиям, в которых преобладают миелоидные, лимфоидные или оба типа гематологических злокачественных новообразований, или, по крайней мере, связаны с ними. В большинстве, но не во всех случаях, возникающие злокачественные новообразования связаны с повышением уровня эозинофилов в крови, костном мозге и/или тканях, а также с одним или несколькими признаками, симптомами, повреждениями тканей и дисфункциями органов (например, эозинофильный миокардит), связанными с гиперэозинофильным синдромом . Всемирная организация здравоохранения в 2015 году включила в свою классификацию расстройств эозинофилии категорию «Миелоидные и лимфоидные новообразования, связанные с эозинофилией и аномалиями генов PDGFRA , PDGFRB и FGFR1 ». [3] Она была обновлена ​​в 2016 году, чтобы включить временную сущность, специфическую транслокационную мутацию гена JAK2 , которая образует ген слияния PCM1 -JAK2 . [4] Эти связанные с мутацией эозинофильные новообразования, а также некоторые недавно обнаруженные мутации, которые вызывают клональные гиперэозинофилии, описаны в следующих разделах. [ необходима ссылка ]

Клональные гиперэозинофилии, выявленные Всемирной организацией здравоохранения

PDGFRA-ассоциированные эозинофильные новообразования

Генетика

Эозинофильные новообразования, связанные с PDGFRA, являются наиболее распространенными формами клональной эозинофилии, на долю которых приходится около 40–50 % всех случаев. [5] Ген PDGFRA кодирует рецептор фактора роста тромбоцитов A (PDGFRA), который представляет собой рецепторную тирозинкиназу RTK класса III на поверхности клетки . PDGFRA, благодаря своей тирозинкиназной активности, способствует росту, дифференцировке и пролиферации клеток. Хромосомные транслокации между геном PDGFRA и геном FIP1L1 , KIF5B , CDK5RAP2 , STRN , ETV6 , FOXP1 , TNKS2 , BCR или JAK2 создают ген слияния , который кодирует химерный белок, состоящий из части тирозинкиназы PDGFRA и части этих других генов. Слитый белок обладает неингибируемой тирозинкиназной активностью и, таким образом, постоянно активен в стимуляции роста клеток, продлении их выживания (за счет ингибирования гибели клеток ) и пролиферации. [1] [6] [7] [8]

Клиническая картина и лечение

Пациенты с указанными генами слияния PDGFRA в подавляющем большинстве являются мужчинами (соотношение мужчин и женщин 30:1). [5] У них могут наблюдаться кожные и/или легочные аллергические симптомы, язвы слизистых оболочек , спленомегалия , текущие или анамнез тромбозов и наиболее серьезное осложнение — сердечная дисфункция, которая встречается у 20–30 % пациентов. [5] Серьезные осложнения эозинофильного миокардита, вызывающие сердечную недостаточность и аритмию , а также патологическое образование тромбов , вызывающее окклюзию различных кровеносных сосудов, часто встречаются при этой клональной эозинофилии и могут быть ее частью. [9] Результаты лабораторных исследований пациентов совместимы с результатами, наблюдаемыми при а) эозинофилии , гиперэозинофилии , гиперэозинофильном синдроме , хроническом эозинофильном лейкозе или остром эозинофильном лейкозе ; b) миелопролиферативная опухоль / миелобластный лейкоз , связанный с небольшой или отсутствующей эозинофилией; c) Т-лимфобластный лейкоз/лимфома, связанная с эозинофилией; d) миелоидная саркома, связанная с эозинофилией (см. гены слияния FIP1L1-PDGFRA ); или e) комбинации этих проявлений. Изменения в типе образовавшейся злокачественности, вероятно, отражают конкретный(ые) тип(ы) кроветворных клеток-предшественников, которые несут мутацию. [1] [3] [6]

Заболевания, вызванные геном слияния PDGFRA, обычно хорошо поддаются лечению препаратом первой линии, ингибитором тирозинкиназы , иматинибом . [1] [3] [6] Если в течение 4 недель приема иматиниба не наблюдается гематологического ответа, следует рассмотреть первичную резистентность. Эта резистентность связана с возникновением мутации S601P в PDGFRA. Приобретенная резистентность к иматинибу в большинстве случаев была связана с мутацией T674I FIP1L1-PDGFRA. Ингибиторы тирозинкиназы второго поколения, например, босутиниб , сорафениб и нилотиниб , показывают небольшой успех в лечении мутаций T674I FIP1L-PDGFRA, оставляя аллогенную трансплантацию стволовых клеток в качестве лечения выбора для пациентов, страдающих такими мутациями. Ингибиторы тирозинкиназы третьего поколения с эффективностью in vivo для ингибирования активности киназы PDGFRA находятся в стадии разработки. [10]

