stringtranslate.com

Хлордиазепоксид

Хлордиазепоксид , торговое название «Либриум», среди прочих, является седативным и снотворным препаратом класса бензодиазепинов ; он используется для лечения тревоги , бессонницы и симптомов абстиненции от алкоголя , бензодиазепинов и других наркотиков.

Хлордиазепоксид имеет период полураспада от среднего до длительного, но его активный метаболит имеет очень длительный период полураспада. Препарат обладает амнестическим , противосудорожным , анксиолитическим , снотворным , седативным и миорелаксирующим свойствами. [4]

Хлордиазепоксид был запатентован в 1958 году и одобрен для медицинского использования в 1960 году. [5] Это был первый синтезированный бензодиазепин , а открытие хлордиазепоксида было чистой случайностью. [6] Хлордиазепоксид и другие бензодиазепины первоначально были одобрены широкой общественностью, но последовали широко распространенное общественное неодобрение и рекомендации по более строгим медицинским рекомендациям по их использованию. [7]

Медицинское использование

Хлордиазепоксид показан для краткосрочного (2–4 недели) лечения тяжелой тревоги, инвалидизирующей или подвергающей человека неприемлемому стрессу. Он также показан для лечения острого синдрома отмены алкоголя . [8]

Иногда его можно назначать для облегчения симптомов синдрома раздраженного кишечника в сочетании с клидиния бромидом в виде препарата с фиксированной дозой Librax . [9]

Противопоказания

Следует избегать использования хлордиазепоксида у лиц со следующими состояниями:

Хлордиазепоксид обычно считается неподходящим бензодиазепином для пожилых людей из-за его длительного периода полувыведения и риска накопления. [10] Бензодиазепины требуют особой осторожности при применении у пожилых людей, беременных, детей, лиц с алкогольной или наркотической зависимостью и лиц с сопутствующими психическими расстройствами . [11]

Беременность

Исследования безопасности бензодиазепинов во время беременности ограничены, и рекомендуется, чтобы использование бензодиазепинов во время беременности основывалось на том, перевешивает ли польза риски. Если хлордиазепоксид используется во время беременности, риски можно снизить, используя наименьшую эффективную дозу и в течение как можно более короткого времени. Бензодиазепины обычно следует избегать в первом триместре беременности. Хлордиазепоксид и диазепам считаются одними из более безопасных бензодиазепинов для использования во время беременности по сравнению с другими бензодиазепинами. Возможные побочные эффекты от применения бензодиазепинов во время беременности включают выкидыш , пороки развития , задержку внутриутробного развития , функциональные дефициты, канцерогенез и мутагенез . Также следует соблюдать осторожность во время грудного вскармливания , поскольку хлордиазепоксид проникает в грудное молоко. [12] [13]

Побочные эффекты

Седативные препараты и снотворные, включая хлордиазепоксид, связаны с повышенным риском смерти. [14] Исследования имели множество ограничений, таких как возможная тенденция к переоценке риска, возможное смешение показаний с другими факторами риска и путаница снотворных средств с препаратами, имеющими другие показания.

Общие побочные эффекты хлордиазепоксида включают: [15]

Хлордиазепоксид в исследованиях на лабораторных мышах ухудшает скрытое обучение. Бензодиазепины ухудшают обучение и память из-за воздействия на бензодиазепиновые рецепторы, что вызывает дисфункцию холинергической нейрональной системы у мышей. [16] Позже было обнаружено, что ухудшение обучения было вызвано увеличением активности бензодиазепина/ ГАМК (и что бензодиазепины не были связаны с холинергической системой). [17] В ходе испытаний различных бензодиазепиновых соединений было обнаружено, что хлордиазепоксид вызывает наиболее глубокое снижение обмена 5НТ ( серотонина ) у крыс. Серотонин тесно участвует в регуляции настроения и может быть одной из причин чувства депрессии у крыс, принимавших хлордиазепоксид или другие бензодиазепины. [18]

В сентябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) потребовало обновить предупреждение для всех бензодиазепиновых препаратов, чтобы последовательно описывать риски злоупотребления, неправильного использования, привыкания, физической зависимости и реакций отмены для всех лекарств этого класса. [19]

