Обмен веществ ( / m ə ˈ t æ b ə l ɪ z ə m / , от греческого : μεταβολή Metabolē , «изменение») — совокупность поддерживающих жизнь химических реакций в организмах . Тремя основными функциями метаболизма являются: преобразование энергии пищи в энергию , доступную для запуска клеточных процессов; превращение пищи в строительные блоки белков , липидов , нуклеиновых кислот и некоторых углеводов ; и устранение метаболических отходов . Эти катализируемые ферментами реакции позволяют организмам расти и размножаться, сохранять свои структуры и реагировать на окружающую среду. Слово метаболизм может также относиться к сумме всех химических реакций, происходящих в живых организмах, включая пищеварение и транспортировку веществ в различные клетки и между ними, и в этом случае описанный выше набор реакций внутри клеток называется промежуточным (или промежуточным). ) обмен веществ.
Метаболические реакции можно разделить на катаболические – расщепление соединений (например, глюкозы до пирувата в результате клеточного дыхания ); или анаболический – накопление ( синтез ) соединений (таких как белки, углеводы, липиды и нуклеиновые кислоты). Обычно катаболизм высвобождает энергию, а анаболизм ее потребляет.
Химические реакции метаболизма организованы в метаболические пути , в которых одно химическое вещество посредством ряда стадий превращается в другое химическое вещество, причем каждый этап обеспечивается определенным ферментом . Ферменты имеют решающее значение для метаболизма, поскольку они позволяют организмам запускать желаемые реакции, которые требуют энергии и не происходят сами по себе, связывая их со спонтанными реакциями , высвобождающими энергию. Ферменты действуют как катализаторы – они позволяют реакции протекать быстрее – а также позволяют регулировать скорость метаболической реакции, например, в ответ на изменения в клеточной среде или на сигналы от других клеток.
Система обмена веществ конкретного организма определяет, какие вещества он найдет питательными , а какие ядовитыми . Например, некоторые прокариоты используют в качестве питательного вещества сероводород , однако этот газ ядовит для животных. [1] Скорость основного обмена веществ в организме является мерой количества энергии, потребляемой всеми этими химическими реакциями.
Поразительной особенностью метаболизма является сходство основных метаболических путей у совершенно разных видов. [2] Например, набор карбоновых кислот , которые наиболее известны как промежуточные соединения в цикле лимонной кислоты , присутствуют во всех известных организмах и встречаются у таких разнообразных видов, как одноклеточная бактерия Escherichia coli и огромные многоклеточные организмы, такие как слоны . [3] Эти сходства в метаболических путях, вероятно, связаны с их ранним появлением в истории эволюции , а их сохранение, вероятно, связано с их эффективностью . [4] [5] При различных заболеваниях, таких как диабет II типа , метаболический синдром и рак , нормальный обмен веществ нарушается. [6] Метаболизм раковых клеток также отличается от метаболизма нормальных клеток, и эти различия можно использовать для поиска мишеней для терапевтического вмешательства при раке. [7]
Большинство структур, из которых состоят животные, растения и микробы, состоят из четырех основных классов молекул : аминокислот , углеводов , нуклеиновых кислот и липидов (часто называемых жирами ). Поскольку эти молекулы жизненно важны для жизни, метаболические реакции либо направлены на создание этих молекул во время строительства клеток и тканей, либо на их расщепление и использование для получения энергии путем их переваривания. Эти биохимические вещества можно соединить, образуя полимеры , такие как ДНК и белки , важные макромолекулы жизни. [8]
Белки состоят из аминокислот , расположенных в линейную цепь, соединенную пептидными связями . Многие белки представляют собой ферменты , катализирующие химические реакции обмена веществ. Другие белки выполняют структурные или механические функции, например, те, которые формируют цитоскелет — систему каркаса , поддерживающую форму клетки. [9] Белки также важны для передачи сигналов в клетках , иммунных реакций , клеточной адгезии , активного транспорта через мембраны и клеточного цикла . [10] Аминокислоты также способствуют клеточному энергетическому метаболизму, обеспечивая источник углерода для вступления в цикл трикарбоновых кислот ( цикл трикарбоновых кислот ), [11] особенно когда первичный источник энергии, такой как глюкоза , недостаточен, или когда клетки подвергаться метаболическому стрессу. [12]