PDGFRB-ассоциированные эозинофильные новообразования

Генетика

Ген PDGFRB кодирует рецептор фактора роста тромбоцитов B (PDGFRB), который, как и PDGFRA, является рецептором тирозинкиназы RTK класса III на клеточной поверхности . Благодаря своей тирозинкиназной активности PDGFRA способствует росту, дифференцировке и пролиферации клеток. Хромосомные транслокации между геном PDGFRB и геном CEP85L , [11] HIP1 , KANK1 , BCR , CCDC6 , H4D10S170) , GPIAP1 , ETV6 , ERC1 , GIT2 , NIN , [12] TRIP11 , CCDC88C [13] TP53BP1 , NDE1 , SPECC1 , NDEL1 , MYO18A , BIN2 , [14] COL1A1 , DTD1 [15] CPSF6 , RABEP1 , MPRIP , SPTBN1 , WDR48 , GOLGB1 , DIAPH1 , TNIP1 или SART3 создают ген слияния, который кодирует химерный белок, состоящий из части тирозинкиназы PDGFRB. и часть других цитируемых генов. Слитый белок имеет неингибированную активность тирозинкиназы и тем самым непрерывно стимулирует рост и пролиферацию клеток. [1] [3] [6]

Клиническая картина и лечение

Пациенты с указанными генами слияния PDGFRB обычно демонстрируют сочетание эозинофилии и моноцитоза , повышенное количество эозинофилов в костном мозге и/или инфильтрацию эозинофильных тканей, но в остальном заболевание напоминает хронический миеломоноцитарный лейкоз , атипичный хронический миелоидный лейкоз , ювенильный миеломоноцитарный лейкоз , миелодиспластический синдром , острый миелогенный лейкоз , острый лимфобластный лейкоз или Т-лимфобластную лимфому . Эти пациенты обычно хорошо реагируют на терапию иматинибом или другими ингибиторами тирозинкиназы. [1] [3] [5] [6] [16]

ФГФР1-ассоциированные эозинофильные новообразования

Генетика

FGFR1 — это ген рецептора фактора роста фибробластов 1 , рецептора клеточной поверхности, который похож на PDGFRA и PDGFRB, является рецептором тирозинкиназы. В некоторых редких гематологических раковых заболеваниях слияние гена FGFR1 с некоторыми другими генами из-за хромосомных транслокаций или интерстициальных делеций создает гены слияния, которые кодируют химерные белки слияния FGFR1 , которые имеют постоянно активную тирозинкиназную активность, полученную из FGFR1, и тем самым постоянно стимулируют рост и пролиферацию клеток. Эти мутации происходят на ранних стадиях миелоидных и/или лимфоидных клеточных линий и являются причиной или способствуют развитию и прогрессированию определенных типов лейкемии , миелодиспластических синдромов и лимфом , которые обычно связаны со значительным увеличением числа эозинофилов в циркулирующей крови (т. е. гиперэозинофилией ) и/или увеличением числа эозинофилов в костном мозге . Эти новообразования иногда называют, наряду с некоторыми другими миелодиспластическими синдромами, связанными с эозинофилией, миелоидными новообразованиями с эозинофилией, клональной эозинофилией или первичной эозинофилией. Их также называют миелопролиферативными синдромами 8p11 на основе хромосомного расположения гена FGFR1 на человеческой хромосоме 8 в позиции p11 (т. е. 8p11). [3] Партнерами генов слияния FGFR1 , вызывающими эти новообразования, являются: MYO18A , CPSF6 , TPR , HERV-K , FGFR1OP2 , ZMYM2 , CUTL1 , SQSTM1 , RANBP2 , LRRFIP1 , CNTRL , FGFR1OP , BCR , NUP98 , MYST3 и CEP110 . [1] [6] [7]

Клиническая картина и лечение

Как подробно описано в разделе Гематологические раковые заболевания FGFR1 , у пациентов с указанными генами слияния FGFR1 обычно наблюдаются гематологические признаки миелопролиферативного синдрома с умеренным или значительно повышенным уровнем эозинофилов в крови и костном мозге. Реже и в зависимости от точного гена, с которым слит FBGFR1 , у пациентов могут наблюдаться гематологические признаки Т-клеточных лимфом , которые могли распространиться на нелимфоидные ткани; хронические миелоидные лейкозы ; или хронический миеломоноцитарный лейкоз с поражением миндалин . У некоторых из этих пациентов могут наблюдаться незначительные или отсутствующие признаки эозинофилии, но из-за базовой генетической мутации и ее терапевтических последствий они по-прежнему считаются имеющими клональную эозинофилию. Поскольку ген FGFR1 расположен на человеческой хромосоме 8 в положении p11, гематологические заболевания, связанные с указанными слияниями генов FGFR1, иногда называют миелопролиферативным синдромом 8p11 . [1] [17]

Гематологические заболевания, связанные с геном слияния FGFR 1, являются агрессивными, быстро прогрессирующими и, в целом, не реагируют на ингибиторы тирозинкиназы первого поколения . Два ингибитора тирозинкиназы нового поколения, сорафениб и мидостаурин , оказали лишь временный и/или минимальный эффект при лечении заболевания. В настоящее время для улучшения выживаемости используется лечение химиотерапевтическими агентами с последующей трансплантацией костного мозга . [1] [6] [16] Ингибитор тирозинкиназы понатиниб использовался в качестве монотерапии и впоследствии использовался в сочетании с интенсивной химиотерапией для лечения миелодисплазии, вызванной геном слияния FGFR1-BCR . [1] [2]

