stringtranslate.com

Макролид

Эритромицин . Макролидное кольцо — это лактон (циклический эфир ) вверху слева.
Кларитромицин
Рокситромицин

Макролиды — это класс в основном натуральных продуктов с большим макроциклическим лактонным кольцом, к которому могут быть присоединены один или несколько дезоксисахаров , обычно кладиноза и дезозамин . Лактонные кольца обычно 14-, 15- или 16-членные. Макролиды относятся к классу поликетидов натуральных продуктов. Некоторые макролиды обладают антибиотической или противогрибковой активностью и используются в качестве фармацевтических препаратов . Рапамицин также является макролидом и изначально был разработан как противогрибковое средство, но с тех пор использовался как иммунодепрессант и исследуется как потенциальное терапевтическое средство для долголетия . [1]

Определение

В общем, любой макроциклический лактон, имеющий более 8-членных колец, является кандидатом для этого класса. Макроцикл может содержать аминоазот , амидный азот (но его следует отличать от циклопептидов ), оксазольное кольцо или тиазольное кольцо. Бензольные кольца исключаются, чтобы отличать от танинов . Также исключаются лактамы вместо лактонов (как в семействе ансамицинов ). Включены не только 12-16-членные макроциклы, но и более крупные кольца, как в такролимусе . [2]

История

Первым обнаруженным макролидом был эритромицин , который впервые был использован в 1952 году. Эритромицин широко использовался в качестве замены пенициллина в случаях, когда у пациентов была аллергия на пенициллин или были заболевания, устойчивые к пенициллину. Позже были разработаны макролиды, включая азитромицин и кларитромицин , возникшие в результате химической модификации эритромицина; эти соединения были разработаны так, чтобы легче усваиваться и иметь меньше побочных эффектов (эритромицин вызывал желудочно-кишечные побочные эффекты у значительной части пользователей). [3]

Использует

Антибиотики-макролиды используются для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями (например, Streptococcus pneumoniae ) и ограниченными грамотрицательными бактериями (например, Bordetella pertussis , Haemophilus influenzae ), а также некоторых инфекций дыхательных путей и мягких тканей. [4] Спектр антимикробного действия макролидов немного шире, чем у пенициллина , и, следовательно, макролиды являются распространенной заменой для пациентов с аллергией на пенициллин. Бета-гемолитические стрептококки , пневмококки , стафилококки и энтерококки обычно восприимчивы к макролидам. В отличие от пенициллина, было показано, что макролиды эффективны против Legionella pneumophila , Mycoplasma , Mycobacterium , некоторых Rickettsia и Chlamydia .

Макролиды не следует использовать на нежвачных травоядных животных, таких как лошади и кролики. Они быстро вызывают реакцию, вызывающую фатальное расстройство пищеварения. [5] Его можно использовать на лошадях младше одного года, но следует соблюдать осторожность, чтобы другие лошади (например, кобыла жеребенка) не контактировали с макролидным лечением.

Макролиды можно вводить различными способами, включая таблетки, капсулы, суспензии, инъекции и местно. [6]

Механизм действия

Антибактериальный

Макролиды являются ингибиторами синтеза белка . Механизм действия макролидов заключается в ингибировании биосинтеза бактериального белка , и считается, что они делают это, не давая пептидилтрансферазе добавлять растущий пептид, прикрепленный к тРНК , к следующей аминокислоте [7] (аналогично хлорамфениколу [8] ), а также ингибируя бактериальную рибосомальную трансляцию . [7] Другим потенциальным механизмом является преждевременная диссоциация пептидил -тРНК от рибосомы. [9]

Макролидные антибиотики обратимо связываются с P-сайтом на 50S -субъединице бактериальной рибосомы . Это действие считается бактериостатическим . Макролиды активно концентрируются в лейкоцитах и, таким образом, транспортируются в очаг инфекции. [10]

Иммуномодуляция

Диффузный панбронхиолит

Макролидные антибиотики эритромицин, кларитромицин и рокситромицин оказались эффективными для долгосрочного лечения идиопатического , распространенного в Азии заболевания легких диффузного панбронхиолита (DPB). [11] [12] Успешные результаты макролидов при DPB обусловлены контролем симптомов посредством иммуномодуляции (регулирования иммунного ответа) [12] с дополнительным преимуществом необходимости низких доз . [11]