Толерантность и зависимость

Толерантность

Хроническое использование бензодиазепинов, таких как хлордиазепоксид, приводит к развитию толерантности с уменьшением количества мест связывания бензодиазепинов в переднем мозге мышей. [20] Комитет по обзору лекарственных средств, который провел обширный обзор бензодиазепинов, включая хлордиазепоксид, обнаружил — и согласился с Медицинским институтом США и выводами исследования, проведенного Управлением наркополитики и наркополитики Белого дома. Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками США — что имеется мало доказательств того, что длительное применение бензодиазепинов полезно при лечении бессонницы из-за развития толерантности. Бензодиазепины имели тенденцию терять свои свойства, способствующие сну, в течение 3–14 дней непрерывного приема, а при лечении тревоги комитет обнаружил, что имеется мало убедительных доказательств того, что бензодиазепины сохраняют эффективность при лечении тревоги после четырех месяцев непрерывного приема из-за развитие толерантности. [21]

Зависимость

Хлордиазепоксид может вызвать физическую зависимость и так называемый синдром отмены бензодиазепинов . Отмена хлордиазепоксида или других бензодиазепинов часто приводит к симптомам абстиненции, сходным с теми, которые наблюдаются при приеме алкоголя и барбитуратов . Чем выше доза и чем дольше принимается препарат, тем выше риск возникновения неприятных симптомов абстиненции. Однако симптомы абстиненции могут возникать при приеме стандартных доз, а также после кратковременного применения. Лечение бензодиазепинами следует прекратить как можно скорее путем медленного и постепенного снижения дозы. [22]

Хлордиазепоксид, принимаемый во время беременности, может вызвать послеродовой синдром отмены бензодиазепинов . [23]

Передозировка

У человека, употребившего слишком много хлордиазепоксида, могут возникнуть некоторые из следующих симптомов:

Хлордиазепоксид обычно используется в контролируемых условиях при определенных синдромах и используется гораздо реже по сравнению с новыми препаратами того же класса, и поэтому маловероятно, что он будет использоваться в условиях неотложной клинической помощи в качестве отдельного препарата, вызывающего опасные для жизни проблемы. Как и другие препараты этого класса, хлордиазепоксид наряду с бензодиазепинами в целом имеет пониженный потенциал причинения опасных для жизни повреждений, хотя это не исключает их общего обнаружения в качестве сопутствующего загрязнителя вместе с другими злоупотребляемыми депрессантами или их способности способствовать уже потенциально смертельный эпизод угнетения дыхания, вызванного лекарственными препаратами. В случаях подозрения на передозировку чаще всего показаны поддерживающая терапия и наблюдение, которые проводятся постепенно в зависимости от тяжести и продолжительности симптомов. Флумазенил является уникальным «противоядием», которое специфически противодействует повреждению центральной нервной системы, вызванному бензодиазепиновым механизмом действия, хотя обычно он не показан в связи с тяжестью симптомов там, где существуют другие варианты лечения, и часто имеет многочисленные повреждающие последствия, которые должны быть тщательно взвешены перед любым потенциальным введением. [24]

Фармакология

Хлордиазепоксид действует на аллостерические центры бензодиазепина , которые являются частью комплекса рецептор ГАМК А /ион-канал, что приводит к усилению связывания тормозного нейротрансмиттера ГАМК с рецептором ГАМК А , тем самым оказывая ингибирующее действие на центральную нервную систему и организм, аналогичное действию хлордиазепоксида. Эффекты других бензодиазепинов . [25] Хлордиазепоксид является противосудорожным средством . [26]

Хлордиазепоксид преимущественно хранится в некоторых органах, включая сердце новорожденных. Абсорбция любым путем введения и риск кумуляции значительно выше у новорожденных. Рекомендуется отменить хлордиазепоксид во время беременности и грудного вскармливания, поскольку хлордиазепоксид быстро проникает через плаценту, а также выделяется с грудным молоком. [27] Хлордиазепоксид также снижает высвобождение пролактина у крыс. [28] Бензодиазепины действуют через микромолярные участки связывания бензодиазепина как блокаторы Са2+ -каналов и значительно ингибируют чувствительный к деполяризации захват кальция в препаратах нервных окончаний животных. [29] Хлордиазепоксид ингибирует высвобождение ацетилхолина в синаптосомах гиппокампа мыши in vivo. Это было обнаружено путем измерения зависимого от натрия поглощения холина с высоким сродством in vitro после предварительного лечения мышей in vivo хлордиазепоксидом. Это может играть роль в противосудорожных свойствах хлордиазепоксида. [30]

