Эра химиотерапии рака началась в 1940-х годах с первым применением азотистых ипритов и антагонистов фолиевой кислоты . Революция таргетной терапии уже наступила, но многие принципы и ограничения химиотерапии, открытые ранними исследователями, все еще применимы.
Начало современной эры химиотерапии рака можно проследить непосредственно до немецкого введения химического оружия во время Первой мировой войны. Среди используемых химических агентов горчичный газ был особенно разрушительным. Хотя он был запрещен Женевским протоколом в 1925 году, начало Второй мировой войны вызвало опасения по поводу возможного повторного введения химического оружия. Такие опасения привели к открытию азотистого иприта , боевого отравляющего вещества, как эффективного средства лечения некоторых видов рака. Два фармаколога из Йельской школы медицины , Луис С. Гудман и Альфред Гилман , были наняты Министерством обороны США для исследования потенциальных терапевтических применений боевых отравляющих веществ. Гудман и Гилман заметили, что горчичный газ был слишком летучим веществом, чтобы подходить для лабораторных экспериментов. Они заменили молекулу азота на серу и получили более стабильное соединение в азотистом иприте . [1] Через год после начала их исследований немецкий авианалет на Бари, Италия, привел к тому, что более 1000 человек подверглись воздействию секретного груза SS John Harvey, состоящего из бомб с горчичным газом . Доктор Стюарт Фрэнсис Александер , подполковник, который был экспертом в области химического оружия, впоследствии был направлен для расследования последствий. Вскрытие жертв показало, что после воздействия произошло глубокое подавление лимфоидной и миелоидной ткани . В своем отчете доктор Александер предположил, что, поскольку горчичный газ практически прекратил деление определенных типов соматических клеток, чья природа заключалась в быстром делении, его также можно было бы потенциально использовать для подавления деления определенных типов раковых клеток. [2]
Используя эту информацию, Гудман и Гилман пришли к выводу, что этот агент может быть использован для лечения лимфомы , опухоли лимфоидных клеток. Сначала они создали модель на животных, вызвав лимфомы у мышей , и продемонстрировали, что могут лечить их с помощью иприта. Затем, в сотрудничестве с торакальным хирургом Густавом Линдскогом , они ввели родственный агент, мустин (прототип химиотерапевтического противоракового препарата на основе азотистого иприта ), пациенту с неходжкинской лимфомой . [3] Пациент, польский иммигрант в Коннектикут, известный в литературе только как JD, получил свои первые инъекции 27 августа 1942 года в 10 часов утра . [4] Врачи наблюдали резкое уменьшение опухолевых масс пациента . [5] [6] Хотя эффект длился всего несколько недель, и пациенту пришлось вернуться для прохождения еще одного курса лечения, это был первый шаг к осознанию того, что рак можно лечить с помощью фармакологических средств. [3] Пациент в конечном итоге умер от рака 1 декабря 1942 года, через 96 дней после первой дозы. [4] Публикация первых клинических испытаний была опубликована в 1946 году в The New York Times . [7]
Вскоре после Второй мировой войны начался второй подход к лекарственной терапии рака. Сидни Фарбер , патолог Гарвардской медицинской школы , изучал влияние фолиевой кислоты на больных лейкемией. Фолиевая кислота, витамин, имеющий решающее значение для метаболизма ДНК (значение ДНК в то время не было известно), была открыта Люси Уиллс , когда она работала в Индии в 1937 году. Казалось, что она стимулирует пролиферацию клеток острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) при введении детям с этим видом рака. В одном из первых примеров рационального дизайна лекарств (а не случайного открытия) Фарбер использовал аналоги фолата, синтезированные Харриетт Килти и Йеллапрагадой Суббароу из Lederle Laboratories . Эти аналоги — сначала аминоптерин , а затем аметоптерин (теперь метотрексат) — были антагонистами фолиевой кислоты и блокировали функцию ферментов, требующих фолата. При назначении детям с ОЛЛ в 1948 году эти агенты стали первыми препаратами, вызывающими ремиссию у детей с ОЛЛ. Ремиссии были кратковременными, но принцип был ясен — антифолаты могли подавлять пролиферацию злокачественных клеток и тем самым восстанавливать нормальную функцию костного мозга. Фарбер столкнулся с сопротивлением проведению своих исследований в то время, когда общепринятым медицинским мнением было то, что лейкемия неизлечима, и что детям следует позволить умереть в мире. [ необходима цитата ] Впоследствии отчет Фарбера 1948 года в New England Journal of Medicine был встречен с недоверием и насмешками. [8]