При терапии макролидами при DPB достигается значительное снижение воспаления и повреждения бронхиол за счет подавления не только пролиферации нейтрофильных гранулоцитов , но также активности лимфоцитов и обструктивной секреции в дыхательных путях. [11] Однако считается, что противомикробные и антибиотические эффекты макролидов не участвуют в их благотворном влиянии на лечение DPB. [13] Это очевидно, поскольку дозировка лечения слишком мала для борьбы с инфекцией, а в случаях DPB с появлением устойчивой к макролидам бактерии Pseudomonas aeruginosa терапия макролидами по-прежнему дает существенные противовоспалительные результаты. [11]

Примеры

Антибиотики макролиды

Одобрено FDA США:

Азитромицин капсулы

Не одобрено FDA в США, но одобрено в других странах соответствующими национальными органами:

Не одобрено в качестве лекарственного средства для медицинского применения:

Кетолиды

Кетолиды — это класс антибиотиков, структурно родственных макролидам. Они используются для лечения инфекций дыхательных путей, вызванных бактериями, устойчивыми к макролидам. Кетолиды особенно эффективны, поскольку имеют два рибосомальных участка связывания.

Кетолиды включают:

Фторкетолиды

Фторкетолиды — это класс антибиотиков, структурно родственных кетолидам. Фторкетолиды имеют три сайта взаимодействия с рибосомами.

Фторкетолиды включают:

Макролиды, не являющиеся антибиотиками

Препараты такролимус , пимекролимус и сиролимус , которые используются в качестве иммунодепрессантов или иммуномодуляторов, также являются макролидами. Они обладают активностью, схожей с циклоспорином .

Противогрибковые препараты

Полиеновые антимикотики , такие как амфотерицин В , нистатин и т. д., являются подгруппой макролидов. [17] Круентарен — еще один пример противогрибкового макролида. [18]

Токсичные макролиды

Были выделены и охарактеризованы различные токсичные макролиды, продуцируемые бактериями, такие как миколактоны .

Сопротивление

Основной способ бактериальной резистентности к макролидам происходит путем посттранскрипционного метилирования 23S бактериальной рибосомальной РНК. Эта приобретенная резистентность может быть как плазмидно -опосредованной, так и хромосомной, т. е. через мутацию, и приводит к перекрестной резистентности к макролидам, линкозамидам и стрептограминам (фенотип MLS-резистентности). [19]

Две другие формы приобретенной резистентности включают выработку ферментов, инактивирующих лекарственные препараты (эстераз [20] [21] или киназ [22] ), а также выработку активных АТФ-зависимых эффлюксных белков, которые транспортируют лекарственные препараты за пределы клетки. [23]

Азитромицин использовался для лечения стрептококковой ангины ( инфекции стрептококка группы А (GAS), вызванной Streptococcus pyogenes ) у пациентов, чувствительных к пенициллину; однако, штаммы GAS, устойчивые к макролидам, встречаются с умеренной частотой. Цефалоспорин является еще одним вариантом для этих пациентов. [24]

Побочные эффекты

В статье British Medical Journal за 2008 год подчеркивается, что сочетание некоторых макролидов и статинов (используемых для снижения уровня холестерина) не рекомендуется и может привести к изнурительной миопатии . [25] Это связано с тем, что некоторые макролиды (кларитромицин и эритромицин, а не азитромицин) являются мощными ингибиторами системы цитохрома P450 , в частности CYP3A4 . Макролиды, в основном эритромицин и кларитромицин, также имеют классовый эффект удлинения интервала QT , что может привести к torsades de pointes . Макролиды демонстрируют энтерогепатическую рециркуляцию ; то есть препарат всасывается в кишечнике и отправляется в печень, только чтобы быть выведенным в двенадцатиперстную кишку с желчью из печени. Это может привести к накоплению продукта в системе, тем самым вызывая тошноту. У младенцев использование эритромицина было связано с пилоростенозом. [26] [27]

Известно также, что некоторые макролиды вызывают холестаз — состояние, при котором желчь не может поступать из печени в двенадцатиперстную кишку. [28] Исследование, опубликованное в 2019 году, выявило связь между применением эритромицина в младенчестве и развитием IHPS (инфантильного гипертрофического пилоростеноза) у младенцев. [29] Однако значимой связи между применением макролидов во время беременности или грудного вскармливания обнаружено не было. [29]

Обзор Cochrane показал, что желудочно-кишечные симптомы являются наиболее частым нежелательным явлением, описанным в литературе. [30]

Взаимодействия

CYP3A4 — это фермент, который метаболизирует многие препараты в печени. Макролиды ингибируют CYP3A4, что означает, что они снижают его активность и повышают уровень в крови препаратов, которые зависят от него для выведения. Это может привести к неблагоприятным эффектам или лекарственным взаимодействиям. [31]