PCM1-JAK2-ассоциированные эозинофильные новообразования

Ген JAK2 кодирует члена семейства нерецепторных тирозинкиназ Janus kinase , JAK2 . Белок JAK2 ассоциируется с цитоплазматическими хвостами различных рецепторов цитокинов и факторов роста , которые находятся на поверхности клеток и регулируют гемопоэз , т. е. развитие и рост клеток крови. Примерами таких рецепторов являются рецептор эритропоэтина , рецептор тромбопоэтина , рецептор гранулоцитарного колониестимулирующего фактора , рецептор гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора , рецептор интерлейкина-3 , рецептор интерлейкина-5 , рецептор интерлейкина-6 и рецептор тимического стромального лимфопоэтина , который представляет собой комплекс, состоящий из рецептора CRLF2 , объединенного с альфа-цепью рецептора IL-7 . [18] Связь белка JAK2 с этими рецепторами отвечает за a) правильное нацеливание и позиционирование этих рецепторов на поверхности клетки и b) косвенную активацию критических сигнальных путей клеток, включая, в частности, семейство факторов транскрипции STAT , которые участвуют в обеспечении роста, пролиферации, дифференциации и выживания миелоидных и лимфоидных клеток-предшественников, которые заселяют костный мозг, другие ткани, образующие клетки крови, и кровь. [18] Ген PCM1 кодирует белок PCM1, т. е. перицентриолярный материал 1. Белок PCM1 демонстрирует отчетливую, зависящую от клеточного цикла ассоциацию с комплексом центросомы и микротрубочками ; он имеет решающее значение для нормального клеточного цикла и деления клеток (см. PCM1 ). [ необходима цитата ]

Генетика

Приобретенные мутации в ранних гемопоэтических стволовых клетках , включающие ген JAK2 , расположенный на человеческой хромосоме 8 в позиции p22 (т. е. 8p22), и ген PCM1 , расположенный в 12p13, создают ген слияния PCM1-JAK2 . Этот ген слияния кодирует химерный белок слияния PCMI-JAK2 , который имеет постоянно активную тирозинкиназу, связанную с JAK2, и, следовательно, постоянно фосфорилирует остатки тирозина на цитоплазматическом хвосте рецептора клеточной поверхности, к которому он прикреплен. В результате рецептор остается постоянно активным в привлечении стыковочных белков, таких как белки SOS1 и STAT , которые управляют ростом, пролиферацией и выживанием клеток. [1] [18]

Клиническая картина и лечение

Пациенты с положительным геном PCM1-JAK2 имеют признаки миелоидных новообразований, лимфоидных новообразований или признаки обоих типов новообразований. Чаще всего у них наблюдаются признаки миелоидных новообразований, в 50–70% случаев они связаны с эозинофилией и/или фиброзом костного мозга. Их заболевание обычно быстро прогрессирует от хронической фазы до острой бластной клеточной фазы, напоминая переход хронического миелоидного лейкоза из хронической в ​​острую фазу. Редко острая фаза заболевания с положительным геном PCM1-JAK2 напоминает лимфобластный лейкоз . [1] Гематологические злокачественные опухоли, вызванные PCM1-JAK2, редки и относительно недавно обнаружены. Заболевание является агрессивным и поэтому лечилось агрессивно с помощью химиотерапии с последующей трансплантацией костного мозга . Однако из 6 пациентов, получавших лечение ингибитором тирозинкиназы руксолитинибом , у 5 наблюдалась полная ремиссия, и они прожили не менее 30 месяцев. У одного пациента произошел рецидив после 18 месяцев терапии руксолитинибом, и ему потребовалась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Эффективность терапии руксолитинибом в этой терапии требует более масштабного исследования; в конечном итоге, препарат может найти применение в качестве первоначальной монотерапии или в качестве адъюванта для снижения опухолевой нагрузки перед комбинированием с ГГСК. [1] [4]

Другие клональные гиперэозинофилии

Продолжающиеся исследования продолжают выявлять пациентов с эозинофилией, гиперэозинофилией или другими миелоидными/лимфоидными новообразованиями, которые связаны с эозинофилией и которые выражают ранее неучтенные мутации в генах, кодирующих другие тирозинкиназы в клетках, полученных из костного мозга. Эти случаи соответствуют определению клональной гиперэозинофилии. Всемирная организация здравоохранения в настоящее время включает эти заболевания, связанные с мутациями, в категории 1) идиопатической гиперэозинофилии, когда кровь и костный мозг не показывают увеличения бластных клеток и нет повреждения органов, связанного с эозинофилами, или 2) CEL-NOS, когда увеличенное количество бластных клеток происходит в крови и/или костном мозге и/или присутствует повреждение тканей, связанное с эозинофилами. Дальнейшие исследования могут позволить рассмотреть эти заболевания, связанные с мутациями, для включения в категорию миелоидных и лимфоидных новообразований, связанных с эозинофилией. [3] [4]