Фармакокинетика

Хлордиазепоксид – бензодиазепиновый препарат длительного действия. Период полувыведения хлордиазепоксида составляет от 5 до 30 часов, но имеется активный метаболит бензодиазепина, нордиазепам , период полувыведения которого составляет от 36 до 200 часов. [31] Период полувыведения хлордиазепоксида значительно увеличивается у пожилых людей, что может привести к пролонгированию действия, а также к накоплению препарата при повторном приеме. Замедленный клиренс активного метаболита с длительным периодом полувыведения из организма также наблюдается у лиц старше 60 лет, что еще больше продлевает действие препаратов с дополнительным накоплением после повторного приема. [32]

Несмотря на свое название, хлордиазепоксид не является эпоксидом .

История

Хлордиазепоксид (первоначально называвшийся метаминодиазепоксидом ) был первым бензодиазепином, синтезированным в середине 1950-х годов. Синтез был основан на работе над классом красителей хиназолин-3-оксидов. [33] Это было обнаружено случайно, когда в 1957 году испытания показали, что соединение оказывает снотворное , анксиолитическое и миорелаксирующее действие. «История химического развития либриума и валиума была рассказана Штернбахом . Случайность, связанная с изобретением этого класса соединений, сопровождалась пробами и ошибками фармакологов в открытии транквилизирующей активности бензодиазепинов. Открытие Либриума в 1957 году, во многом благодаря самоотверженной работе и наблюдательным способностям одаренного техника Берил Каппелл. В течение примерно семи лет она проверяла соединения с помощью простых тестов на животных на миорелаксантную активность, используя в качестве стандарта мианезин, а затем мепробамат и хлорпромазин . они стали доступны. Все соединения, представленные химическим персоналом для исследования активности центральной нервной системы, были проверены. Именно эта серия тестов выявила RO 5-0690 (либриум, хлордиазепоксид) как аналог, но более эффективный, чем мепробамат». [34] Три года спустя хлордиазепоксид был продан как терапевтический бензодиазепиновый препарат под торговой маркой «Либриум». Вслед за хлордиазепоксидом в 1963 году на рынок вышел диазепам под торговой маркой «Валиум», а в последующие годы и десятилетия за ним последовало множество других бензодиазепиновых соединений. [35]

В 1959 году его использовали более 2000 врачей и более 20 000 пациентов. Его описывали как «химически и клинически отличающийся от любых транквилизаторов, психических стимуляторов или других психотерапевтических препаратов, доступных сейчас». В ходе исследований хлордиазепоксид вызывал мышечную релаксацию и успокаивающий эффект на лабораторных животных, таких как мыши, крысы , кошки и собаки . Страх и агрессия устранялись в гораздо меньших дозах, чем те, которые необходимы для проведения гипноза. Хлордиазепоксид подобен фенобарбиталу по своим противосудорожным свойствам. Однако ему не хватает снотворного эффекта барбитуратов . Тесты на животных проводились в Бостонском зоопарке и зоопарке Сан-Диего . Хлордиазепоксидом лечились 42 пациента, госпитализированных по поводу острого и хронического алкоголизма, различных психозов и неврозов . У большинства пациентов тревога , напряжение и двигательное возбуждение были «эффективно уменьшены». Наиболее положительные результаты наблюдались среди больных алкоголизмом . Сообщалось, что хлордиазепоксид уменьшал язвы и дерматологические проблемы, оба из которых были связаны с эмоциональными факторами. [36]

В 1963 году было разрешено использование диазепама (валиума), «упрощенной» версии хлордиазепоксида, главным образом для противодействия симптомам тревоги. Проблемы со сном лечились с помощью нитразепама (Могадон), который был представлен в 1972 году, темазепама (Ресторил), который был представлен в 1979 году, и флуразепама (Далман), который был представлен в 1975 году. [37]

Рекреационное использование

В 1963 году Карл Ф. Эссиг из Центра исследования наркомании Национального института психического здоровья заявил, что мепробамат , глутетимид , этинамат , этхлорвинол , метилприлон и хлордиазепоксид являются лекарствами, полезность которых «вряд ли можно подвергнуть сомнению». Однако Эссиг назвал эти «новые продукты» «наркотиками от зависимости», подобно барбитуратам , чьи вызывающие привыкание свойства были более широко известны. Он упомянул 90-дневное исследование хлордиазепоксида, которое пришло к выводу, что уровень автомобильных аварий среди 68 пользователей был в 10 раз выше, чем обычно. Суточная дозировка участников варьировалась от 5 до 100 миллиграммов. [38]