Макролиды имеют циклическую структуру с лактонным кольцом и сахарными фрагментами. Они могут ингибировать CYP3A4 с помощью механизма, называемого ингибированием на основе механизма (MBI), который включает образование реактивных метаболитов, которые ковалентно и необратимо связываются с ферментом, делая его неактивным. MBI является более серьезным и продолжительным, чем обратимое ингибирование, поскольку для восстановления активности требуется синтез новых молекул фермента. [14]

Степень MBI макролидами зависит от размера и структуры их лактонного кольца. Кларитромицин и эритромицин имеют 14-членное лактонное кольцо, которое более подвержено деметилированию CYP3A4 и последующему образованию нитрозоалкенов, реактивных метаболитов, вызывающих MBI. Азитромицин , с другой стороны, имеет 15-членное лактонное кольцо, которое менее подвержено деметилированию и образованию нитрозоалкенов. Поэтому азитромицин является слабым ингибитором CYP3A4, в то время как кларитромицин и эритромицин являются сильными ингибиторами, которые увеличивают значение площади под кривой (AUC) совместно принимаемых препаратов более чем в пять раз. [14] AUC является мерой воздействия препарата на организм с течением времени. Ингибируя CYP3A4, макролидные антибиотики, такие как эритромицин и кларитромицин , но не азитромицин, могут значительно увеличить AUC препаратов, которые зависят от него для клиренса, что может привести к более высокому риску побочных эффектов или лекарственных взаимодействий. Азитромицин стоит отдельно от других макролидных антибиотиков, поскольку он является слабым ингибитором CYP3A4 и не увеличивает значительно значение AUC совместно принимаемых препаратов. [32]

Разница в ингибировании CYP3A4 макролидами имеет клинические последствия, например, для пациентов, которые принимают статины , которые являются препаратами для снижения уровня холестерина, которые в основном метаболизируются CYP3A4. Совместное введение кларитромицина или эритромицина со статинами может увеличить риск миопатии, вызванной статинами, состояния, которое вызывает мышечные боли и повреждения. Однако азитромицин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику статинов и считается более безопасной альтернативой. Другим вариантом является использование флувастатина, статина, который метаболизируется CYP2C9, ферментом, который не ингибируется кларитромицином. [14]

Макролиды, включая азитромицин, не следует принимать вместе с колхицином , так как это может привести к токсичности колхицина. Симптомы токсичности колхицина включают желудочно-кишечные расстройства, лихорадку, миалгию, панцитопению и недостаточность органов. [33] [34]

