Лимфома из клеток мантии ( ЛКМ ) — это тип неходжкинской лимфомы , составляющий около 6% случаев. [1] [2] Она названа в честь мантийной зоны лимфатических узлов, где она развивается. [3] [4] Термин «лимфома из клеток мантии» был впервые принят Раффелдом и Джаффе в 1991 году. [5]
MCL является подтипом В-клеточной лимфомы , вызванной CD5- положительным антиген-наивным прегерминальным центром В-клеток в мантийной зоне, которая окружает нормальные фолликулы герминального центра . Клетки MCL, как правило, сверхэкспрессируют циклин D1 из-за транслокации t(11:14) [ 6] хромосомной транслокации в ДНК .
Люди с мантийноклеточной лимфомой обычно проявляют симптомы в более позднем возрасте, средний возраст начала заболевания составляет от 60 до 70 лет. [7] В западных странах MCL составляет около 7% взрослых неходжкинских лимфом, при этом ежегодно диагностируется от 4 до 8 случаев на миллион. Заболеваемость MCL увеличивается с возрастом. В Соединенных Штатах средний возраст для ее диагностики составляет 68 лет. Три четверти пациентов — мужчины. Кроме того, пациенты чаще бывают европеоидной расы. [5]
У людей обычно наблюдается нелокализованная лимфаденопатия (увеличенные лимфатические узлы) с симптомами B, включая лихорадку, озноб и иногда ночную потливость. [7] У 80% пациентов на момент постановки диагноза наблюдается заболевание на 3 или 4 стадии (запущенная стадия), с поражением костного мозга, печени или желудочно-кишечного тракта. [7] [8] У 25% пациентов наблюдается объемная лимфаденопатия, характеризующаяся поражением лимфатических узлов размером более 10 см. [7] У других пациентов может наблюдаться поражение центральной нервной системы (ЦНС), что связано с очень плохим прогнозом. [7] Однако поражение ЦНС на момент постановки диагноза встречается редко. [9]
Редкий подтип, известный как неузловая лимфома мантийных клеток, проявляется без опухания лимфатических узлов (неузловая) с циркулирующими клетками лимфомы (лейкозная мантийная мантийная лимфома). [10] Этот тип лимфомы мантийных клеток связан с более вялотекущим, бессимптомным и медленно прогрессирующим течением, однако возможна злокачественная трансформация в агрессивные формы. [11] [7]
В редких случаях сообщалось о связи лимфомы из клеток мантии с тяжелыми аллергическими реакциями на укусы комаров . Эти реакции включают обширные аллергические реакции на укусы комаров, которые варьируются от значительно увеличенных мест укусов, которые могут быть болезненными и включать некроз, до системных симптомов (например, лихорадка, опухшие лимфатические узлы, боли в животе и диарея) или, в крайне редких случаях, до опасной для жизни анафилаксии. В нескольких из этих случаев аллергическая реакция на укус комара произошла до постановки диагноза MCL, что позволяет предположить, что аллергия на укус комара может быть проявлением ранней стадии развития лимфомы из клеток мантии. [12] [13]
MCL, как и большинство видов рака , возникает в результате приобретения комбинации (ненаследственных) генетических мутаций в соматических клетках . Это приводит к клональной экспансии злокачественных В-лимфоцитов. Факторы, инициирующие генетические изменения, обычно не поддаются идентификации и обычно встречаются у людей без особых факторов риска развития лимфомы. Поскольку это приобретенное генетическое заболевание, MCL не является ни инфекционным [14] , ни наследственным. [15]
Определяющей характеристикой MCL является мутация и сверхэкспрессия циклина D1, гена клеточного цикла , который способствует аномальной пролиферации злокачественных клеток. Клетки MCL также могут быть устойчивы к апоптозу , вызванному лекарственными средствами, что затрудняет их лечение с помощью химиотерапии или облучения. Клетки, пораженные MCL, пролиферируют по узелковому или диффузному типу с двумя основными цитологическими вариантами, типичными или бластными . Типичные случаи представляют собой клетки небольшого или среднего размера с нерегулярными ядрами . Бластичные (или бластоидные ) варианты имеют клетки среднего или большого размера с мелкодисперсным хроматином и более агрессивны по своей природе. [16] Опухолевые клетки накапливаются в лимфоидной системе, включая лимфатические узлы и селезенку, при этом бесполезные клетки в конечном итоге делают систему дисфункциональной. MCL также может заменять нормальные клетки в костном мозге, что нарушает нормальное производство клеток крови. [17]