Генетика

Слияния генов JAK2 с ETV6 или BCR были обнаружены в редких случаях гематологических заболеваний, связанных с эозинофилией. Продукт гена ETV6 является членом семейства факторов транскрипции ETS ; он необходим для кроветворения и поддержания развивающейся сосудистой сети, как было установлено при нокауте гена у мышей . ETV6 расположен на человеческой хромосоме 12 в позиции p13.2; хромосомная транслокация между ним и JAK2, расположенным на человеческой хромосоме 9 в позиции p24.1, образует ген слияния t(9;12)(p24;13), который кодирует белок слияния ETV6-JAK2. Принудительная экспрессия этого белка слияния у мышей вызывает фатальное смешанное миелоидное и/или Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание. BCR кодирует белок области кластера точек разрыва. Этот белок обладает активностью серин/треонин-специфической протеинкиназы , а также обладает эффектами активации ГПАазы на RAC1 и CDC42 , но его нормальная функция неясна. BCR расположен на человеческой хромосоме 22 в позиции q11.23. Транслокации между ним и JAK2 создают ген слияния t(9;22)(p24;q11), который кодирует белок слияния BCR-JAK2. Принудительная экспрессия BCR-JAK2 у мышей вызывает фатальную миелоидную неоплазму, включающую спленомегалию, инфильтрацию мегакариоцитов и лейкоцитоз . [1] [4] [19] Предполагается, но пока не полностью доказано, что эффекты злокачественной трансформации этих двух белков слияния обусловлены эффектами предположительно постоянно активной тирозинкиназы, связанной с JAK2. Редкие пациенты с гиперэозинофилией несут соматическую точечную мутацию в гене JAK2 , который кодирует аминокислоту фенилаланин (обозначается как F) вместо валина (обозначается как V) в позиции 617 белка JAK2. Эта мутация V617F делает тирозинкиназу белка постоянно активной и приводит к миелопролиферативной неоплазме с эозинофилией. [20] [16]

Клиническая картина и лечение

Клиническая картина у пациентов, страдающих заболеванием, связанным с геном слияния ETV6-JAK2 или BCR-JAK2, похожа на ту, которая возникает при эозинофильном неоплазме, связанном с PCM1-JAK2. Как и последнее новообразование, гематологические новообразования, вызванные ETV6-JAK2 и BCR-JAK2, агрессивны и быстро прогрессируют. Слишком мало пациентов с последними белками слияния лечились ингибиторами тирозинкиназы, чтобы определить их эффективность. Один пациент с заболеванием, связанным с BCR-JAK, получил полную ремиссию с помощью терапии руксолитинибом , которая длилась 24 месяца, но затем потребовалась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК); второй пациент с этой мутацией не смог вылечиться дазатинибом и также потребовал ТГСК. [1] [21] У пациентов, имеющих мутацию V617F, наблюдались признаки миелопролиферативного новообразования. При лечении иматинибом у них наблюдалось некоторое гематологическое улучшение. [20]

Генетика

Ген ABL1 кодирует нерецепторную тирозинкиназу, называемую гомологом 1 вирусного онкогена мышиного лейкоза Абельсона. Среди его многочисленных эффектов на клеточную функцию, киназа ABL1 регулирует пути пролиферации и выживания клеток во время развития. Он опосредует, по крайней мере частично, клеточную пролиферирующую сигнализацию, стимулированную рецепторами PDGF, а также рецепторами антигенов на Т- и В-клеточных лимфоцитах. [22] Ген ABL1 расположен на человеческой хромосоме 9q34.12; транслокации между ним и геном BCR на человеческой хромосоме 22q11.23 создают хорошо известный ген слияния t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL1, ответственный за положительный по хромосоме Филадельфия хронический миелоидный лейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз. Хотя лейкемии, вызванные геном слияния BCR-ABL1 , иногда сопровождаются эозинофилией, они не рассматриваются как клональные гиперэозинофилии, поскольку доминируют другие признаки этих лейкемии. Однако транслокации между ABL1 и геном ETV6 , расположенным на человеческой хромосоме 12p13.2, создают ген слияния t(9;13)(q34;p13) ETV6-ABL1 . Этот ген слияния рассматривается как постоянно активный в управлении пролиферацией гематологических клеток, что приводит к клональной гиперэозинофилии. [1] [22]