Ссылки

  1. ^ Arriola Apelo SI, Lamming DW (июль 2016 г.). «apamycin: An InhibiTOR of Aging Emerges From the Soil of Easter Island». J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 71 (7): 841–9. doi :10.1093/gerona/glw090. PMC 4906330.  PMID 27208895.  Получено 17 июля 2022 г.
  2. ^ Омура С., ред. (2002). Макролидные антибиотики: химия, биология и практика (2-е изд.). Academic Press. ISBN 978-0-12-526451-8.
  3. ^ Klein JO (апрель 1997 г.). «История использования макролидов в педиатрии». The Pediatric Infectious Disease Journal . 16 (4): 427–31. doi :10.1097/00006454-199704000-00025. PMID  9109154.
  4. ^ "Сравнение антибиотиков-макролидов: эритромицин, кларитромицин, азитромицин" . Получено 22 марта 2017 г. .
  5. ^ Жигер С., Прескотт Дж. Ф., Баггот Дж. Д., Уокер РД., Доулинг П. М., ред. (2006). Антимикробная терапия в ветеринарной медицине (4-е изд.). Wiley-Blackwell. ISBN 978-0-8138-0656-3.
  6. ^ "DailyMed". Управление по контролю за продуктами и лекарствами (США) . Получено 22 марта 2017 г.
  7. ^ ab Ингибиторы синтеза белка: макролиды механизм действия анимация. Классификация агентов Pharmamotion. Автор: Гэри Кайзер. Общественный колледж округа Балтимор. Получено 31 июля 2009 г.
  8. ^ Drainas D, Kalpaxis DL, Coutsogeorgopoulos C (апрель 1987 г.). «Ингибирование рибосомальной пептидилтрансферазы хлорамфениколом. Кинетические исследования». European Journal of Biochemistry . 164 (1): 53–8. doi :10.1111/j.1432-1033.1987.tb10991.x. PMID  3549307.
  9. ^ Tenson T, Lovmar M, Ehrenberg M (июль 2003 г.). «Механизм действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина B раскрывает путь выхода зарождающегося пептида в рибосоме». Журнал молекулярной биологии . 330 (5): 1005–14. doi :10.1016/S0022-2836(03)00662-4. PMID  12860123.
  10. ^ Bailly S, Pocidalo JJ, Fay M, Gougerot-Pocidalo MA (октябрь 1991 г.). «Дифференциальная модуляция продукции цитокинов макролидами: продукция интерлейкина-6 увеличивается под действием спирамицина и эритромицина». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 35 (10): 2016–9. doi :10.1128/AAC.35.10.2016. PMC 245317. PMID  1759822. 
  11. ^ abcd Keicho N, Kudoh S (2002). «Диффузный панбронхиолит: роль макролидов в терапии». American Journal of Respiratory Medicine . 1 (2): 119–31. doi :10.1007/BF03256601. PMID  14720066. S2CID  7634677.
  12. ^ ab López-Boado YS, Rubin BK (июнь 2008 г.). «Макролиды как иммуномодулирующие препараты для терапии хронических заболеваний легких». Current Opinion in Pharmacology . 8 (3): 286–91. doi :10.1016/j.coph.2008.01.010. PMID  18339582.
  13. ^ Schultz MJ (июль 2004 г.). «Действия макролидов за пределами их антимикробных эффектов: макролиды при диффузном панбронхиолите и кистозном фиброзе». Журнал антимикробной химиотерапии . 54 (1): 21–8. doi : 10.1093/jac/dkh309 . PMID  15190022.
  14. ^ abcd Хугард Кристенсен М.М., Брюун Хааструп М., Оленшлегер Т., Эсбех П., Арнспанг Педерсен С., Бах Дунвальд AC, Бьеррегаард Стадия T, Пилсгаард Хенриксен Д., Теструп Педерсен AJ (апрель 2020 г.). «Потенциал взаимодействия между кларитромицином и отдельными статинами - систематический обзор». Базовый токсикол Clin Pharmacol . 126 (4): 307–317. дои : 10.1111/bcpt.13343. ПМИД  31628882.
  15. ^ Rezanka T, Sigler K (февраль 2008). «Биологически активные соединения полуметаллов». Фитохимия . 69 (3): 585–606. Bibcode :2008PChem..69..585R. doi :10.1016/j.phytochem.2007.09.018. PMID  17991498.
  16. ^ Нгуен М, Чунг ЭП (август 2005 г.). «Телитромицин: первый кетолидный антимикробный препарат». Клиническая терапия . 27 (8): 1144–63. doi :10.1016/j.clinthera.2005.08.009. PMID  16199242.
  17. ^ Hamilton-Miller JM (июнь 1973). «Химия и биология полиеновых макролидных антибиотиков». Bacteriological Reviews . 37 (2): 166–96. doi : 10.1128/br.37.3.166-196.1973. PMC 413810. PMID  4578757. 
  18. ^ Kunze B, Sasse F, Wieczorek H, Huss M (июль 2007 г.). «Cruentaren A, высокоцитотоксичный бензолактон из Myxobacteria, является новым селективным ингибитором митохондриальных F1-АТФаз». FEBS Letters . 581 (18): 3523–7. Bibcode : 2007FEBSL.581.3523K. doi : 10.1016/j.febslet.2007.06.069 . PMID  17624334.