Хлордиазепоксид является препаратом, который потенциально может использоваться не по назначению , и его часто обнаруживают в образцах мочи потребителей наркотиков, которым этот препарат не прописывали. [39]

Легальное положение

На международном уровне хлордиазепоксид является контролируемым препаратом Списка IV в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах . [40]

Токсичность

Животное

Лабораторные испытания по оценке токсичности хлордиазепоксида, нитразепама и диазепама на сперматозоидах мышей показали, что хлордиазепоксид вызывает токсичность в сперме, включая аномалии, связанные как с формой, так и с размером головки сперматозоида. Однако нитразепам вызывал более глубокие нарушения, чем хлордиазепоксид. [41]

Доступность

Хлордиазепоксид доступен в различных лекарственных формах отдельно или в сочетании с другими препаратами во всем мире. В сочетании с клидиниумом в качестве НОРМАКСИН-CC и в сочетании с дицикломином в качестве НОРМАКСИН при СРК и с антидепрессантом амитриптилином в виде Лимбитрола. [42]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Эдмундс М, Мэйхью М (2013). Фармакология для поставщика первичной медицинской помощи (4-е изд.). Мосби. п. 545. ИСБН 9780323087902.
  2. ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
  3. ^ Гринблатт DJ, Шейдер Р.И., Маклеод С.М., Селлерс Э.М. Клиническая фармакокинетика хлордиазепоксида. Клин Фармакокинет. Сентябрь-октябрь 1978 г.; 3 (5): 381–94. {{doi: 10.2165/00003088-197803050-00004. PMID: 359214. }}
  4. ^ Лильджеквист Р., Палва Э., Линнойла М. (1979). «Влияние на обучение и память двухнедельного лечения хлордиазепоксидом лактамом, N-десметилдиазепамом, оксазепамом и метилоксазепамом отдельно или в сочетании с алкоголем». Международная фармакопсихиатрия . 14 (4): 190–8. дои : 10.1159/000468381. ПМИД  42628.
  5. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Открытие аналоговых лекарств. Джон Уайли и сыновья. п. 535. ИСБН 9783527607495.
  6. ^ Бан ТА (2006). «Роль случайности в открытии лекарств». Диалоги в клинической неврологии . 8 (3): 335–44. doi :10.31887/DCNS.2006.8.3/tban. ПМК 3181823 . ПМИД  17117615. 
  7. ^ Маршалл КП, Георгиевскава З, Георгиевский I (июнь 2009 г.). «Социальная реакция на валиум и прозак: культурное отставание в распространении и принятии наркотиков». Исследования в области социальной и административной фармации . 5 (2): 94–107. doi :10.1016/j.sapharm.2008.06.005. ПМИД  19524858.
  8. ^ «Хлордиазепоксид, капсулы 10 мг - краткие характеристики продукта» . Справочник электронных лекарств Великобритании. 19 декабря 2012 года. Архивировано из оригинала 23 апреля 2017 года . Проверено 23 апреля 2017 г.
  9. ^ «Хлордиазепоксид». Информация о лекарствах MedlinePlus. 15 февраля 2017 г.
  10. ^ Лю Г.Г., Кристенсен Д.Б. (2002). «Постоянная проблема неправильного назначения лекарств пожилым людям: обновленные данные». Журнал Американской фармацевтической ассоциации . 42 (6): 847–57. дои : 10.1331/108658002762063682. ПМИД  12482007.
  11. ^ Отье Н., Балайсак Д., Сотеро М., Зангарелли А., Корти П., Сомоджи А.А., Веннат Б., Льорка П.М., Эшалье А. (ноябрь 2009 г.). «Бензодиазепиновая зависимость: акцент на синдроме отмены». Анналы Фармасьютикс Франсез . 67 (6): 408–13. doi :10.1016/j.pharma.2009.07.001. ПМИД  19900604.
  12. ^ Икбал М.М., Анеха А., Фремонт WP (май 2003 г.). «Влияние хлордиазепоксида (Либриума) во время беременности и лактации». Медицина Коннектикута . 67 (5): 259–62. ПМИД  12802839.
