stringtranslate.com

Лабеталол

Лабеталол — это лекарство, используемое для лечения высокого кровяного давления и при долгосрочном лечении стенокардии . [4] [5] Это включает в себя эссенциальную гипертонию , гипертонические кризы и гипертонию беременных . [5] При эссенциальной гипертонии он, как правило, менее предпочтителен, чем ряд других лекарств от кровяного давления . [4] Его можно принимать внутрь или вводить в вену . [4]

Распространенные побочные эффекты включают низкое кровяное давление при стоянии , головокружение, чувство усталости и тошноту. [4] Серьезные побочные эффекты могут включать низкое кровяное давление , проблемы с печенью , сердечную недостаточность и бронхоспазм . [4] Использование кажется безопасным на поздней стадии беременности , и не ожидается, что оно вызовет проблемы во время грудного вскармливания . [5] [6] Он работает, блокируя активацию β- и α-адренорецепторов . [4]

Лабеталол был запатентован в 1966 году и начал применяться в медицине в 1977 году. [7] Он доступен как дженерик . [5] В 2021 году это был 213-й наиболее часто назначаемый препарат в Соединенных Штатах, с более чем 2  миллионами рецептов. [8] [9]

Медицинское применение

Лабеталол эффективен при лечении гипертонических кризов , послеоперационной гипертонии, гипертонии, связанной с феохромоцитомой , и рикошетной гипертонии после отмены бета-блокаторов . [10]

Он особенно показан при лечении гипертонии, вызванной беременностью , которая часто связана с преэклампсией . [11]

Он также используется в качестве альтернативы при лечении тяжелой гипертонии. [10]

Лабеталол полезен при лечении острой сердечно-сосудистой токсичности (например, при передозировке ), вызванной симпатомиметиками, такими как амфетамин , метамфетамин , кокаин , эфедрин и псевдоэфедрин . [12] [13] Также используются другие бета-блокаторы. [12] [13] Однако спорный, но возможный феномен «невозмутимой α-стимуляции» при назначении селективных бета-блокаторов для блокирования неселективных симпатомиметиков потенциально делает двойные альфа-1 и бета-блокаторы, такие как лабеталол и карведилол, более подходящими для таких целей. [12] [13] Сообщается, что частота невозмутимой α-стимуляции с селективными бета-блокаторами составляет 0,4%, [12] тогда как случаев невозмутимой α-стимуляции с двойными альфа- и бета-блокаторами, такими как лабеталол, не было зарегистрировано. [13]

Особые группы населения

Беременность: исследования на лабораторных животных не показали никакого вреда для ребенка. Однако сопоставимое хорошо контролируемое исследование не проводилось на беременных женщинах. [1]

Кормление грудью: грудное молоко содержит небольшое количество лабеталола (0,004% от исходной дозы). Врачам следует проявлять осторожность при использовании лабеталола у кормящих матерей. [1]

Педиатрия: ни одно исследование не установило безопасность или полезность для этой группы населения. [1]

Гериатрический: пожилые люди чаще испытывают головокружение при приеме лабеталола. Лабеталол следует дозировать с осторожностью у пожилых людей и консультировать их об этом побочном эффекте. [1]

Побочные эффекты

Общий

Низкое артериальное давление в положении стоя более выражено и встречается чаще при внутривенном введении (58% против 1% [1] ) и часто является причиной того, что большие дозы перорального введения не могут быть использованы. [14]

Редкий

Противопоказания

Лабеталол противопоказан людям с явной сердечной недостаточностью , блокадой сердца выше первой степени , тяжелой брадикардией , кардиогенным шоком , тяжелой гипотонией , всем, у кого в анамнезе есть обструктивные заболевания дыхательных путей, включая астму , и тем, у кого повышена чувствительность к препарату. [16]

Фармакология

Механизм действия

Лабеталол является бета-блокатором или антагонистом β-адренорецепторов . Он является специфически неселективным антагонистом β1- и β2 - адренорецепторов . [ 17] Лабеталол обладает внутренней симпатомиметической активностью . [17] Он также является антагонистом α1 -адренорецепторов и, следовательно, дополнительно является альфа-блокатором . Антагонизм адренергических рецепторов лабеталолом является конкурентным по отношению к другим катехоламинам [ 18], и его действие на рецепторы является мощным и обратимым . [16] Лабеталол действует, блокируя α- и β -адренорецепторы, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления без значительного изменения частоты сердечных сокращений или сердечного выброса .

