Кривая диссоциации кислород-гемоглобин , также называемая кривой диссоциации оксигемоглобина или кривой диссоциации кислорода ( ODC ), представляет собой кривую , которая отображает долю гемоглобина в его насыщенной ( нагруженной кислородом ) форме на вертикальной оси в зависимости от преобладающего напряжения кислорода на Горизонтальная ось. Эта кривая является важным инструментом для понимания того, как наша кровь переносит и выделяет кислород. В частности, кривая диссоциации оксигемоглобина связывает насыщение кислородом (SO 2 ) и парциальное давление кислорода в крови (PO 2 ) и определяется так называемым «сродством гемоглобина к кислороду»; то есть насколько легко гемоглобин поглощает и выделяет молекулы кислорода в окружающую его жидкость.
Гемоглобин (Hb) является основным средством транспортировки кислорода в крови . Каждая молекула гемоглобина способна переносить четыре молекулы кислорода. Эти молекулы кислорода связываются с железом простетической группы гема . [1]
Когда гемоглобин не имеет связанного кислорода и связанного углекислого газа , он имеет несвязанную конформацию (форму). Связывание первой молекулы кислорода вызывает изменение формы гемоглобина, что увеличивает его способность связываться с тремя другими молекулами кислорода.
В присутствии растворенного углекислого газа изменяется pH крови; это вызывает еще одно изменение формы гемоглобина, что увеличивает его способность связывать углекислый газ и снижает способность связывать кислород. С потерей первой молекулы кислорода и связыванием первой молекулы углекислого газа происходит еще одно изменение формы, которое еще больше снижает способность связывать кислород и увеличивает способность связывать углекислый газ. Кислород, связанный с гемоглобином, выделяется в плазму крови и всасывается в ткани , а углекислый газ в тканях связывается с гемоглобином.
В легких происходит обратный процесс. С потерей первой молекулы углекислого газа форма снова меняется, и высвобождение трех других углекислого газа становится легче.
Кислород также переносится в растворенном виде в плазме крови , но в гораздо меньшей степени. Гемоглобин содержится в эритроцитах . Гемоглобин высвобождает связанный кислород при наличии углекислоты , например, в тканях. В капиллярах , где образуется углекислый газ , кислород, связанный с гемоглобином, выделяется в плазму крови и всасывается в ткани.
Какая часть этой емкости заполняется кислородом в любой момент времени, называется насыщением кислородом . Выраженная в процентах, сатурация кислорода представляет собой отношение количества кислорода, связанного с гемоглобином, к кислородной способности гемоглобина. Кислородная способность гемоглобина определяется типом гемоглобина, присутствующего в крови. Количество кислорода, связанного с гемоглобином в любой момент времени, в значительной степени связано с парциальным давлением кислорода, воздействию которого подвергается гемоглобин. В легких, на границе альвеол и капилляров , парциальное давление кислорода обычно высокое, и поэтому кислород легко связывается с присутствующим гемоглобином. Когда кровь циркулирует к другим тканям тела, в которых парциальное давление кислорода меньше, гемоглобин высвобождает кислород в ткани, поскольку гемоглобин не может поддерживать свою полную связанную способность кислорода в присутствии более низкого парциального давления кислорода.
Кривую обычно лучше всего описать сигмовидным графиком, используя формулу вида:
Молекула гемоглобина может обратимо связывать до четырех молекул кислорода.
Форма кривой является результатом взаимодействия связанных молекул кислорода с поступающими молекулами. Связывание первой молекулы затруднено. Однако это облегчает связывание второго, третьего и четвертого, это связано с индуцированным конформационным изменением структуры молекулы гемоглобина, вызванным связыванием молекулы кислорода.