Анамнез и физическое обследование могут выявить некоторые признаки и симптомы, соответствующие лимфоме из клеток мантии. Биопсия вовлеченных тканей (таких как лимфатические узлы, костный мозг, желудочно-кишечный тракт, селезенка или другие области) показывает характерные гистопатологические изменения MCL. Существуют различные модели роста MCL, наблюдаемые при биопсии; они включают диффузный тип, узелковый тип, лимфому мантийной зоны и лимфому из клеток мантии in situ. [7] При диффузном типе роста наблюдается диффузный рост клеток лимфомы по всему лимфатическому узлу, что приводит к стиранию архитектуры лимфатического узла. [7] При узелковом типе в лимфатическом узле наблюдаются крупные узелки клеток MCL без наблюдаемых зародышевых центров. [7] При MCL с расширением зоны мантии клетки лимфомы вызывают расширение зоны мантии вокруг нормальных зародышевых центров. [7] А при MCL in situ клетки лимфомы содержатся в зоне мантии без расширения. [7] Гистологически клетки лимфомы при классическом MCL характеризуются как малые или средние лимфоциты со скудной цитоплазмой и скопившимся хроматином с заметными ядерными щелями, а ядрышки не видны. [7] Существуют цитологические подтипы; бластоидный подтип характеризуется круглыми ядрами, тонким хроматином с некоторыми четкими ядрышками. [7] Плеоморфный подтип характеризуется ядрами, которые различаются по размеру и форме, некоторые имеют расщепленную форму. [7] Бластоидный и плеоморфный подтипы MCL связаны с более агрессивным течением. [7]
Наиболее распространенный тип В-клеток, наблюдаемый при MCL, — это клетка прегерминативного центра (которая еще не подверглась реакции зародышевого центра), которая является положительной по CD5 , CD20 , CD19 с экспрессией IgM и IgD с моноклональными легкими цепями каппа и гамма. [18] CD23 и CD200 обычно отрицательны, а циклин-D1 (регуляторный белок клеточного цикла, контролирующий переход от фазы G1 к фазе S в клеточном цикле ) классически сверхэкспрессируется при MCL. [18] SOX11 (фактор транскрипции, контролирующий гены, участвующие в выживании клеток) также характерно сверхэкспрессируется при MCL. [18] Ki-67 , маркер пролиферации клеток, если его уровень повышен (более 30% экспрессии), связан с агрессивным течением MCL. [18]
Хромосомная оценка с использованием флуоресцентной гибридизации in situ показывает характерную хромосомную транслокацию t(11;14)(q13;q32), которая присутствует в 90–95% случаев MCL. [18] Визуализация с использованием компьютерной томографии (КТ) или позитронно-эмиссионной томографии – компьютерная томография необходима для оценки любого экстранодального или дистального поражения. [18]
МРТ головного мозга и позвоночника проводится в случаях MCL с подозрением на поражение центральной нервной системы. [18] И поскольку 40–80% MCL на момент постановки диагноза сопровождаются поражением желудочно-кишечного тракта, эндоскопия ( колоноскопия и эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС)) с биопсией также может помочь в диагностике, но они не всегда требуются для диагностики MCL. [18]
Диагностика может быть затруднена, поскольку меньшинство случаев множественной миеломы , хронического лимфолейкоза и лейкоза плазматических клеток также могут иметь транслокацию t(11;14)(q13;q32). [18] Диагностика может быть еще более затруднена, поскольку некоторые случаи MCL проявляются атипично; эти редкие подтипы включают CD10-положительный MCL, CD5-отрицательный MCL, циклин D1-отрицательный MCL, CD200-положительный MCL, SOX-11-отрицательный MCL и CD23-положительный MCL. [18] Циклин-D1-отрицательные подтипы MCL обычно приводят к лимфомагенезу через сверхэкспрессию циклина D2 , циклина D3 или циклина E , которые также приводят к гиперактивности клеточного цикла и имеют аналогичный прогноз с основным циклин-D1 вариантом MCL. [7]
Системы стадирования Лугано и Энн-Арбор — это два общеупотребительных клинических критерия стадирования, которые используются для определения стадии заболевания и позволяют принимать решения относительно лечения, прогноза и терапии спасения . [18]