Клиническая картина и лечение

Пациенты с заболеванием, положительным по гену слияния ETV6-ABL1, имеют различные гематологические нарушения. Дети преимущественно имеют гематологические результаты, похожие на острый лимфоцитарный лейкоз , и реже — на результаты острого миелоидного лейкоза или хронических вариантов этих двух лейкозов. У взрослых чаще наблюдаются результаты, похожие на острый миелоидный лейкоз или миелопролиферативные новообразования . В исследовании 44 пациентов с этим геном слияния эозинофилия была обнаружена у всех пациентов с миелоидными и миелопролиферативными заболеваниями, но только у 4 из 13 с проявлениями острого лимфоцитарного лейкоза. Прогноз был очень плохим у взрослых с острыми лейкозными формами заболевания; ~80% этих пациентов перенесли фатальное прогрессирование заболевания или рецидив. Пять пациентов с миелопролиферативной формой заболевания ответили на ингибитор тирозинкиназы иматиниб или последовательное лечение иматинибом с последующим рецидивом и лечением ингибитором тирозинкиназы второго поколения нилотинибом ; дазатиниб также является рекомендуемым ингибитором тирозинкиназы второго поколения для лечения заболевания. Последующее наблюдение за этими пациентами слишком короткое, чтобы определить общую продолжительность времени до рецидива и эффективность лечения ингибиторами тирозинкиназы один раз или последовательно. Пациенты с фазой бластных клеток этого заболевания имеют очень слабые ответы на ингибиторы тирозинкиназы и медианную выживаемость ~1 год. Таким образом, ингибиторы тирозинкиназы, включая ингибиторы второго поколения, при лечении гематологических злокачественных новообразований, положительных по ETV6-ABL1, показали различные ответы; предполагается, что необходимы дальнейшие исследования клинической эффективности этих препаратов при клональной гиперэозинофилии, вызванной ETV6-ABL1 . [1] [23]

Генетика

Ген FLT3 кодирует кластер дифференцировочного антигена 135 (то есть CD135) или белок FLT3. Этот белок является членом семейства рецепторных тирозинкиназ класса III ; PDGFRA , PDGFRB , c-KIT и CSF1R также принадлежат к этому классу рецепторов. Белок FLT3 связывается и активируется лигандом FLT3 ; активация белка FLT3 включает его формирование димеров , изменение на открытую конформацию, чтобы обеспечить доступ донора фосфата, АТФ , к его связывающему карману и автофосфорилирование . Активированный рецептор инициирует сигналы пролиферации и выживания клеток в различных типах предшественников клеток крови через активатор белка RAS p21 1 , фосфолипазу Cβ , STAT5 и киназы, регулируемые внеклеточным сигналом . [24] Ген FLT3 расположен на человеческой хромосоме 13q12.2. Хромосомные транслокации между ним и генами ETV6 (хромосома 12p13.2), SPTBN1 (2p16.2), GOLGB1 (3q13.33) или TRIP11 (14q32.12) создают гены слияния, которые, как предполагается, кодируют белки слияния , имеющие постоянно активную активность тирозинкиназы, связанную с белком FLT3, и тем самым вызывают неконтролируемую пролиферацию и выживание гематологических клеток. [1] [8]

Клиническая картина и лечение

Пациенты с гематологическим заболеванием, связанным с указанными генами слияния FLT3, имеют либо миелоидную, либо лимфоидную неоплазму плюс эозинофилию. У четырех из 6 пациентов с заболеванием, связанным с ETV6-FLT3 , у пациента с заболеванием, связанным с GOLGB1-FLT3 , и у пациента с заболеванием, связанным с TRIP11-FLT3, были выявлены признаки, схожие с Т-клеточной лимфомой, в то время как у пациента с заболеванием, связанным с SPTBN1-FLT3, были выявлены признаки хронического миелолейкоза . У двух пациентов с заболеванием, связанным с ETV6-FLT3, наблюдались полные гематологические ремиссии при лечении мультикиназным ингибитором сунитинибом , который обладает ингибирующей активностью в отношении белка FLT3. Однако эти ремиссии были кратковременными. Третьего пациента с заболеванием, связанным с ETV6-FLT3, лечили аналогичным активным ингибитором киназы сорафенибом . Этот пациент достиг полного гематологического ответа, и затем ему была проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток . Последняя схема лечения, ингибитор FLT3 с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, может быть наилучшим подходом, доступным в настоящее время для лечения гематологического заболевания, связанного с FLT3 . [1] [2]