В своей простейшей форме кривая диссоциации оксигемоглобина описывает связь между парциальным давлением кислорода (ось x) и насыщением кислородом (ось y). Сродство гемоглобина к кислороду увеличивается по мере связывания последовательных молекул кислорода. По мере увеличения парциального давления кислорода связывается больше молекул, пока не будет достигнуто максимальное количество, которое может быть связано. По мере приближения к этому пределу происходит очень незначительное дополнительное связывание, и кривая выравнивается по мере насыщения гемоглобина кислородом. Следовательно, кривая имеет сигмоидальную или S-образную форму. При давлении выше примерно 60 мм рт. ст. стандартная кривая диссоциации относительно плоская, а это означает, что содержание кислорода в крови существенно не меняется даже при значительном увеличении парциального давления кислорода. Чтобы доставить больше кислорода к тканям, потребуется переливание крови для увеличения количества гемоглобина (и, следовательно, способности переносить кислород) или дополнительный кислород, который увеличит количество кислорода, растворенного в плазме. Хотя связывание кислорода с гемоглобином в некоторой степени продолжается при давлении около 50 мм рт. ст., поскольку парциальное давление кислорода снижается на этой крутой области кривой, кислород легко выгружается в периферические ткани, поскольку сродство гемоглобина уменьшается. Парциальное давление кислорода в крови, при котором гемоглобин насыщен на 50%, обычно составляет около 26,6 мм рт. ст. (3,5 кПа) для здорового человека, известно как P 50 . P 50 является общепринятым показателем сродства гемоглобина к кислороду. При наличии заболевания или других состояний, изменяющих сродство гемоглобина к кислороду и, как следствие, сдвигающих кривую вправо или влево, Р 50 соответственно изменяется. Увеличение P 50 указывает на сдвиг стандартной кривой вправо, а это означает, что для поддержания 50% насыщения кислородом необходимо большее парциальное давление. Это указывает на снижение аффинити. И наоборот, более низкий P 50 указывает на сдвиг влево и более высокое сродство.
«Платообразная» часть кривой диссоциации оксигемоглобина представляет собой диапазон, который существует в легочных капиллярах (минимальное снижение переносимого кислорода до тех пор, пока p(O 2 ) не упадет до 50 мм рт. ст.).
«Крутая» часть кривой диссоциации оксигемоглобина представляет собой диапазон, который существует в системных капиллярах (небольшое падение системного капиллярного p(O 2 ) может привести к высвобождению большого количества кислорода для метаболически активных клеток).
Чтобы увидеть относительное сродство каждого последующего кислорода при удалении/добавлении кислорода из/в гемоглобин на кривой, сравните относительное увеличение/уменьшение p(O 2 ), необходимое для соответствующего увеличения/уменьшения s(O 2 ).
На силу, с которой кислород связывается с гемоглобином, влияют несколько факторов. Эти факторы сдвигают или изменяют форму кривой диссоциации оксигемоглобина. Сдвиг вправо указывает на то, что исследуемый гемоглобин имеет пониженное сродство к кислороду. Это затрудняет связывание гемоглобина с кислородом (требуется более высокое парциальное давление кислорода для достижения того же насыщения кислородом), но облегчает гемоглобину высвобождение связанного с ним кислорода. Эффект этого смещения кривой увеличивает парциальное давление кислорода в тканях, когда он наиболее необходим, например, во время физических упражнений или геморрагического шока.
Напротив, кривая смещается влево при противоположном этим условиям.
Этот сдвиг указывает на то, что исследуемый гемоглобин имеет повышенное сродство к кислороду, поэтому гемоглобин легче связывает кислород, но выгружает его с большей неохотой. Сдвиг кривой влево является признаком повышенного сродства гемоглобина к кислороду (например, в легких).
Точно так же сдвиг вправо показывает снижение сродства, что может проявляться при увеличении температуры тела, ионов водорода, концентрации 2,3-бисфосфоглицерата (2,3-БФГ) или концентрации углекислого газа.
Примечание:
Причины смещения вправо можно запомнить с помощью мнемоники « КАДЕТ , лицо вправо!» для CO 2 , кислоты , 2,3- D PG, [ Примечание 1] Упражнение и температура . [2] Факторами, которые сдвигают кривую диссоциации кислорода вправо, являются те физиологические состояния, при которых тканям требуется больше кислорода. Например, во время тренировки мышцы имеют более высокий уровень метаболизма и, следовательно, нуждаются в большем количестве кислорода, производят больше углекислого газа и молочной кислоты, а их температура повышается.