Не существует проверенных стандартов лечения MCL, и среди специалистов нет единого мнения о том, как лечить его оптимально. [19] Существует множество схем лечения, которые часто дают хорошие показатели ответа, но у пациентов почти всегда наблюдается прогрессирование заболевания после химиотерапии. Каждый рецидив, как правило, сложнее поддается лечению, и рецидив, как правило, происходит быстрее. По состоянию на 2023 год он неизлечим, хотя некоторые пациенты могут жить много лет после первоначального диагноза. [5] Доступны схемы лечения рецидивов, и тестируются новые подходы. Из-за вышеупомянутых факторов многие пациенты с MCL регистрируются в клинических испытаниях, чтобы получить новейшие методы лечения — опрос в специализированном лечебном центре в Великобритании показал, что в общей сложности 58,7% пациентов, проходящих лечение в больнице, были зарегистрированы как минимум в одном клиническом испытании. [20] Действительно, это вполне может быть рекомендацией группы по уходу за пациентом в надежде, что это даст им доступ к последним достижениям. [9]
Существует четыре класса лечения, которые обычно используются: химиотерапия , иммунотерапия , радиоиммунотерапия и биологические агенты. Фазы лечения обычно следующие: передовая, после постановки диагноза, консолидация, после передового ответа (для продления ремиссии) и рецидив. Рецидив обычно случается несколько раз. [21]
Химиотерапия широко используется в качестве лечения первой линии и часто не повторяется при рецидиве из-за побочных эффектов. Альтернативная химиотерапия иногда используется при первом рецидиве. Для лечения первой линии наиболее распространенной химиотерапией является CHOP с ритуксимабом , и часто назначается амбулаторно внутривенно. Более сильная химиотерапия с более выраженными побочными эффектами (в основном гематологическими) — HyperCVAD , часто назначаемая в условиях больницы с ритуксимабом и, как правило, более здоровым пациентам (некоторые из которых старше 65 лет). HyperCVAD становится популярной и показывает многообещающие результаты, особенно с ритуксимабом. Ее можно использовать у некоторых пожилых пациентов (старше 65 лет), но она кажется полезной только в том случае, если исходный анализ крови на бета-2-МГ был нормальным. Она показывает лучшие полные ремиссии (ПР) и выживаемость без прогрессирования (ВБП), чем схемы CHOP. Менее интенсивный вариант — бендамустин с ритуксимабом. [22]
Вторая линия лечения может включать флударабин в сочетании с циклофосфамидом и/или митоксантроном , обычно с ритуксимабом. Кладрибин и клофарабин — два других препарата, которые исследуются при MCL. Относительно новый режим, использующий старые препараты, — это PEP-C, который включает относительно небольшие ежедневные дозы преднизона , этопозида , прокарбазина и циклофосфамида, принимаемые перорально, и оказался эффективным для пациентов с рецидивом. По словам доктора Джона Леонарда, PEP-C может обладать антиангиогенетическими свойствами, [23] [24], что он и его коллеги проверяют в ходе продолжающегося испытания препарата. [25]
Другой подход предполагает использование очень высоких доз химиотерапии, иногда в сочетании с тотальным облучением тела (TBI), в попытке уничтожить все признаки заболевания. Недостатком этого является также разрушение всей иммунной системы пациента, требующее спасения путем трансплантации новой иммунной системы (трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ), используя либо аутологичную трансплантацию стволовых клеток , либо трансплантацию от соответствующего донора ( аллогенная трансплантация стволовых клеток ). В презентации на конференции Американского общества гематологии (ASH) в декабре 2007 года Кристиана Гайслера, председателя Nordic Lymphoma Group [26], утверждалось, что согласно результатам испытаний, мантийноклеточная лимфома потенциально излечима с помощью очень интенсивной химиоиммунотерапии с последующей трансплантацией стволовых клеток, если лечение проводится при первом проявлении заболевания. [27] [28]