Генетика

Ген ETV6 (также известный как транслокационный Ets-лейкоз) является членом семейства факторов транскрипции ETS . Ген кодирует белок фактора транскрипции ETV6, который подавляет экспрессию различных генов, которые у мышей, по-видимому, необходимы для нормального кроветворения , а также для развития и поддержания сосудистой сети. Ген расположен на человеческой хромосоме 12 в позиции p13.2 и, как хорошо известно, участвует в большом количестве хромосомных перестроек, связанных с лейкемией и врожденной фибросаркомой . Гетерозиготные мутации зародышевой линии ETV6 были выявлены в нескольких семьях с наследственной тромбоцитопенией , переменным макроцитозом эритроцитов и гематологическими злокачественными новообразованиями, в первую очередь острым лимфобластным лейкозом В-клеток . [25] Ген ACSL6 кодирует белок, член семейства длинноцепочечных ацил-КоА-синтетаз CSL6 6 (или белок ACSL6). Этот белок представляет собой лигазу длинноцепочечных жирных кислот — КоА , которая играет важную роль в метаболизме жирных кислот (особенно в мозге), заряжая жирные кислоты коферментом А для образования ацил-КоА . Эта функция может не только изменять метаболизм жирных кислот, но и модулировать функцию протеинкиназы Cs и ядерного рецептора тиреоидных гормонов . Ген расположен на человеческой хромосоме 5 в позиции q31.1. [26] Хромосомные транслокации между ETV6 и ACSL6 в разных точках разрыва хромосомы создают различные гены слияния t(5:12)(q31;p13) ETV6-ACSL6, кодирующие белки слияния ETV6-ACSL6. [8] Функциональность белков слияния ETV6-ACSL6 и механизм, посредством которого они способствуют клональному гиперэозинофилу, могут, основываясь на косвенных доказательствах в 5 исследованиях случаев, [27] относиться к потере или приобретению функции части ETV6 белка слияния. Однако эти вопросы не были полностью исследованы или определены. Два случая, связанных с генами слияния ETV6-ACSL6, были связаны с эктопической и неконтролируемой экспрессией интерлейкина 3. Ген интерлейкина 3 находится близко к гену ACSL6 в позиции 5q31 и также может мутировать во время по крайней мере некоторых событий транслокации ETV6-ACSL6 . Интерлейкин 3 стимулирует активацию, рост и выживание эозинофилов, и поэтому его мутация может быть связана с клональной гиперэозинофилией, возникающей при заболевании, связанном с ETV6-ACSL6 . [8][28] [29]

Клиническая картина и лечение

У большинства пациентов с заболеванием, связанным с ETV6-ACSL6, наблюдаются признаки, схожие с эозинофилией, гиперэозинофилией или хроническим эозинофильным лейкозом; по крайней мере в 4 случаях наблюдалась эозинофилия и признаки новообразования эритроцитов, истинной полицитемии ; три случая напоминали острый миелоидный лейкоз ; и в одном случае наблюдались признаки комбинированного миелодиспластического синдрома / миелопролиферативного новообразования . [8] Лучшие методы лечения заболевания, связанного с ETV6-ACSL6, неясны. Пациентов с формой заболевания, связанной с истинной полицитемией, лечили путем снижения нагрузки циркулирующих эритроцитов с помощью флеботомии или подавления образования эритроцитов с помощью гидроксимочевины . [30] В отдельных исследованиях случаев сообщается, что заболевание, связанное с ETV6-ACSL6, нечувствительно к ингибиторам тирозинкиназы. [27] Поэтому лучшее лечение, доступное в настоящее время, может включать химиотерапию и трансплантацию костного мозга. [ необходима ссылка ]