Лабеталол примерно равноэффективен в блокировании β 1 - и β 2 -адренорецепторов. [19] Степень блокады α к β зависит от того, вводится ли лабеталол перорально или внутривенно (IV). Перорально соотношение блокады α к β составляет 1:3. [20] [21] Внутривенно соотношение блокады α к β составляет 1:7. [19] [16] Таким образом, лабеталол можно считать бета-блокатором с некоторыми эффектами α-блокировки. [16] [18] [22] Для сравнения, лабеталол является более слабым блокатором β-адренорецепторов, чем пропранолол , и имеет более слабое сродство к α-адренорецепторам по сравнению с фентоламином . [19] [18]

Двойной α- и β-адренергический антагонизм лабеталола имеет различные физиологические эффекты в краткосрочных и долгосрочных ситуациях. В краткосрочных, острых ситуациях лабеталол снижает артериальное давление за счет снижения системного сосудистого сопротивления с небольшим влиянием на ударный объем , частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. [23] При длительном применении лабеталол может снижать частоту сердечных сокращений во время упражнений, сохраняя сердечный выброс за счет увеличения ударного объема . [24]

Лабеталол обладает значительной внутренней симпатомиметической активностью (ИСА). [2] [22] В частности, он является частичным агонистом β2 - адренорецепторов , расположенных в гладких мышцах сосудов . Лабеталол расслабляет гладкие мышцы сосудов за счет комбинации этого частичного агонизма β2 - адренорецепторов и блокады α1 - адренорецепторов. [22] [25] В целом, этот вазодилататорный эффект может снижать артериальное давление. [26] Первоначально сообщалось, что он не обладает ИСА, но впоследствии была охарактеризована небольшая степень активности. [2]

Подобно местным анестетикам и блокаторам натриевых каналов , лабеталол также обладает мембраностабилизирующей активностью . [2] [22] [27] Уменьшая поступление натрия, лабеталол снижает потенциал действия и, таким образом, обладает местной анестезирующей активностью. [28]

Физиологическое действие

Физиологические эффекты лабеталола при остром введении (внутривенно) не предсказуемы исключительно по его эффекту блокирования рецепторов, т. е. блокирование β 1 -адренергических рецепторов должно снижать частоту сердечных сокращений, но лабеталол этого не делает. Когда лабеталол дается в острых ситуациях, он снижает периферическое сосудистое сопротивление и системное артериальное давление, при этом оказывая незначительное влияние на частоту сердечных сокращений, сердечный выброс и ударный объем, несмотря на его механизм блокирования α 1 -, β 1 - и β 2 -адренергических рецепторов. [23] [24] Эти эффекты в основном наблюдаются, когда человек находится в вертикальном положении. [26]

Длительное применение лабеталола также имеет эффекты, отличные от других бета-блокаторов. Другие бета-блокаторы, такие как пропранолол , постоянно снижают сердечный выброс во время физических упражнений. Периферическое сосудистое сопротивление уменьшается, когда лабеталол вводится впервые. Постоянное применение лабеталола еще больше снижает периферическое сосудистое сопротивление. Однако во время физических упражнений сердечный выброс остается прежним из-за компенсаторного механизма, который увеличивает ударный объем . Таким образом, лабеталол способен снижать частоту сердечных сокращений во время физических упражнений, сохраняя сердечный выброс за счет увеличения ударного объема. [24]

Фармакокинетика

Распределение

Лабеталол часто классифицируется как бета-блокатор с низкой липофильностью и, следовательно, более низким потенциалом для пересечения гематоэнцефалического барьера и гематоплацентарного барьера . [17] [29] [30] Это, в свою очередь, может привести к меньшему количеству эффектов в центральной нервной системе , а также к меньшему риску нейропсихиатрических побочных эффектов. [17] Парадоксально, однако, что лабеталол на самом деле показывает высокую липофильность. [31] [3] [32] [33] [34] [2] В любом случае, было обнаружено, что лабеталол у животных , включая крыс, кроликов и собак, проникает в мозг в незначительных количествах, вероятно, по причинам, не связанным с низкой липофильностью. [1] [2] [35] С другой стороны, было показано, что препарат проникает через гематоплацентарный барьер у людей. [1]

