stringtranslate.com

Лабеталол

Лабеталол — это лекарство, используемое для лечения высокого кровяного давления и длительного лечения стенокардии . [1] [2] Сюда входят эссенциальная гипертензия , неотложная гипертензия и гипертония беременных . [2] При эссенциальной гипертонии он, как правило, менее предпочтителен, чем ряд других препаратов от артериального давления . [1] Его можно вводить внутрь или путем инъекции в вену . [1]

Общие побочные эффекты включают низкое кровяное давление при стоянии , головокружение, чувство усталости и тошноту. [1] Серьезные побочные эффекты могут включать низкое кровяное давление , проблемы с печенью , сердечную недостаточность и бронхоспазм . [1] Использование препарата безопасно на поздних стадиях беременности и не вызывает проблем во время грудного вскармливания . [2] [3] Он действует путем блокирования активации β- и α-адренергических рецепторов . [1]

Лабеталол был запатентован в 1966 году и начал использоваться в медицине в 1977 году. [4] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [2] В 2021 году это было 213-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 2  миллионов рецептов. [5] [6]

Медицинское использование

Лабеталол эффективен при лечении  неотложной гипертонической болезни , послеоперационной гипертензии,  гипертензии, связанной с феохромоцитомой , и  рикошетной гипертензии  после  отмены бета-блокаторов  . [7]

Он имеет особое показание при лечении  гипертонии, вызванной беременностью  , которая обычно связана с  преэклампсией . [8]

Он также используется в качестве альтернативы при лечении тяжелой гипертонии. [7]

Особые группы населения

Беременность: исследования на лабораторных животных не выявили вреда для ребенка. Однако сопоставимое контролируемое исследование у беременных женщин не проводилось. [9]

Кормление грудью: было показано, что грудное молоко содержит небольшое количество лабеталола (0,004% исходной дозы). Врачам, назначающим препарат, следует с осторожностью применять лабеталол кормящим матерям. [9]

Дети: ни одно исследование не установило безопасность или полезность препарата для этой группы населения. [9]

Гериатрический: у пожилых людей при приеме лабеталола чаще возникает головокружение . Лабеталол следует назначать с осторожностью пожилым людям и предупреждать об этом побочном эффекте. [9]

Побочные эффекты

Общий

Низкое кровяное давление в положении стоя является более тяжелым и чаще встречается при внутривенном применении (58% против 1% [9] ) и часто является причиной невозможности использования более высоких доз перорального препарата. [10]

Редкий

Противопоказания

Лабеталол противопоказан людям с явной сердечной недостаточностью, блокадой сердца более первой степени  , тяжелой  брадикардией ,  кардиогенным шоком , тяжелой  гипотензией , лицам с обструктивными заболеваниями дыхательных путей, включая астму , и лицам с гиперчувствительностью к препарату. [12]

Фармакология

Механизм действия

Лабеталол является бета-блокатором или антагонистом β -адренергических рецепторов . В частности, это неселективный антагонист β 1- и β 2 - адренорецепторов . [13] Лабеталол обладает внутренней симпатомиметической активностью . [13] Он также является антагонистом α 1 -адренергических рецепторов и, следовательно, дополнительно является альфа-блокатором . Антагонизм лабеталола к адренергическим рецепторам конкурентен по отношению к другим катехоламинам [14] , и его действие на рецепторы мощное и обратимое . [12]

Лабеталол примерно одинаково эффективен в блокировании β 1- и β 2- адренергических рецепторов. [15] Степень блокады α-β зависит от того, вводится ли лабеталол перорально или внутривенно (IV). При пероральном приеме соотношение α- и β-блокады составляет 1:3. При внутривенном введении соотношение блокады α и β составляет 1:7. [15] [12] Таким образом, лабеталол можно рассматривать как бета-блокатор с некоторыми α-блокирующими эффектами. [12] [14] [16] Для сравнения, лабеталол является более слабым блокатором β-адренергических рецепторов, чем пропранолол , и имеет более слабое сродство к α-адренергическим рецепторам по сравнению с фентоламином . [15] [14]