  13. ^ Икбал М.М., Собхан Т., Райалс Т. (январь 2002 г.). «Влияние широко используемых бензодиазепинов на плод, новорожденного и грудного ребенка». Психиатрические услуги . 53 (1): 39–49. дои : 10.1176/appi.ps.53.1.39. ПМИД  11773648.
  14. ^ Крипке Д.Ф. (февраль 2016 г.). «Риск смертности от снотворных: сильные стороны и пределы доказательств» (PDF) . Безопасность лекарств . 39 (2): 93–107. дои : 10.1007/s40264-015-0362-0 . PMID  26563222. S2CID  7946506.
  15. ^ наркотики. «Советы пациентам с хлордиазепоксидом, включая побочные эффекты». наркотики.com . Проверено 7 апреля 2008 г.
  16. ^ Набешима Т., Тохьяма К., Ичихара К., Камеяма Т. (ноябрь 1990 г.). «Влияние бензодиазепинов на реакцию пассивного избегания и скрытое обучение у мышей: связь с бензодиазепиновыми рецепторами и холинергической нейрональной системой». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 255 (2): 789–94. ПМИД  2173758.
  17. ^ Макнамара РК, Скелтон Р.В. (март 1992 г.). «Оценка холинергического вклада в вызванный хлордиазепоксидом дефицит обучения месту в водном лабиринте Морриса». Фармакология Биохимия и поведение . 41 (3): 529–38. дои : 10.1016/0091-3057(92)90368-с. PMID  1316618. S2CID  42752576.
  18. ^ Анткевич-Михалюк Л., Грабовска М., Баран Л., Михалюк Дж. (1975). «Влияние бензодиазепинов на обмен серотонина в структурах головного мозга у нормальных и агрессивных крыс». Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis . 23 (6): 763–7. ПМИД  1241268.
  19. ^ «FDA расширяет коробочное предупреждение, чтобы улучшить безопасное использование бензодиазепиновых препаратов» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 23 сентября 2020 г. Проверено 23 сентября 2020 г. Всеобщее достояниеВ данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  20. ^ Кроули Дж. Н. , Марангос П. Дж., Стиверс Дж., Гудвин Ф. К. (январь 1982 г.). «Хроническое введение клоназепама вызывает субчувствительность бензодиазепиновых рецепторов». Нейрофармакология . 21 (1): 85–9. дои : 10.1016/0028-3908(82)90216-7. PMID  6278355. S2CID  24771398.
  21. ^ Комитет по обзору лекарственных средств (март 1980 г.). «Систематический обзор бензодиазепинов. Рекомендации по составлению информационных бюллетеней на диазепам, хлордиазепоксид, медазепам, клоразепат, лоразепам, оксазепам, темазепам, триазолам, нитразепам и флуразепам». Британский медицинский журнал . 280 (6218): 910–2. дои : 10.1136/bmj.280.6218.910. ПМК 1601049 . ПМИД  7388368. 
  22. ^ Маккиннон Г.Л., Паркер В.А. (1982). «Синдром отмены бензодиазепинов: обзор и оценка литературы». Американский журнал о злоупотреблении наркотиками и алкоголем . 9 (1): 19–33. дои : 10.3109/00952998209002608. ПМИД  6133446.
  23. ^ Моретти М., Монтали С. (сентябрь 1982 г.). «[Пороки развития плода, вызванные пассивным употреблением наркотиков]». Медицинская и хирургическая педиатрия . 4 (5): 481–90. ПМИД  6985425.
  24. ^ Канг М., Галушка М.А., Гассемзаде С. Токсичность бензодиазепинов. [Обновлено 26 июня 2023 г.]. В: StatPearls [Интернет]. Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing; 2024 январь-. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482238/.
  25. ^ Скерритт Дж. Х., Джонстон, Джорджия (май 1983 г.). «Усиление связывания ГАМК бензодиазепинами и родственными анксиолитиками». Европейский журнал фармакологии . 89 (3–4): 193–8. дои : 10.1016/0014-2999(83)90494-6. ПМИД  6135616.