Химия

Минимальным требованием для адренергических агентов является первичный или вторичный амин, отделенный от замещенного бензольного кольца одним или двумя атомами углерода. [36] Такая конфигурация приводит к сильной агонистической активности. По мере того, как размер заместителя, присоединенного к амину, становится больше, особенно по отношению к t-бутильной группе, молекула обычно обнаруживает сродство к рецептору без внутренней активности и, следовательно, является антагонистом. [36] Лабеталол с его 1-метил-3-фенилпропилзамещенным амином больше по размеру относительно t-бутильной группы и, следовательно, действует преимущественно как антагонист. Общая структура лабеталола очень полярна. Она была создана путем замены изопропиловой группы в стандартной структуре бета-блокатора на аралкильную группу, включая карбоксамидную группу в мета-положении, и путем добавления гидроксильной группы в пара-положении. [19]

Лабеталол имеет два хиральных атома углерода и, следовательно, существует в виде четырех стереоизомеров . [37] Два из этих изомеров, ( S , S )- и ( R , S ) -формы , неактивны. Третий, ( S , R )-изомер, является мощным блокатором α1 -адренорецепторов . Четвертый изомер, ( R , R )-изомер, также известный как дилевалол, является смешанным неселективным блокатором β-адренорецепторов и селективным блокатором α1-адренорецепторов . [ 19] Лабеталол обычно назначают в виде рацемической смеси для достижения как α-, так и β-адренорецепторной активности. [38]

В номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии (ИЮПАК) он обозначен как 2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[(1-метил-3-фенилпропил)амино]этил]бензамид моногидрохлорид. [38] [39]

Экспериментальный log P лабеталола составляет от 2,7 до 3,1, а его прогнозируемый log P колеблется от 1,73 до 3,1. [31] [3] [32] [33] Следовательно, он обладает относительно высокой липофильностью . [31] [3] [32] [33] [34]