Эти результаты, по-видимому, подтверждаются крупным исследованием Европейской сети по лимфоме мантийных клеток, указывающим на то, что индукционные режимы, содержащие моноклональные антитела и высокие дозы цитарабина с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток, должны стать стандартом лечения пациентов с лимфомой мантийной зоны примерно до 65 лет. [29] [30]
Исследование, опубликованное в апреле 2013 года, показало, что у пациентов с ранее нелеченной индолентной лимфомой бендамустин плюс ритуксимаб можно рассматривать как предпочтительный подход к лечению первой линии после R-CHOP из-за увеличения выживаемости без прогрессирования и меньшего количества токсических эффектов. [31]
Иммунотерапия доминирует за счет использования моноклонального антитела ритуксимаба , продаваемого под торговым названием Ритуксан (или как Мабтера в Европе и Австралии). Ритуксимаб может обладать хорошей активностью против MCL в качестве единственного агента, но обычно его назначают в сочетании с химиотерапией, что продлевает продолжительность ответа. Существуют более новые [ когда? ] вариации моноклональных антител в сочетании с радиоактивными молекулами, известные как радиоиммунотерапия . К ним относятся Зевалин и Бексар . Ритуксимаб также использовался у небольшого числа пациентов в сочетании с талидомидом с некоторым эффектом. [32] В отличие от этих «пассивных» иммунотерапий на основе антител, область «активной» иммунотерапии пытается активировать иммунную систему пациента для целенаправленного устранения его собственных опухолевых клеток. Примерами активной иммунотерапии являются противораковые вакцины , адоптивный перенос клеток и иммунотрансплантация , которая сочетает вакцинацию и аутологичную трансплантацию стволовых клеток . По состоянию на 2023 год активная иммунотерапия не является стандартом лечения [5] , но продолжаются многочисленные клинические испытания . [33] [34] [35]
Два ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTKi), один в ноябре 2013 года ибрутиниб (торговая марка Imbruvica , Pharmacyclics LLC) и один в октябре 2017 года акалабрутиниб (торговая марка Calquence, AstraZeneca Pharmaceuticals LP) были одобрены в Соединенных Штатах для лечения лимфомы из мантийных клеток. [36] Однако, хотя эти лекарства и полезны, продолжительность их действия коротка, и у пациентов обычно случаются рецидивы. [5]
В ноябре 2019 года занубрутиниб (Brukinsa) был одобрен в Соединенных Штатах с показанием для лечения взрослых с мантийноклеточной лимфомой, которые получили по крайней мере один предшествующий курс терапии. [37]
Пиртобрутиниб (Джейпирка) был одобрен для медицинского применения в США в январе 2023 года. [38]
Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в июле 2020 года с показанием для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой. [39] [40] [41] Он был одобрен для медицинского применения в Европейском союзе в декабре 2020 года. [42]
Каждая доза брексукабтагена аутолейцеля представляет собой индивидуальное лечение, созданное с использованием собственной иммунной системы реципиента для борьбы с лимфомой. [39] Т-клетки реципиента , тип белых кровяных клеток, собираются и генетически модифицируются для включения нового гена, который облегчает нацеливание и уничтожение клеток лимфомы. [39] Затем эти модифицированные Т-клетки вводятся обратно реципиенту. [39]
Недавние [ когда? ] клинические достижения в области мантийноклеточной лимфомы (МКЛ) привели к трансформации стандартных алгоритмов лечения. Комбинированная терапия ритуксимабом первой линии, индукция на основе высоких доз цитарабина у молодых пациентов и, совсем недавно, [ когда? ] ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK) в условиях рецидива продемонстрировали преимущество в выживании в клинических испытаниях (Wang et al., 2013; Eskelund et al., 2016; Rule et al., 2016). За последние [ когда? ] 15 лет эти практики постепенно стали частью клинической практики, и реальные данные свидетельствуют о соответствующих улучшениях в выживании пациентов (Abrahamsson et al., 2014; Leux et al., 2014). [43]
Общая 5-летняя выживаемость при MCL обычно составляет от 50% [44] (при запущенной стадии MCL) до 70% [45] (при ограниченной стадии MCL).