Уменьшение рН (увеличение концентрации ионов Н + ) смещает стандартную кривую вправо, а увеличение – влево. Это происходит потому, что при большей концентрации ионов H + различные аминокислотные остатки, такие как гистидин 146, существуют преимущественно в протонированной форме, что позволяет им образовывать ионные пары, стабилизирующие дезоксигемоглобин в Т-состоянии. [3] Состояние T имеет меньшее сродство к кислороду, чем состояние R, поэтому при повышенной кислотности гемоглобин связывает меньше O 2 при данном P O2 (и больше H + ). Это известно как эффект Бора . [4] Снижение общей способности связывания гемоглобина с кислородом (т.е. смещение кривой вниз, а не только вправо) из-за снижения pH называется корневым эффектом . Это наблюдается у костистых рыб. Сродство связывания гемоглобина с O 2 является наибольшим при относительно высоком pH.
Углекислый газ влияет на кривую двумя способами. Во-первых, накопление CO 2 приводит к образованию карбаминовых соединений посредством химических взаимодействий, которые связываются с гемоглобином, образуя карбаминогемоглобин . CO 2 считается аллостерической регуляцией , поскольку ингибирование происходит не в месте связывания гемоглобина. [5] Во-вторых, он влияет на внутриклеточный pH за счет образования иона бикарбоната. Образование карбаминогемоглобина стабилизирует Т-состояние гемоглобина за счет образования ионных пар. [3] Лишь около 5–10% общего содержания CO 2 в крови транспортируется в виде карбаминосоединений, тогда как (80–90%) транспортируется в виде ионов бикарбоната, а небольшое количество растворяется в плазме. Образование иона бикарбоната приведет к высвобождению протона в плазму, что приведет к снижению pH (повышению кислотности), что также смещает кривую вправо, как обсуждалось выше; низкие уровни CO 2 в кровотоке приводят к высокому pH и, таким образом, обеспечивают более оптимальные условия связывания гемоглобина и O 2 . Это физиологически предпочтительный механизм, поскольку гемоглобин будет отдавать больше кислорода по мере резкого увеличения концентрации углекислого газа там, где тканевое дыхание происходит быстро и кислород необходим. [6] [7]
2,3-бисфосфоглицерат или 2,3-БФГ (ранее называвшийся 2,3-дифосфоглицерат или 2,3-ДФГ) представляет собой органофосфат, образующийся в эритроцитах во время гликолиза , и является конъюгатным основанием 2,3-бисфосфоглицериновой кислоты . Производство 2,3-БФГ, вероятно, является важным адаптивным механизмом, поскольку производство увеличивается при некоторых состояниях при наличии уменьшенной доступности O 2 в периферических тканях , таких как гипоксемия , хроническое заболевание легких, анемия и застойная сердечная недостаточность , среди других. , что требует более легкой разгрузки кислорода в периферических тканях. Высокие уровни 2,3-БФГ смещают кривую вправо (как в детстве), тогда как низкие уровни 2,3-БФГ вызывают сдвиг влево, что наблюдается при таких состояниях, как септический шок и гипофосфатемия . [4] В отсутствие 2,3-БФГ сродство гемоглобина к кислороду увеличивается. 2,3-БФГ действует как гетероаллостерический эффектор гемоглобина, снижая сродство гемоглобина к кислороду за счет преимущественного связывания с дезоксигемоглобином. Повышенная концентрация БПГ в эритроцитах способствует формированию Т- (натянутого или напряженного) низкоаффинного состояния гемоглобина, поэтому кривая связывания кислорода смещается вправо.
Повышение температуры смещает кривую диссоциации кислорода вправо. Когда температура повышается, сохраняя постоянную концентрацию кислорода, насыщение кислородом уменьшается, поскольку связь между кислородом и железом денатурируется. Кроме того, с повышением температуры увеличивается и парциальное давление кислорода. Таким образом, при той же концентрации кислорода, но при более высоком парциальном давлении кислорода, будет меньшее количество насыщенного гемоглобина. Таким образом, любая точка кривой сместится вправо (из-за увеличения парциального давления кислорода) и вниз (из-за ослабления связи), отсюда и сдвиг кривой вправо. [8]
Гемоглобин связывается с окисью углерода в 210 раз легче, чем с кислородом. [4] Из-за более высокого сродства гемоглобина к монооксиду углерода, чем к кислороду, монооксид углерода является весьма успешным конкурентом, который вытесняет кислород даже при незначительном парциальном давлении. Реакция HbO 2 + CO → HbCO + O 2 почти необратимо вытесняет молекулы кислорода, образуя карбоксигемоглобин ; Связывание окиси углерода с железным центром гемоглобина намного сильнее, чем у кислорода, и место связывания остается заблокированным до конца жизненного цикла пораженного эритроцита. [9] При повышенном уровне угарного газа человек может страдать от тяжелой тканевой гипоксии при сохранении нормального рО 2 , поскольку карбоксигемоглобин не переносит кислород к тканям.