Эозинофилия, связанная с другими гематологическими заболеваниями

Лимфоцитарная гиперэозинофилия — редкое заболевание, при котором эозинофилия вызвана аберрантными Т- лимфоцитами, которые секретируют цитокины (например, интерлейкин-5 ), стимулирующие пролиферацию клеток-предшественников эозинофилов. Заболевание, которое иногда переходит в злокачественную лимфоцитарную фазу, явно отражает клональное нарушение в лимфоцитах, а не в эозинофилах, и, следовательно, не является клональной гиперэозинофилией. [31] Подобная неклональная эозинофилия, вызванная стимуляцией клеток-предшественников эозинофилов клональными злокачественными клетками, иногда наблюдается в случаях болезни Ходжкина , В-клеточной лимфомы , Т-клеточных лимфом , Т-клеточных лейкозов и гистиоцитоза из клеток Лангерганса . [9] Другие гематологические заболевания связаны с эозинофилией, но рассматриваются как клональная эозинофилия, связанная с более важной клональной злокачественностью в другом типе клеток. Например, эозинофилия встречается у 20–30 % пациентов с системным мастоцитозом . Также называемые SM-eo (системный мастоцитоз с эозинофилией) или SM-SEL (системный мастоцитоз с хроническим эозинофильным лейкозом ), клональные эозинофилы этого заболевания несут ту же движущую мутацию, D816V в гене KIT , что и клональные тучные клетки . [1] [32]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Reiter A, Gotlib J (2017). «Миелоидные новообразования с эозинофилией». Кровь . 129 (6): 704–714. doi : 10.1182/blood-2016-10-695973 . PMID  28028030.
  2. ^ abcd Butt NM, Lambert J, Ali S, Beer PA, Cross NC, Duncombe A, Ewing J, Harrison CN, Knapper S, McLornan D, Mead AJ, Radia D, Bain BJ (2017). «Руководство по исследованию и лечению эозинофилии» (PDF) . British Journal of Haematology . 176 (4): 553–572. doi : 10.1111/bjh.14488 . PMID  28112388. S2CID  46856647.
  3. ^ abcdefg Gotlib J (2015). «Эозинофильные расстройства, определенные Всемирной организацией здравоохранения: обновление 2015 года по диагностике, стратификации риска и лечению». Американский журнал гематологии . 90 (11): 1077–89. doi : 10.1002/ajh.24196 . PMID  26486351. S2CID  42668440.
  4. ^ abcd Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M, Vardiman JW (2016). «Пересмотр классификации Всемирной организации здравоохранения миелоидных новообразований и острого лейкоза 2016 года». Blood . 127 (20): 2391–405. doi : 10.1182/blood-2016-03-643544 . PMID  27069254.
  5. ^ abcd Boyer DF (2016). «Оценка крови и костного мозга на эозинофилию». Архивы патологии и лабораторной медицины . 140 (10): 1060–7. doi : 10.5858/arpa.2016-0223-RA . PMID  27684977.
  6. ^ abcdefg Vega F, Medeiros LJ, Bueso-Ramos CE, Arboleda P, Miranda RN (2015). «Гематолимфоидные новообразования, связанные с перестройками PDGFRA, PDGFRB и FGFR1». Американский журнал клинической патологии . 144 (3): 377–92. doi : 10.1309/AJCPMORR5Z2IKCEM . PMID  26276769.
  7. ^ ab Appiah-Kubi K, Lan T, Wang Y, Qian H, Wu M, Yao X, Wu Y, Chen Y (2017). "Участие генов слияния рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) в гематологических злокачественных новообразованиях FIP1L1# Гены слияния FIP1L1-PDGFRA ". Критические обзоры по онкологии/гематологии . 109 : 20–34. doi : 10.1016/j.critrevonc.2016.11.008. PMID  28010895.
  8. ^ abcde Де Брекелер Э, Дуэ-Гильбер Н, Морель Ф, Ле Брис М.Дж., Басинко А, Де Брекелер М (2012). «Слитые гены ETV6 при гематологических злокачественных новообразованиях: обзор». Исследования лейкемии . 36 (8): 945–61. doi :10.1016/j.leukres.2012.04.010. ПМИД  22578774.
  9. ^ ab Valent P, Klion AD, Horny HP, Roufosse F, Gotlib J, Weller PF, Hellmann A, Metzgeroth G, Leiferman KM, Arock M, Butterfield JH, Sperr WR, Sotlar K, Vandenberghe P, Haferlach T, Simon HU, Reiter A, Gleich GJ (2012). «Современное консенсусное предложение по критериям и классификации эозинофильных расстройств и связанных с ними синдромов». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 130 (3): 607–612.e9. doi :10.1016/j.jaci.2012.02.019. PMC 4091810. PMID  22460074. 
  10. ^ Radonjic-Hoesli S, Valent P, Klion AD, Wechsler ME, Simon HU (2015). «Новые целевые методы лечения заболеваний, связанных с эозинофилами, и аллергии». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 55 : 633–56. doi :10.1146/annurev-pharmtox-010814-124407. PMC 4924608. PMID 25340931  . 
  11. ^ "CEP85L центросомальный белок 85, подобный [Homo sapiens (человек)] – Ген – NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 17.04.2017 .
  12. ^ "NIN ninein [Homo sapiens (человек)] – Ген – NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 17.04.2017 .
  13. ^ "CCDC88C спирально-спиральный домен, содержащий 88C [Homo sapiens (человек)] – Ген – NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 2017-04-17 .
  14. ^ "BIN2 bridging integrator 2 [Homo sapiens (human)] – Gene – NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 17.04.2017 .
  15. ^ "DTD1 D-тирозил-тРНК деацилаза 1 [Homo sapiens (человек)] – Ген – NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 17.04.2017 .