  19. ^ Munita JM, Arias CA (апрель 2016 г.). «Механизмы устойчивости к антибиотикам». Microbiology Spectrum . 4 (2): 481–511. doi :10.1128/microbiolspec.VMBF-0016-2015. ISBN 978-1-55581-927-9. PMC  4888801 . PMID  27227291.
  20. ^ Морар М, Пенгелли К, Котева К, Райт ГД (28.02.2012). «Механизм и разнообразие семейства ферментов эритромицинэстеразы». Биохимия . 51 (8): 1740–1751. doi :10.1021/bi201790u. ISSN  1520-4995. PMID  22303981.
  21. ^ Dhindwal P, Thompson C, Kos D, Planedin K, Jain R, Jelinski M, Ruzzini A (2023-02-21). «Забытый и появляющийся ген устойчивости к противомикробным препаратам кодирует серин-зависимую макролидную эстеразу». Труды Национальной академии наук . 120 (8): e2219827120. Bibcode : 2023PNAS..12019827D. doi : 10.1073/pnas.2219827120. ISSN  0027-8424. PMC 9974460. PMID 36791107  . 
  22. ^ Fong DH, Burk DL, Blanchet J, Yan AY, Berghuis AM (2017-05-02). «Структурная основа киназы-опосредованной устойчивости к макролидным антибиотикам». Структура . 25 (5): 750–761.e5. doi : 10.1016/j.str.2017.03.007 . ISSN  1878-4186. PMID  28416110.
  23. ^ Роланд Леклерк (15 февраля 2002 г.). «Механизмы устойчивости к макролидам и линкозамидам: природа элементов устойчивости и их клинические последствия». Клинические инфекционные заболевания . 34 (4): 482–492. doi : 10.1086/324626 . PMID  11797175.
  24. ^ Choby BA (2009). «Диагностика и лечение стрептококкового фарингита». American Family Physician . 79 (5): 383–390. PMID  19275067. Получено 25.01.2024 .
  25. ^ Sathasivam S, Lecky B (ноябрь 2008 г.). «Миопатия, вызванная статинами». BMJ . 337 : a2286. doi :10.1136/bmj.a2286. PMID  18988647. S2CID  3239804.
  26. ^ SanFilippo A (апрель 1976 г.). «Детский гипертрофический пилоростеноз, связанный с приемом эстолата эритромицина: отчет о пяти случаях». Журнал детской хирургии . 11 (2): 177–80. doi :10.1016/0022-3468(76)90283-9. PMID  1263054.
  27. ^ Honein MA, Paulozzi LJ, Himelright IM, Lee B, Cragan JD, Patterson L, Correa A, Hall S, Erickson JD (1999). «Инфантильный гипертрофический пилоростеноз после профилактики коклюша эритромицином: обзор случая и когортное исследование». Lancet . 354 (9196): 2101–5. doi :10.1016/S0140-6736(99)10073-4. PMID  10609814. S2CID  24160212.
  28. ^ Hautekeete ML (1995). «Гепатотоксичность антибиотиков». Acta Gastro-Enterologica Belgica . 58 (3–4): 290–6. PMID  7491842.
  29. ^ ab Abdellatif M, Ghozy S, Kamel MG, Elawady SS, Ghorab MM, Attia AW, Le Huyen TT, Duy DT, Hirayama K, Huy NT (март 2019 г.). «Связь между воздействием макролидов и развитием инфантильного гипертрофического пилоростеноза: систематический обзор и метаанализ». European Journal of Pediatrics . 178 (3): 301–314. doi :10.1007/s00431-018-3287-7. PMID  30470884. S2CID  53711818.
  30. ^ Hansen MP, Scott AM, McCullough A, Thorning S, Aronson JK, Beller EM, Glasziou PP, Hoffmann TC, Clark J, Del Mar CB (18 января 2019 г.). «Неблагоприятные события у людей, принимающих макролидные антибиотики по сравнению с плацебо по любым показаниям». База данных систематических обзоров Cochrane . 1 (1): CD011825. doi :10.1002/14651858.CD011825.pub2. PMC 6353052. PMID  30656650. 
  31. ^ Zhang L, Xu X, Badawy S, Ihsan A, Liu Z, Xie C, Wang X, Tao Y (2020). «Обзор: влияние макролидов на ферменты CYP450». Curr Drug Metab . 21 (12): 928–937. doi :10.2174/1389200221666200817113920. PMID  32807049. S2CID  221162650.
  32. ^ Westphal JF (октябрь 2000 г.). «Клинически значимые лекарственные взаимодействия, вызванные макролидами, с цитохромом P-450A (CYP) 3A4: обновление, посвященное кларитромицину, азитромицину и диритромицину». Br J Clin Pharmacol . 50 (4): 285–95. doi :10.1046/j.1365-2125.2000.00261.x. PMC 2015000. PMID  11012550 . 
  33. ^ Джон Р. Хорн, Филип Д. Ханстен (2006). «Угрожающие жизни лекарственные взаимодействия колхицина. Лекарственные взаимодействия: выводы и наблюдения» (PDF) .
  34. ^ Tan MS, Gomez-Lumbreras A, Villa-Zapata L, Malone DC (декабрь 2022 г.). «Колхицин и макролиды: когортное исследование риска неблагоприятных исходов, связанных с сопутствующим воздействием». Rheumatol Int . 42 (12): 2253–2259. doi :10.1007/s00296-022-05201-5. PMC 9473467. PMID  36104598 . 

Дальнейшее чтение