Прогноз для людей с MCL проблематичен, а индексы не работают, поскольку большинство пациентов находятся на поздней стадии заболевания. [9] Стадирование используется, но оно не очень информативно, поскольку злокачественные В-клетки могут свободно перемещаться по лимфатической системе, и поэтому большинство пациентов находятся на стадии III или IV при постановке диагноза. Прогноз не сильно зависит от стадии при MCL, и концепция метастазирования на самом деле не применяется. [46]
Международный прогностический индекс мантийноклеточной лимфомы (MIPI) был получен на основе набора данных 455 пациентов с MCL на поздней стадии, прошедших лечение в серии клинических испытаний в Германии/Европе. Из оцениваемой популяции примерно 18% лечились высокодозной терапией и трансплантацией стволовых клеток в первой ремиссии. MIPI способен классифицировать пациентов на три группы риска: низкий риск (медианная выживаемость не достигнута после медианного 32-месячного наблюдения и 5-летняя частота общей выживаемости 60%), промежуточный риск (медианная выживаемость 51 месяц) и высокий риск (медианная выживаемость 29 месяцев). В дополнение к 4 независимым прогностическим факторам, включенным в модель, было также показано, что индекс пролиферации клеток (Ki-67) имеет дополнительную прогностическую значимость. Когда Ki67 доступен, можно рассчитать биологический MIPI. [47]
MCL — одна из немногих неходжкинских лимфом, которая может проникать в мозг, однако в этом случае ее можно лечить. [ необходима медицинская ссылка ]
Существует ряд прогностических показателей, которые были изучены. Нет единого мнения относительно их важности или полезности для прогноза. [46]
Ki-67 является индикатором того, как быстро созревают клетки, и выражается в диапазоне от 10% до 90%. Чем ниже процент, тем ниже скорость созревания и тем более вялотекуще протекает болезнь. Катценбергер и др. строят графики зависимости выживаемости от времени для подгрупп пациентов с различными индексами Ki-67. Он показывает медианное время выживаемости около одного года для 61–90% Ki-67 и почти 4 года для 5–20% индекса Ki-67. [48]
Типы клеток MCL могут помочь в прогнозировании субъективным образом. Бластные — более крупный тип клеток. Диффузные распространяются через узел. Узелковые — небольшие группы собранных клеток, распространяющиеся через узел. Диффузные и узелковые ведут себя схоже. Бластные растут быстрее, и для них сложнее добиться длительной ремиссии. Было высказано предположение, что со временем некоторые небластные MCL трансформируются в бластные; однако эта модель предполагает, что увеличение генетических изменений приводит к потере контроля над клеточным циклом, более высокой скорости пролиферации и, таким образом, к бластоидным признакам. Но бластоидные признаки часто наблюдаются при первоначальном проявлении у некоторых пациентов, тогда как в других случаях сохраняется морфологически стабильная классическая MCL на протяжении всего заболевания. [49] Хотя выживаемость большинства пациентов с бластным типом короче, некоторые данные показывают, что 25% пациентов с бластным MCL доживают до 5 лет. [49] Это дольше, чем при диффузном типе, и почти так же долго, как при узелковом (почти 7 лет). [ необходима медицинская ссылка ]
Бета-2 микроглобулин — еще один фактор риска MCL, используемый в основном для пациентов с трансплантацией. Значения менее трех дают 95% общей выживаемости до шести лет для аутотрансплантации стволовых клеток, тогда как более трех дают медиану 44, наибольшую общую выживаемость для аутотрансплантации стволовых клеток (Khouri 03). Это еще не [ когда? ] полностью подтверждено. [ необходима медицинская цитата ]
Тестирование на высокие уровни лактатдегидрогеназы у пациентов с неходжкинской лимфомой полезно, поскольку она высвобождается при разрушении тканей организма по любой причине. Хотя ее нельзя использовать в качестве единственного средства диагностики неходжкинской лимфомы, она является маркером для отслеживания опухолевой нагрузки у тех, кому диагноз поставлен другими способами. Нормальный диапазон составляет приблизительно от 140 до 280 МЕ/л [50] , но клиническая интерпретация будет зависеть от симптомов пациента.
6% случаев неходжкинской лимфомы приходится на мантийноклеточную лимфому. [2] По состоянию на 2015 год [обновлять]соотношение мужчин и женщин, страдающих этим заболеванием, составляет около 4:1. [2]
{{cite web}}
: CS1 maint: архивная копия как заголовок ( ссылка )