В 1947 году Бейб Рут , член Зала славы Главной лиги бейсбола , боровшийся с раком носоглотки , стал одним из первых людей, подвергшихся лечению птероилтриглутаматом (также известным под торговой маркой Тероптерин и похожим на аминоптерин). Доктор Ричард Льюисон из больницы Маунт-Синай в Нью-Йорке ввел препарат, и в течение нескольких месяцев состояние Рута начало улучшаться. Однако в следующем году Рут умерла. [9]
В 1951 году Джейн С. Райт продемонстрировала использование метотрексата при солидных опухолях , показав ремиссию при раке молочной железы. [10] Группа Райта была первой, кто продемонстрировал использование препарата при солидных опухолях, в отличие от лейкемии, которая является раком костного мозга . Несколько лет спустя в Национальном институте рака Рой Герц и Мин Чиу Ли затем продемонстрировали полную ремиссию у женщин с хориокарциномой и хориоаденомой в 1956 году, [11] обнаружив, что один метотрексат может вылечить хориокарциному (1958), злокачественное новообразование из зародышевых клеток, которое возникает в трофобластических клетках плаценты. В 1960 году Райт и др. добились ремиссии при грибовидном микозе . [12] [13]
Джозеф Берченал из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке с помощью Фарбера начал собственное исследование метотрексата и обнаружил те же эффекты. Затем он решил попытаться разработать антиметаболиты тем же способом, что и Фарбер, внеся небольшие изменения в метаболит, необходимый клетке для деления. С помощью Джорджа Хитчингса и Гертруды Элайон , двух химиков-фармацевтов, работавших в Burroughs Wellcome Co. в Такахо , были протестированы многие аналоги пурина , что привело к открытию 6-меркаптопурина (6-МП), который впоследствии оказался высокоактивным противолейкозным препаратом.
Группа по натуральным продуктам Eli Lilly обнаружила, что алкалоиды барвинка мадагаскарского ( Vinca rosea ), первоначально обнаруженные в ходе скрининга противодиабетических препаратов , блокируют пролиферацию опухолевых клеток. Позднее было показано, что противоопухолевый эффект алкалоидов барвинка (например, винкристина ) обусловлен их способностью ингибировать полимеризацию микротрубочек алкалоидами и, следовательно, деление клеток.
NCI, возглавляемый доктором Джоном Р. Хеллером-младшим , лоббировал в Конгрессе США финансовую поддержку исследований химиотерапии второго поколения. В ответ на это Конгресс создал Национальный центр химиотерапии рака (CCNSC) в NCI в 1955 году. [14] Это была первая федеральная программа по содействию открытию лекарств от рака — в отличие от сегодняшнего дня, большинство фармацевтических компаний еще не были заинтересованы в разработке противораковых препаратов. CCNSC разработал методологии и важнейшие инструменты (такие как клеточные линии и модели животных ) для разработки химиотерапевтических препаратов.
В 1965 году произошел крупный прорыв в терапии рака. Джеймс Ф. Холланд , Эмиль Фрейрих и Эмиль Фрей выдвинули гипотезу, что химиотерапия рака должна следовать стратегии антибиотикотерапии туберкулеза с комбинациями препаратов, каждый из которых имеет свой механизм действия. Раковые клетки, предположительно, могут мутировать, становясь устойчивыми к одному агенту, но при одновременном использовании разных препаратов опухоли будет сложнее развить устойчивость к комбинации. Холланд, Фрейрих и Фрей одновременно вводили метотрексат (антифолат), винкристин (алкалоид барвинка), 6- меркаптопурин (6-МП) и преднизон — вместе называемые режимом POMP — и вызывали длительные ремиссии у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Благодаря постепенным усовершенствованиям исходных схем с использованием рандомизированных клинических исследований, проведенных Детской исследовательской больницей Св. Иуды , Советом по медицинским исследованиям Великобритании (протоколы UKALL) и немецкой группой клинических испытаний Берлин - Франкфурт - Мюнстер (протоколы ALL-BFM), ОЛЛ у детей стал в значительной степени излечимым заболеванием.