История

Лабеталол был первым созданным препаратом, который сочетал в себе свойства блокирования как α-, так и β-адренорецепторов. Он был создан для потенциального устранения проблемы компенсаторного рефлекса, возникавшей при блокировании одного подтипа рецепторов, т. е. вазоконстрикции после блокирования β-адренорецепторов или тахикардии после блокирования α-адренорецепторов. Поскольку рефлекс от блокирования одного подтипа рецепторов действовал, предотвращая снижение артериального давления, было высказано предположение, что слабое блокирование как α-, так и β-адренорецепторов может работать вместе, снижая артериальное давление. [19] [24]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxy "Trandate" (PDF) . Prometheus Laboratories Inc. Ноябрь 2010 . Получено 3 ноября 2015 .
  2. ^ abcdefghij MacCarthy EP, Bloomfield SS (1983). «Лабеталол: обзор его фармакологии, фармакокинетики, клинического применения и побочных эффектов». Фармакотерапия . 3 (4): 193–219. doi :10.1002/j.1875-9114.1983.tb03252.x. PMID  6310529.
  3. ^ abcdefg "Лабеталол: применение, взаимодействие, механизм действия". DrugBank Online . 1 августа 1984 г. Получено 1 августа 2024 г.
  4. ^ abcdef "Labetalol Hydrochloride Monograph for Professionals". Drugs.com . American Society of Health-System Pharmacists . Получено 3 марта 2019 г. .
  5. ^ abcd Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Pharmaceutical Press. 2018. С. 147–148. ISBN 9780857113382.
  6. ^ "Использование лабеталола во время беременности". Drugs.com . Получено 11 марта 2019 г. .
  7. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 463. ISBN 9783527607495.
  8. ^ "Топ-300 2021 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Получено 14 января 2024 года .
  9. ^ "Лабеталол - Статистика использования лекарств". ClinCalc . Получено 14 января 2024 г. .
  10. ^ ab Watson K, Watson B, Summers K, Michocki R (2013). "Глава 21: Гипертонические кризы". В Koda-Kimble MA, Alldredge BK (ред.). Koda-Kimble and Young's Applied Therapeutic: The Clinical Use of Drugs . Филадельфия: Lippincott Williams & Wilkins. стр. 520–535. ISBN 978-1-60913-713-7.
  11. ^ Arulkumaran N, Lightstone L (декабрь 2013 г.). «Тяжелая преэклампсия и гипертонические кризы». Передовая практика и исследования. Клиническое акушерство и гинекология . 27 (6): 877–884. doi :10.1016/j.bpobgyn.2013.07.003. PMID  23962474.
  12. ^ abcd Richards JR, Albertson TE, Derlet RW, Lange RA, Olson KR, Horowitz BZ (май 2015 г.). «Лечение токсичности амфетаминов, родственных производных и аналогов: систематический клинический обзор». Drug Alcohol Depend . 150 : 1–13. doi :10.1016/j.drugalcdep.2015.01.040. PMID  25724076.
  13. ^ abcd Richards JR, Hollander JE, Ramoska EA, Fareed FN, Sand IC, Izquierdo Gómez MM и др. (май 2017 г.). «β-блокаторы, кокаин и феномен непротивоположной α-стимуляции». J Cardiovasc Pharmacol Ther . 22 (3): 239–249. doi :10.1177/1074248416681644. PMID  28399647.
  14. ^ "Labetalol hydrochloride" (PDF) . Hospira. Май 2015. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 . Получено 3 ноября 2015 .
  15. ^ Шиохара Т., Кано Ю. (2007). «Плоский лишай и лихеноидные дерматозы». В Болонье JL (ред.). Дерматология . Сент-Луис: Мосби. п. 161. ИСБН 978-1-4160-2999-1.
  16. ^ abcd "Labetalol [вкладыш в упаковку]. Spring Valley, NY: Par Pharmaceutical; 2011" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 10 декабря 2015 г. . Получено 3 ноября 2015 г. .
  17. ^ abcd Кожокариу С.А., Машталеру А, Саскау Р.А., Статеску С, Миту Ф, Леон-Константин ММ (февраль 2021 г.). «Нейропсихиатрические последствия липофильных бета-блокаторов». Медицина (Каунас) . 57 (2): 155. doi : 10.3390/medicina57020155 . ПМЦ 7914867 . ПМИД  33572109. 
  18. ^ abc Робертсон Д., Бьяджони I (2012). Кацунг Б.Г. (ред.). Препараты-антагонисты адренорецепторов IN: Основная и клиническая фармакология (12-е изд.). Сан-Франциско: McGraw Hill Lange Medical. стр. 151–168. ISBN 978-0-07-176401-8.
  19. ^ abcdef Louis W, McNeill JJ, Drummer OH (1988). «Лабеталол и другие вазодилататоры/бета-блокирующие препараты». В Doyle AE (ред.). Справочник по гипертонии . Амстердам, Нидерланды: Elsevier Sciences Publishing Co. стр. 246–273. ISBN 978-0-444-90469-0.