Двойной α- и β-адренергический антагонизм лабеталола оказывает различное физиологическое действие в краткосрочных и долгосрочных ситуациях. В краткосрочных острых ситуациях лабеталол снижает артериальное давление за счет снижения системного сосудистого сопротивления с незначительным влиянием на ударный объем , частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. [17] При длительном применении лабеталол может снижать частоту сердечных сокращений во время физических упражнений, сохраняя при этом сердечный выброс за счет увеличения ударного объема . [18]

Лабеталол обладает значительной внутренней симпатомиметической активностью. [16] В частности, он является частичным агонистом β 2 -адренергических рецепторов, расположенных в гладких мышцах сосудов . Лабеталол расслабляет гладкую мускулатуру сосудов за счет сочетания частичного агонизма β 2 -адренергических рецепторов и блокады α 1 -адренергических рецепторов. [16] [19] В целом, этот сосудорасширяющий эффект может снизить артериальное давление. [20]

Подобно местным анестетикам и антиаритмическим средствам , блокирующим натриевые каналы , лабеталол также обладает мембраностабилизирующей активностью . [16] [21] Уменьшая поступление натрия, лабеталол уменьшает срабатывание потенциала действия и, таким образом, обладает местной анестезирующей активностью. [22]

Физиологическое действие

Физиологические эффекты лабеталола при остром введении (внутривенно) невозможно предсказать исключительно благодаря его блокирующему действию на рецепторы, т.е. блокирование β 1 -адренергических рецепторов должно снижать частоту сердечных сокращений, а лабеталол этого не делает. Когда лабеталол назначается в острых ситуациях, он снижает периферическое сосудистое сопротивление и системное артериальное давление, оказывая незначительное влияние на частоту сердечных сокращений, сердечный выброс и ударный объем, несмотря на его механизм блокирования α1-, β1- и β2 - адренергических рецепторов. . [17] [18] Эти эффекты в основном наблюдаются, когда человек находится в вертикальном положении. [20]

Длительное применение лабеталола также имеет эффекты, отличные от эффектов других бета-блокаторов. Другие бета-блокаторы, такие как пропранолол , стойко снижают сердечный выброс во время тренировки. Периферическое сосудистое сопротивление снижается при первом введении лабеталола. Постоянное применение лабеталола еще больше снижает периферическое сосудистое сопротивление. Однако во время тренировки сердечный выброс остается прежним благодаря компенсаторному механизму, увеличивающему ударный объем . Таким образом, лабеталол способен снижать частоту сердечных сокращений во время тренировки, сохраняя при этом сердечный выброс за счет увеличения ударного объема. [18]

Фармакокинетика

Лабеталол классифицируется как бета-блокатор с низкой липофильностью и, следовательно, с более низким потенциалом проникновения через гематоэнцефалический барьер . [13] Это, в свою очередь, может привести к меньшему воздействию на центральную нервную систему , а также к снижению риска нейропсихиатрических побочных эффектов. [13] Соответственно, на животных моделях было обнаружено, что лабеталол проникает через гематоэнцефалический барьер лишь в незначительных количествах. [23]

Химия

Минимальным требованием для адренергических средств является первичный или вторичный амин, отделенный от замещенного бензольного кольца одним или двумя атомами углерода. [24] Эта конфигурация приводит к сильной агонистической активности. Когда размер заместителя, присоединенного к амину, становится больше, особенно по отношению к трет-бутильной группе, обычно обнаруживается, что молекула обладает сродством к рецептору без внутренней активности и, следовательно, является антагонистом. [24] Лабеталол с его 1-метил-3-фенилпропилзамещенным амином имеет больший размер по сравнению с трет-бутильной группой и поэтому действует преимущественно как антагонист. Общая структура лабеталола очень полярна. Это было достигнуто путем замены изопропильной группы в стандартной структуре бета-блокатора на аралкильную группу, включая карбоксамидную группу в мета-положении, и путем добавления гидроксильной группы в пара-положение. [15]

Лабеталол имеет два хиральных атома углерода и, следовательно, существует в виде четырех стереоизомеров . [25] Два из этих изомеров, ( S , S )- и ( R , S ) -формы неактивны. Третий, ( S , R )-изомер, является мощным блокатором α1 - адренергических рецепторов . Четвертый изомер, ( R , R )-изомер, который также известен как дилевалол, представляет собой смешанный неселективный блокатор β-адренергических рецепторов и селективный блокатор α1 . [15] Лабеталол обычно назначают в виде рацемической смеси для достижения блокирующей активности как α-, так и β-адренергических рецепторов. [26]

Лабеталол действует путем блокирования α- и β-адренергических рецепторов, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления без значительного изменения частоты сердечных сокращений или сердечного выброса .