В 1963 году Винсент Т. ДеВита и Джордж Канеллос из Национального института онкологии распространили этот подход на лимфомы , которые в конце 1960-х годов доказали, что азотистый иприт, винкристин, прокарбазин и преднизон — известный как режим MOPP — могут излечивать пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомой.
В настоящее время почти все успешные схемы химиотерапии рака используют эту парадигму одновременного применения нескольких препаратов, называемую комбинированной химиотерапией или полихимиотерапией .
Как и предсказывали исследования на животных моделях, препараты были наиболее эффективны при использовании у пациентов с опухолями меньшего объема. Из этого возникла еще одна важная стратегия — если сначала можно было бы уменьшить нагрузку опухоли хирургическим путем, то химиотерапия могла бы очистить все оставшиеся злокачественные клетки, даже если бы она была недостаточно сильна, чтобы уничтожить опухоль полностью. Этот подход был назван «адъювантной терапией».
Эмиль Фрей первым продемонстрировал этот эффект — высокие дозы метотрексата предотвратили рецидив остеосаркомы после хирургического удаления первичной опухоли. Позднее было показано, что 5-фторурацил , который ингибирует тимидилатсинтазу , улучшает выживаемость при использовании в качестве адъюванта к хирургии при лечении пациентов с раком толстой кишки. Аналогичным образом, знаковые испытания Бернарда Фишера , председателя Национального проекта по адъювантной хирургии груди и кишечника, и Джанни Бонадонны, работающего в Национальном институте опухолей Милана , Италия , доказали, что адъювантная химиотерапия после полной хирургической резекции опухолей груди значительно увеличивает выживаемость — особенно при более запущенном раке.
В 1956 году С. Гордон Зуброд , который ранее руководил разработкой противомалярийных средств для армии США, взял на себя управление Отделом лечения рака NCI и руководил разработкой новых препаратов. В течение двух десятилетий, последовавших за созданием NCCSC, под эгидой NCI развилась большая сеть кооперативных групп клинических испытаний для тестирования противораковых средств. Зуброд проявлял особый интерес к натуральным продуктам и создал широкую программу по сбору и тестированию растительных и морских источников, спорную программу, которая привела к открытию таксанов (в 1964 году) и камптотецинов (в 1966 году). Оба класса препаратов были выделены и охарактеризованы лабораторией Монро Уолла в Исследовательском институте треугольника .
Паклитаксел (Таксол) был новым антимитотическим агентом, который способствовал сборке микротрубочек . Этот агент оказался сложным для синтеза и мог быть получен только из коры тихоокеанского тиса , что вынудило NCI заняться дорогостоящим бизнесом по сбору значительного количества тиса с общественных земель. После 4 лет клинических испытаний на солидных опухолях в 1987 году (спустя 23 года после его первоначального открытия) было обнаружено, что он эффективен в терапии рака яичников . Примечательно, что этот агент, хотя и был разработан NCI в партнерстве с Bristol-Myers Squibb , эксклюзивно продавался BMS (которая использовала синтетическую методологию, разработанную Робертом Холтоном в Университете штата Флорида), которая в дальнейшем получила более миллиарда долларов прибыли от Таксола. [ необходима цитата ]
Другим классом препаратов, происходящих из NCI, были камптотецины. Камптотецин , полученный из китайского декоративного дерева, ингибирует топоизомеразу I, фермент, который позволяет раскручивать ДНК. Несмотря на то, что препарат показал многообещающие результаты в доклинических исследованиях, в ранних клинических испытаниях он продемонстрировал слабую противоопухолевую активность, а дозировка была ограничена токсичностью для почек : его лактонное кольцо нестабильно при нейтральном pH, поэтому в кислой среде почек он становится активным, повреждая почечные канальцы. В 1996 году более стабильный аналог, иринотекан , получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения рака толстой кишки. Позже этот препарат также будет использоваться для лечения рака легких и яичников.