  20. ^ Katzung BF (2006). Базовая и клиническая фармакология . Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. стр. 170. ISBN 978-0-07-145153-6.
  21. ^ Richards DA, Tuckman J, Prichard BN (октябрь 1976 г.). «Оценка блокирующего действия лабеталола на альфа- и бета-адренорецепторы». British Journal of Clinical Pharmacology . 3 (5): 849–855. doi : 10.1111/j.1365-2125.1976.tb00637.x. PMC 1428931. PMID  9968. 
  22. ^ abcd Westfall DP (2004). Craig CR (ред.). Adrenoreceptor Antagonists IN: Modern Pharmacology with Clinical Applications (6-е изд.). Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins. стр. 109–117. ISBN 978-0781737623.
  23. ^ ab MacCarthy EP, Bloomfield SS (август 1983 г.). «Лабеталол: обзор его фармакологии, фармакокинетики, клинического применения и побочных эффектов». Фармакотерапия . 3 (4): 193–219. doi :10.1002/j.1875-9114.1983.tb03252.x. PMID  6310529. S2CID  20410587.
  24. ^ abcd Louis WJ, McNeil JJ, Drummer OH (январь 1984). «Фармакология комбинированной альфа-бета-блокады. I». Drugs . 28 (Suppl 2): ​​16–34. doi :10.2165/00003495-198400282-00003. PMID  6151889. S2CID  46974416.
  25. ^ Lund-Johansen P (1 января 1988 г.). «Гемодинамические эффекты бета-блокирующих соединений, обладающих вазодилатирующей активностью: обзор лабеталола, призидилола и дилевалола». Журнал кардиоваскулярной фармакологии . 11 (Suppl 2): ​​S12–S17. doi : 10.1097/00005344-198800000-00004 . PMID  2464093.
  26. ^ ab Lund-Johansen P (1 января 1984 г.). «Фармакология комбинированной альфа-бета-блокады. II. Гемодинамические эффекты лабеталола». Drugs . 28 (Suppl 2): ​​35–50. doi :10.2165/00003495-198400282-00004. PMID  6151890. S2CID  46986875.
  27. ^ Mottram AR, Erickson T (2009). Field J (ред.). Токсикология в неотложной сердечно-сосудистой помощи IN: Учебник по неотложной сердечно-сосудистой помощи и СЛР . Филадельфия, Пенсильвания: Lippincott Williams & Wilkins. стр. 443–452B. ISBN 978-0-7817-8899-1.
  28. ^ Narender R, Aggarawal G, Rohilla JK, ред. (1 января 2009 г.). Elsevier Comprehensive Guide to Postgraduate Medical Entrance Examinations (PGMEE). Том 2. Elsevier India. стр. 449–. ISBN 978-81-312-1620-0.
  29. ^ Donnelly R, Macphee GJ (август 1991 г.). «Клиническая фармакокинетика и кинетико-динамические отношения дилевалола и лабеталола». Clin Pharmacokinet . 21 (2): 95–109. doi :10.2165/00003088-199121020-00002. PMID  1884570.
  30. ^ Peacock WF, Hilleman DE, Levy PD, Rhoney DH, Varon J (июль 2012 г.). «Систематический обзор никардипина и лабеталола для лечения гипертонических кризов». Am J Emerg Med . 30 (6): 981–993. doi :10.1016/j.ajem.2011.06.040. PMID  21908132.
  31. ^ abc "Labetalol". PubChem . Получено 1 августа 2024 г.
  32. ^ abc "C19H24N2O3". ChemSpider . 21 июля 2022 г. Получено 1 августа 2024 г.
  33. ^ abc "База данных метаболома человека: Отображение метабокарты для лабеталола (HMDB0014736)". База данных метаболома человека . 6 сентября 2012 г. Получено 1 августа 2024 г.
  34. ^ ab Woods PB, Robinson ML (март 1981). «Исследование сравнительной липорастворимости бета-адреноблокаторов». J Pharm Pharmacol . 33 (3): 172–173. doi :10.1111/j.2042-7158.1981.tb13743.x. PMID  6116760.
  35. ^ Ganten D, Mulrow PJ (6 декабря 2012 г.). Фармакология антигипертензивных препаратов. Springer Science & Business Media. стр. 147–. ISBN 978-3-642-74209-5.
  36. ^ ab Mehta A (2007). "Адренергические и холинергические их биосинтез, метаболизм и структура-активность взаимосвязи". Лекарственная химия периферической нервной системы . PharmaXChange.info. Архивировано из оригинала 4 ноября 2010 г. Получено 16 октября 2010 г.
  37. ^ Riva E, Mennini T, Latini R (декабрь 1991 г.). «Альфа- и бета-адреноблокирующая активность лабеталола и его стереоизомеров RR-SR (50:50)». British Journal of Pharmacology . 104 (4): 823–828. doi :10.1111/j.1476-5381.1991.tb12513.x. PMC 1908821 . PMID  1687367. 
  38. ^ ab Робертсон Д., Бьяджони, И. Препараты-антагонисты адренорецепторов. В: Кацунг Б.Г., Мастерс С.Б., Тревор А.Дж., ред. Базовая и клиническая фармакология. 12-е изд. Сан-Франциско, Калифорния: McGraw Hill Lange Medical; 2012: 151–168. ISBN 978-0-07-176401-8 . 
  39. ^ "лабеталол | C19H24N2O3". PubChem . Национальная медицинская библиотека США . Получено 4 ноября 2015 г.