Антагонизм β:α лабеталола составляет примерно 3:1. [27] [28]

В номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC) он химически обозначен как 2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[(1-метил-3-фенилпропил)амино]этил]бензамид моногидрохлорид. [26] [29]

История

Лабеталол был первым созданным препаратом, сочетающим в себе свойства блокирования как α-, так и β-адренорецепторов. Он был создан, чтобы потенциально решить проблему компенсаторного рефлекса, возникающую при блокировке одного подтипа рецептора, то есть сужение сосудов после блокирования β-адренергических рецепторов или тахикардию после блокирования α-адренергических рецепторов. Поскольку рефлекс блокирования отдельных подтипов рецепторов предотвращал снижение артериального давления, было высказано предположение, что слабая блокировка как α-, так и β-адренергических рецепторов может вместе снижать кровяное давление. [15] [18]

Рекомендации

  1. ^ abcdef «Монография по гидрохлориду лабеталола для профессионалов». Наркотики.com . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 3 марта 2019 г.
  2. ^ abcd Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. С. 147–148. ISBN 9780857113382.
  3. ^ «Использование лабеталола во время беременности». Наркотики.com . Проверено 11 марта 2019 г.
  4. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Открытие аналоговых лекарств. Джон Уайли и сыновья. п. 463. ИСБН 9783527607495.
  5. ^ «300 лучших 2021 года». КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
  6. ^ «Лабеталол - Статистика употребления наркотиков» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
  7. ^ ab Уотсон К., Уотсон Б., Саммерс К., Михоки Р. (2013). «Глава 21: Гипертонические кризы». В Кода-Кимбл, Массачусетс, Олдридж Б.К. (ред.). Прикладная терапия Кода-Кимбла и Янга: клиническое применение лекарств . Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 520–535. ISBN 978-1-60913-713-7.
  8. ^ Арулкумаран Н., Лайтстоун Л. (декабрь 2013 г.). «Тяжелая преэклампсия и гипертонические кризы». Лучшие практики и исследования. Клиническая акушерство и гинекология . 27 (6): 877–884. дои : 10.1016/j.bpobgyn.2013.07.003. ПМИД  23962474.
  9. ^ abcdefghijklmnopq "Trandate" (PDF) . Prometheus Laboratories Inc., ноябрь 2010 г. Проверено 3 ноября 2015 г.
  10. ^ «Лабеталола гидрохлорид» (PDF) . Хоспира. Май 2015 г. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 г. . Проверено 3 ноября 2015 г.
  11. ^ Шиохара Т., Кано Ю. (2007). «Плоский лишай и лихеноидные дерматозы». В Болонье JL (ред.). Дерматология . Сент-Луис: Мосби. п. 161. ИСБН 978-1-4160-2999-1.
  12. ^ abcd «Лабеталол [вкладыш в упаковку]. Спринг-Вэлли, Нью-Йорк: Par Pharmaceutical; 2011» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 10 декабря 2015 года . Проверено 3 ноября 2015 г.
  13. ^ abcd Кожокариу С.А., Машталеру А, Саскау Р.А., Статеску С, Миту Ф, Леон-Константин ММ (февраль 2021 г.). «Нейропсихиатрические последствия липофильных бета-блокаторов». Медицина (Каунас) . 57 (2): 155. doi : 10.3390/medicina57020155 . ПМЦ 7914867 . ПМИД  33572109. 
  14. ^ abc Робертсон Д., Бьяджони I (2012). Кацунг Б.Г. (ред.). Препараты-антагонисты адренорецепторов IN: Основная и клиническая фармакология (12-е изд.). Сан-Франциско: McGraw Hill Lange Medical. стр. 151–168. ISBN 978-0-07-176401-8.
  15. ^ abcdef Луи В., Макнил Дж. Дж., Барабанщик, Огайо (1988). «Лабеталол и другие сосудорасширяющие/бета-блокирующие препараты». В Дойле А.Е. (ред.). Справочник по гипертонии . Амстердам, Нидерланды: Издательство Elsevier Sciences Publishing Co., стр. 246–273. ISBN 978-0-444-90469-0.