Цисплатин , соединение на основе платины , было обнаружено исследователем из Мичиганского государственного университета Барнеттом Розенбергом , работавшим по контракту с NCI. Это было еще одно счастливое открытие: Розенберг изначально хотел изучить возможное влияние электрического поля на рост бактерий. Он заметил, что бактерии неожиданно перестали делиться, если их поместить в электрическое поле. Взволнованный, он провел месяцы испытаний, пытаясь объяснить это явление. Он был разочарован, обнаружив, что причиной был экспериментальный артефакт — ингибирование деления бактерий было связано с продуктом электролиза платинового электрода, а не с электрическим полем. Однако это случайное открытие вскоре инициировало серию исследований и изучений влияния соединений платины на деление клеток, что привело к синтезу цисплатина. Этот препарат сыграл решающую роль в лечении рака яичек . Впоследствии Ив Уилтшоу и другие сотрудники Института исследований рака в Соединенном Королевстве расширили клиническую применимость соединений платины, разработав карбоплатин — производное цисплатина с широкой противоопухолевой активностью и сравнительно меньшей нефротоксичностью.
Вторая группа с контрактом NCI, возглавляемая Джоном Монтгомери в Южном исследовательском институте , синтезировала нитрозомочевину , алкилирующий агент , который сшивает ДНК. Флударабин фосфат, аналог пурина, который стал основой в лечении пациентов с хроническим лимфолейкозом, был еще одной подобной разработкой Монтгомери.
В период с 1970 по 1990 год промышленностью были созданы и другие эффективные молекулы, в том числе антрациклины [15] и эпиподофиллотоксины — оба из них подавляли действие топоизомеразы II , фермента, играющего решающую роль в синтезе ДНК .
Как очевидно из их происхождения, вышеуказанные химиотерапии рака по сути являются ядами . Пациенты, получающие эти агенты, испытывали серьезные побочные эффекты, которые ограничивали дозы, которые могли быть введены, и, следовательно, ограничивали полезные эффекты. Клинические исследователи поняли, что способность управлять этими токсичностями имеет решающее значение для успеха химиотерапии рака.
Примечательны несколько примеров. Многие химиотерапевтические препараты вызывают глубокое подавление костного мозга. Это обратимо, но требует времени для восстановления. Поддержка с помощью переливания тромбоцитов и эритроцитов, а также антибиотиков широкого спектра действия в случае инфекции в этот период имеет решающее значение для выздоровления пациента.
Также стоит упомянуть несколько практических факторов. Большинство этих агентов вызывали очень сильную тошноту ( в литературе ее называют тошнотой и рвотой, вызванной химиотерапией (CINV)), которая, хотя и не приводила напрямую к смерти пациентов, была невыносимой при более высоких дозах. Разработка новых препаратов для предотвращения тошноты (прототипом которых был ондансетрон ) имела большое практическое значение, как и разработка постоянных внутривенных катетеров (например, линий Хикмана и линий PICC ), которые позволяли безопасно вводить химиотерапию, а также поддерживающую терапию.
Одним из важных достижений этого периода [ когда? ] стало открытие способа, который позволял вводить ранее смертельные дозы химиотерапии. Сначала извлекался костный мозг пациента, проводилась химиотерапия , а затем через несколько дней возвращался пациенту. Первоначально считалось, что этот подход, называемый аутологичной трансплантацией костного мозга , принесет пользу широкой группе пациентов, включая пациентов с запущенным раком молочной железы. Однако тщательные исследования не подтвердили эту пользу, и аутологичная трансплантация больше не используется широко для солидных опухолей. Доказанные лечебные преимущества высоких доз химиотерапии, обеспечиваемые аутологичным спасением костного мозга, ограничиваются как пациентами с лимфомой Ходжкина, так и отдельными пациентами с неходжкинской лимфомой, у которых не удалось вылечиться с помощью традиционной комбинированной химиотерапии. Аутологичная трансплантация продолжает использоваться в качестве компонента терапии для ряда других гематологических злокачественных новообразований .