  26. ^ Чве А.Ю., Свиньярд Э.А., Вольф Х.Х., Купферберг Х.Дж. (февраль 1985 г.). «Влияние агонистов ГАМК на нейротоксичность и противосудорожную активность бензодиазепинов». Естественные науки . 36 (8): 737–44. дои : 10.1016/0024-3205(85)90193-6. ПМИД  2983169.
  27. ↑ Olive G, Dreux C (январь 1977 г.). «[Фармакологические основы применения бензодиазепинов в перинатальной медицине]». Архивы Françaises de Pédiatrie . 34 (1): 74–89. ПМИД  851373.
  28. ^ Грандисон Л. (1982). «Подавление секреции пролактина бензодиазепинами in vivo». Нейроэндокринология . 34 (5): 369–73. дои : 10.1159/000123330. ПМИД  6979001.
  29. ^ Тафт WC, ДеЛоренцо Р.Дж. (май 1984 г.). «Бензодиазепиновые рецепторы с микромолярным сродством регулируют потенциал-чувствительные кальциевые каналы в препаратах нервных окончаний» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки (PDF) . 81 (10): 3118–22. Бибкод : 1984PNAS...81.3118T. дои : 10.1073/pnas.81.10.3118 . ПМЦ 345232 . ПМИД  6328498. 
  30. ^ Миллер Дж. А., Рихтер Дж. А. (январь 1985 г.). «Влияние противосудорожных средств in vivo на поглощение холина с высоким сродством in vitro в синаптосомах гиппокампа мыши». Британский журнал фармакологии . 84 (1): 19–25. doi :10.1111/j.1476-5381.1985.tb17368.x. ЧВК 1987204 . ПМИД  3978310. 
  31. ^ Эштон Ч. (апрель 2007 г.). «Таблица бензодиазепиновой эквивалентности». Архивировано из оригинала 28 сентября 2007 года . Проверено 23 сентября 2007 г.
  32. ^ Возе С (ноябрь 1981 г.). «[Фармакокинетика бензодиазепинов в пожилом возрасте]». Schweizerische Medizinische Wochenschrift . 111 (47): 1789–93. ПМИД  6118950.
  33. ^ Штернбах Л.Х. (июнь 1972 г.). «Открытие либриума». Агенты и действия . 2 (4): 193–6. дои : 10.1007/BF01965860. PMID  4557348. S2CID  26923026.
  34. ^ «Фармакологические и клинические исследования валиума: нового психотерапевтического средства класса бензодиазепинов» (PDF) . 1980-11-24 . Проверено 23 мая 2019 г.
  35. ↑ Купер-младший, Блум Ф.Е., Рот Р.Х. (15 января 1996 г.). Полная история бензодиазепинов (седьмое изд.). США: Издательство Оксфордского университета. ISBN 0-19-510399-8. Архивировано из оригинала 15 марта 2008 г. Проверено 7 апреля 2008 г.
  36. ^ Нью-Йорк Таймс (28 февраля 1960 г.). «Помощь при психических заболеваниях (отчеты об испытаниях синтетических наркотиков говорят о положительных результатах)». Нью-Йорк Таймс . США. п. Е9.
  37. ^ Штернбах Л.Х. (июнь 1972 г.). «Открытие либриума». Агенты и действия . 2 (4): 193–6. дои : 10.1007/BF01965860. PMID  4557348. S2CID  26923026.
  38. ^ Нью-Йорк Таймс (30 декабря 1963 г.). «В отношении транквилизаторов вынесено предупреждение». Нью-Йорк Таймс . США. п. 23.
  39. ^ Гарретти DJ, Вольф К., Хэй А.В., Рейстрик Д. (январь 1997 г.). «Злоупотребление бензодиазепинами наркоманами». Анналы клинической биохимии . 34 (Часть 1): 68–73. дои : 10.1177/000456329703400110 . PMID  9022890. S2CID  42665843.
  40. ^ Психотропные вещества . Нью-Йорк: Международный комитет ООН по контролю над наркотиками. 2016. с. 27. ISBN 978-92-1-048165-6.
  41. ^ Кар Р.Н., Дас РК (1983). «Индукция аномалий головки сперматозоида у мышей тремя транквилизаторами». Цитобиос . 36 (141): 45–51. ПМИД  6132780.
  42. ^ Drugs.com Drugs.com: Международная доступность хлордиазепоксида. Страница по состоянию на 24 апреля 2015 г.

Внешние ссылки