  16. ^ abc Gotlib J (2015). «Ингибиторы тирозинкиназы и терапевтические антитела при поздних эозинофильных расстройствах и системном мастоцитозе». Current Hematologic Malignancy Reports . 10 (4): 351–61. doi :10.1007/s11899-015-0280-3. PMID  26404639. S2CID  36630735.
  17. ^ Patnaik MM, Gangat N, Knudson RA, Keefe JG, Hanson CA, Pardanani A, Ketterling RP, Tefferi A (2010). «Транслокации хромосомы 8p11.2: распространенность, анализ FISH для FGFR1 и MYST3 и клинико-патологические корреляты в последовательной когорте из 13 случаев из одного учреждения». American Journal of Hematology . 85 (4): 238–42. doi : 10.1002/ajh.21631 . PMID  20143402.
  18. ^ abc Springuel L, Renauld JC, Knoops L (2015). «Нацеливание JAK-киназы при гематологических злокачественных новообразованиях: извилистый путь от идентификации генетических изменений к клиническим показаниям». Haematologica . 100 (10): 1240–53. doi :10.3324/haematol.2015.132142. PMC 4591756 . PMID  26432382. 
  19. ^ Куэста-Домингес А, Леон-Рико Д, Альварес Л, Диес Б, Бодега-Майор I, Баньос Р, Мартин-Рей Ма, Сантос-Ронсеро М, Гаспар МЛ, Мартин-Акоста П, Альмарса Э, Бюрен ХА, Рио П., Фернандес-Руис Э (2015). «BCR-JAK2 вызывает миелопролиферативное новообразование у пересаженных мышей». Журнал патологии . 236 (2): 219–28. дои : 10.1002/путь.4513. PMID  25664618. S2CID  41649003.
  20. ^ ab Швааб Дж., Умбах Р., Мецгерот Г., Науманн Н., Джаухар М., Сотлар К., Хорни Х.П., Гайзер Т., Хофманн В.К., Шнитгер С., Кросс NC, Фабариус А., Райтер А. (2015). «Мутации KIT D816V и JAK2 V617F периодически наблюдаются при гиперэозинофилии неизвестного значения». Американский журнал гематологии . 90 (9): 774–7. дои : 10.1002/ajh.24075 . ПМИД  26017288.
  21. ^ He R, Greipp PT, Rangan A, Mai M, Chen D, Reichard KK, Nelsen LL, Pardanani A, Hanson CA, Viswanatha DS (2016). «Слияние BCR-JAK2 в миелопролиферативном новообразовании с ассоциированной эозинофилией». Cancer Genetics . 209 (5): 223–8. doi :10.1016/j.cancergen.2016.03.002. PMID  27134074.
  22. ^ ab Khatri A, Wang J, Pendergast AM (2016). «Многофункциональные киназы Abl в здоровье и болезни». Journal of Cell Science . 129 (1): 9–16. doi :10.1242/jcs.175521. PMC 4732293. PMID  26729027 . 
  23. ^ Тирадо КА, Сянчин К, Шабсович ДС, Шарифиан М, Шиллер Г (2016). «Новая трехсторонняя перестройка с участием ETV6 (12p13) и ABL1 (9q34) с неизвестным партнером на 3p25, приводящая к возможному слиянию ETV6-ABL1 у пациента с острым миелоидным лейкозом: отчет о случае и обзор литературы». Biomarker Research . 4 (1): 16. doi : 10.1186/s40364-016-0070-7 . PMC 5000511. PMID  27570624 . 
  24. ^ Leick MB, Levis MJ (2017). «Будущее нацеливания активации FLT3 при ОМЛ». Current Hematologic Malignancy Reports . 12 (3): 153–167. doi :10.1007/s11899-017-0381-2. PMID  28421420. S2CID  43399071.
  25. ^ Songdej N, Rao AK (2017). «Мутации гемопоэтических факторов транскрипции – важные игроки в наследственных дефектах тромбоцитов». Blood . 129 (21): 2873–2881. doi :10.1182/blood-2016-11-709881. PMC 5445569 . PMID  28416505. 
  26. ^ "ACSL6 ацил-КоА-синтетаза, длинноцепочечный член семейства 6 [Homo sapiens (человек)] – Ген – NCBI".
  27. ^ ab Su RJ, Jonas BA, Welborn J, Gregg JP, Chen M (2016). «Хронический эозинофильный лейкоз, NOS с t(5;12)(q31;p13)/ETV6-ACSL6 слиянием генов: новый вариант миелоидного пролиферативного новообразования с эозинофилией». Human Pathology (Нью-Йорк) . 5 : 6–9. doi :10.1016/j.ehpc.2015.10.001. PMC 4957580. PMID  27458550 . 
  28. ^ Esnault S, Kelly EA, Shen ZJ, Johansson MW, Malter JS, Jarjour NN (2015). «IL-3 поддерживает активацию пути p90S6K/RPS6 и увеличивает трансляцию в человеческих эозинофилах». Журнал иммунологии . 195 (6): 2529–39. doi :10.4049/jimmunol.1500871. PMC 4561194. PMID  26276876 . 
  29. ^ Варрикки Г., Баньяско Д., Феррандо М., Пуджиони Ф., Пассалаква Г., Canonica GW (2017). «Меполизумаб в лечении тяжелой эозинофильной астмы у взрослых: современные данные и практический опыт». Терапевтические достижения в области респираторных заболеваний . 11 (1): 40–45. дои : 10.1177/1753465816673303. ПМК 5941977 . ПМИД  27856823. 
  30. ^ Мурати А, Аделаида Дж, Гелси-Бойер В, Этьен А, Реми В, Фезуи Х, Сэйнти Д, Ксерри Л, Вей Н, Ольшванг С, Бирнбаум Д, Шаффане М, Моцциконаччи MJ (2006). «t(5;12)(q23-31;p13) со слиянием генов ETV6-ACSL6 при истинной полицитемии». Лейкемия . 20 (6): 1175–8. дои : 10.1038/sj.leu.2404194 . ПМИД  16572202.
  31. ^ Carruthers MN, Park S, Slack GW, Dalal BI, Skinnider BF, Schaeffer DF, Dutz JP, Law JK, Donnellan F, Marquez V, Seidman M, Wong PC, Mattman A, Chen LY (2017). «IgG4-связанное заболевание и лимфоцитарный вариант гиперэозинофильного синдрома: сравнительная серия случаев». European Journal of Haematology . 98 (4): 378–387. doi : 10.1111/ejh.12842 . PMID  28005278.
  32. ^ Kovalszki A, Weller PF (2014). «Эозинофилия при тучных клетках». Клиники иммунологии и аллергии Северной Америки . 34 (2): 357–64. doi :10.1016/j.iac.2014.01.013. PMC 4083463. PMID  24745679 .