В это время [ когда? ] был признан гормональный вклад в развитие нескольких категорий подтипов рака молочной железы , что привело к разработке фармакологических модуляторов (например, эстрогена ), таких как тамоксифен .
Молекулярная генетика раскрыла сигнальные сети, которые регулируют клеточную активность, такую как пролиферация и выживание. В конкретном раке такая сеть может быть радикально изменена из-за случайной соматической мутации. Таргетная терапия подавляет метаболический путь, который лежит в основе деления клеток этого типа рака.
Классическим примером целенаправленной разработки является мезилат иматиниба (Гливек), небольшая молекула, которая ингибирует сигнальную молекулу киназу . Генетическая аномалия, вызывающая хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), давно известна как хромосомная транслокация, создающая аномальный белок слияния, киназу BCR-ABL, которая подает аномальный сигнал, что приводит к неконтролируемой пролиферации лейкозных клеток. Иматиниб точно ингибирует эту киназу. В отличие от многих других противораковых средств, этот фармацевтический препарат не был случайностью. Брайан Друкер , работающий в Университете здравоохранения и науки Орегона , широко исследовал аномальный фермент киназу при ХМЛ. Он рассудил, что точное ингибирование этой киназы с помощью препарата будет контролировать заболевание и мало повлияет на нормальные клетки. Друкер сотрудничал с химиком Novartis Николасом Лайдоном , который разработал несколько потенциальных ингибиторов. Из них иматиниб оказался наиболее перспективным в лабораторных экспериментах. Сначала Друкер, а затем и другие группы по всему миру продемонстрировали, что при использовании этой небольшой молекулы для лечения пациентов с хронической фазой ХМЛ у 90% достигается полная гематологическая ремиссия. Есть надежда, что молекулярное нацеливание на подобные дефекты при других видах рака даст тот же эффект.
Другим направлением в таргетной терапии является растущее использование моноклональных антител в терапии рака. Хотя моноклональные антитела (иммунные белки, которые можно выбрать для точного связывания практически с любой целью) существуют уже несколько десятилетий, они были получены от мышей и не функционировали особенно хорошо при введении людям, вызывая аллергические реакции и быстро выводясь из кровообращения. «Гуманизация» этих антител (генетические преобразования их в максимально похожие на человеческие антитела) позволила создать новое семейство высокоэффективных гуманизированных моноклональных антител. Трастузумаб , препарат, используемый для лечения рака молочной железы, является ярким примером.
Открытие того, что определенные токсичные химикаты, вводимые в сочетании, могут излечивать некоторые виды рака, считается одним из величайших в современной медицине. Детский острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ ), рак яичек и болезнь Ходжкина , ранее повсеместно смертельные, теперь являются, как правило, излечимыми заболеваниями. Они также доказали свою эффективность в адъювантной терапии, в снижении риска рецидива после операции по поводу рака груди высокого риска, рака толстой кишки и рака легких, среди прочих.
Общее влияние химиотерапии на выживаемость при раке может быть трудно оценить, поскольку улучшение скрининга рака, профилактика (например, кампании по борьбе с курением) и обнаружение влияют на статистику заболеваемости раком и смертности. В Соединенных Штатах общие показатели заболеваемости раком были стабильными с 1995 по 1999 год, в то время как показатели смертности от рака неуклонно снижались с 1993 по 1999 год. [16] Опять же, это, вероятно, отражает совокупное влияние улучшения скрининга, профилактики и лечения. Тем не менее, рак остается основной причиной заболеваний и смерти, и традиционная цитотоксическая химиотерапия оказалась неспособной вылечить большинство видов рака после того, как они дали метастазы .