  16. ^ abcd Westfall DP (2004). Крейг CR (ред.). Антагонисты адренорецепторов IN: Современная фармакология с клиническим применением (6-е изд.). Балтимор, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 109–117. ISBN 978-0781737623.
  17. ^ ab MacCarthy EP, Bloomfield SS (август 1983 г.). «Лабеталол: обзор его фармакологии, фармакокинетики, клинического применения и побочных эффектов». Фармакотерапия . 3 (4): 193–219. doi :10.1002/j.1875-9114.1983.tb03252.x. PMID  6310529. S2CID  20410587.
  18. ^ abcd Луи WJ, МакНил JJ, барабанщик Огайо (январь 1984 г.). «Фармакология комбинированных альфа-бета-блокаторов. I». Наркотики . 28 (Приложение 2): 16–34. дои : 10.2165/00003495-198400282-00003. PMID  6151889. S2CID  46974416.
  19. ^ Лунд-Йохансен П. (1 января 1988 г.). «Гемодинамические эффекты бета-блокирующих соединений, обладающих сосудорасширяющей активностью: обзор лабеталола, призидилола и дилевалола». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 11 (Приложение 2): С12–С17. дои : 10.1097/00005344-198800000-00004 . ПМИД  2464093.
  20. ^ аб Лунд-Йохансен П (1 января 1984 г.). «Фармакология комбинированной альфа-бета-блокады. II. Гемодинамические эффекты лабеталола». Наркотики . 28 (Приложение 2): 35–50. дои : 10.2165/00003495-198400282-00004. PMID  6151890. S2CID  46986875.
  21. ^ Моттрам А.Р., Эриксон Т. (2009). Филд Дж (ред.). Токсикология в неотложной сердечно-сосудистой помощи. В: Учебник по неотложной сердечно-сосудистой помощи и СЛР . Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 443–452Б. ISBN 978-0-7817-8899-1.
  22. ^ Нарендер Р., Аггаравал Г., Рохилла Дж.К., ред. (1 января 2009 г.). Комплексное руководство Elsevier по вступительным медицинским экзаменам в аспирантуру (PGMEE). Том. 2. Эльзевир Индия. стр. 449–. ISBN 978-81-312-1620-0.
  23. ↑ Гантен Д., Малроу П.Дж. (6 декабря 2012 г.). Фармакология антигипертензивных средств. Springer Science & Business Media. стр. 147–. ISBN 978-3-642-74209-5.
  24. ^ аб Мехта А (2007). «Адренергические и холинергические средства, их биосинтез, метаболизм и взаимосвязь структурной активности». Лекарственная химия периферической нервной системы . PharmaXChange.info. Архивировано из оригинала 4 ноября 2010 года . Проверено 16 октября 2010 г.
  25. ^ Рива Э., Меннини Т., Латини Р. (декабрь 1991 г.). «Активность лабеталола и его стереоизомеров RR-SR (50:50) по блокированию альфа- и бета-адренорецепторов». Британский журнал фармакологии . 104 (4): 823–828. doi :10.1111/j.1476-5381.1991.tb12513.x. ПМК 1908821 . ПМИД  1687367. 
  26. ^ ab Робертсон Д., Бьяджони, И. Препараты-антагонисты адренорецепторов. В: Кацунг Б.Г., Мастерс С.Б., Тревор А.Дж., ред. Базовая и клиническая фармакология. 12-е изд. Сан-Франциско, Калифорния: McGraw Hill Lange Medical; 2012: 151–168. ISBN 978-0-07-176401-8 . 
  27. ^ Кацунг Б.Ф. (2006). Фундаментальная и клиническая фармакология . Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 170. ИСБН 978-0-07-145153-6.
  28. ^ Ричардс Д.А., Такман Дж., Причард Б.Н. (октябрь 1976 г.). «Оценка альфа- и бета-адреноблокирующего действия лабеталола». Британский журнал клинической фармакологии . 3 (5): 849–855. doi :10.1111/j.1365-2125.1976.tb00637.x. ПМЦ 1428931 . ПМИД  9968. 
  29. ^ «лабеталол | C19H24N2O3». ПабХим . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 4 ноября 2015 г.