Метгемоглобинемия — это форма аномального гемоглобина, при которой центр железа окисляется из состояния окисления железа +2 (нормальная форма, которая при связывании с кислородом переходит в состояние трехвалентного железа) в состояние железа +3 . Это вызывает сдвиг влево кривой диссоциации кислородного гемоглобина, поскольку любой остаточный гем с кислородсодержащим двухвалентным железом (состояние +2) не может выгрузить связанный кислород в ткани (поскольку 3+ железо ухудшает кооперативность гемоглобина), тем самым увеличивая его сродство к кислороду. . Однако метгемоглобин обладает повышенным сродством к цианиду и поэтому полезен при лечении отравлений цианидами . В случаях случайного проглатывания можно использовать введение нитрита ( например, амилнитрита ) для преднамеренного окисления гемоглобина и повышения уровня метгемоглобина, восстанавливая функционирование цитохромоксидазы . Нитрит также действует как сосудорасширяющее средство , способствуя снабжению клеток кислородом, а добавление соли железа обеспечивает конкурентное связывание свободного цианида в виде биохимически инертного иона гексацианоферрата(III) , [Fe(CN) 6 ] 3- . Альтернативный подход включает введение тиосульфата , превращающего цианид в тиоцианат SCN- , который выводится через почки. Метгемоглобин образуется также в небольших количествах, когда диссоциация оксигемоглобина приводит к образованию метгемоглобина и супероксида O 2 - вместо обычных продуктов. Супероксид является свободным радикалом и вызывает биохимические повреждения, но нейтрализуется действием фермента супероксиддисмутазы .
Мио-инозитолтриспирофосфат (ITPP), также известный как OXY111A, представляет собой инозитолфосфат , который вызывает сдвиг вправо кривой диссоциации кислородного гемоглобина за счет аллостерической модуляции гемоглобина в эритроцитах. Это экспериментальный препарат, предназначенный для уменьшения тканевой гипоксии . Эффект длится примерно до тех пор, пока пораженные эритроциты остаются в кровообращении.
Фетальный гемоглобин (HbF) структурно отличается от нормального гемоглобина взрослого человека (HbA), что придает HbF более высокое сродство к кислороду, чем HbA. HbF состоит из двух альфа- и двух гамма-цепей, тогда как HbA состоит из двух альфа- и двух бета-цепей. Кривая диссоциации плода смещена влево относительно кривой нормального взрослого человека из-за следующих структурных различий:
В гемоглобине взрослого человека связывание 2,3-бисфосфоглицерата (2,3-БФГ) в первую очередь происходит с бета-цепями, предотвращая связывание кислорода с гемоглобином. Это связывание имеет решающее значение для стабилизации дезоксигенированного состояния гемоглобина, способствуя эффективному высвобождению кислорода в тканях организма. В фетальном гемоглобине, который имеет гамма-цепь вместо бета-цепи, взаимодействие с 2,3-BPG отличается, поскольку 2,3--BPG не связывается с гамма-цепью, поскольку он имеет меньшее сродство к гамма-цепи или вообще не имеет его. Это различие способствует к фетальному гемоглобину, имеющему более высокое сродство к кислороду. Обычно артериальное давление кислорода у плода ниже, чем у взрослого. Следовательно, более высокое сродство к связыванию кислорода требуется при более низких уровнях парциального давления у плода, чтобы обеспечить диффузию кислорода через плаценту . В плаценте образуется более высокая концентрация 2,3-БФГ , и 2,3-БФГ легко связывается с бета-цепями, а не с альфа-цепями. В результате 2,3-BPG сильнее связывается с гемоглобином взрослого человека, заставляя HbA выделять больше кислорода для поглощения плодом, на HbF которого 2,3-BPG не влияет. [10] Затем HbF доставляет связанный кислород к тканям, которые имеют еще более низкое парциальное давление, где он может быть высвобожден.