Липиды представляют собой наиболее разнообразную группу биохимических веществ. Их основное структурное применение - это часть биологических мембран, как внутренних, так и внешних, таких как клеточная мембрана . [10] Их химическая энергия также может быть использована. Липиды — это полимеры жирных кислот , которые содержат длинную неполярную углеводородную цепь с небольшой полярной областью, содержащей кислород . Липиды обычно определяют как гидрофобные или амфипатические биологические молекулы, но они растворяются в органических растворителях, таких как этанол , бензол или хлороформ . [13] Жиры представляют собой большую группу соединений, содержащих жирные кислоты и глицерин ; Молекула глицерина, присоединенная к трем жирным кислотам сложноэфирными связями, называется триацилглицеридом . [14] Существует несколько вариаций этой базовой структуры, включая основные цепи, такие как сфингозин в сфингомиелине , и гидрофильные группы, такие как фосфат, как в фосфолипидах . Стероиды , такие как стерол, являются еще одним важным классом липидов. [15]
Углеводы — это альдегиды или кетоны со многими присоединенными гидроксильными группами, которые могут существовать в виде прямых цепей или колец. Углеводы являются наиболее распространенными биологическими молекулами и выполняют многочисленные функции, такие как хранение и транспортировка энергии ( крахмал , гликоген ) и структурных компонентов ( целлюлоза у растений, хитин у животных). [10] Основные углеводные единицы называются моносахаридами и включают галактозу , фруктозу и, что наиболее важно, глюкозу . Моносахариды могут соединяться вместе с образованием полисахаридов практически неограниченным количеством способов. [16]
Две нуклеиновые кислоты, ДНК и РНК , представляют собой полимеры нуклеотидов . Каждый нуклеотид состоит из фосфата, присоединенного к сахарной группе рибозы или дезоксирибозы , которая присоединена к азотистому основанию . Нуклеиновые кислоты имеют решающее значение для хранения и использования генетической информации, а также ее интерпретации посредством процессов транскрипции и биосинтеза белка . [10] Эта информация защищена механизмами репарации ДНК и распространяется посредством репликации ДНК . Многие вирусы имеют геном РНК , например, ВИЧ , который использует обратную транскрипцию для создания матрицы ДНК из своего вирусного РНК-генома. [17] РНК в рибозимах , таких как сплайсосомы и рибосомы , аналогична ферментам, поскольку может катализировать химические реакции. Отдельные нуклеозиды получаются путем присоединения нуклеинового основания к сахару рибозе . Эти основания представляют собой гетероциклические кольца, содержащие азот, классифицируемые как пурины или пиримидины . Нуклеотиды также действуют как коферменты в реакциях метаболического переноса группы. [18]
Метаболизм включает в себя широкий спектр химических реакций, но большинство из них подпадают под несколько основных типов реакций, которые включают перенос функциональных групп атомов и их связей внутри молекул. [19] Эта общая химия позволяет клеткам использовать небольшой набор метаболических промежуточных продуктов для переноса химических групп между различными реакциями. [18] Эти промежуточные соединения группового переноса называются коферментами . Каждый класс реакций группового переноса осуществляется определенным коферментом, который является субстратом для набора ферментов, его продуцирующих, и набора ферментов, его потребляющих. Таким образом, эти коферменты непрерывно производятся, потребляются и затем перерабатываются. [20]
Одним из центральных коферментов является аденозинтрифосфат (АТФ), энергетическая валюта клеток. Этот нуклеотид используется для передачи химической энергии между различными химическими реакциями. В клетках содержится лишь небольшое количество АТФ, но, поскольку он постоянно регенерируется, человеческий организм может использовать АТФ примерно в своем весе в день. [20] АТФ действует как мост между катаболизмом и анаболизмом . Катаболизм разрушает молекулы, а анаболизм соединяет их. Катаболические реакции генерируют АТФ, а анаболические реакции его потребляют. Он также служит переносчиком фосфатных групп в реакциях фосфорилирования . [21]
Витамин — это органическое соединение , необходимое в небольших количествах, которое не может вырабатываться в клетках. В питании человека большинство витаминов после модификации действуют как коферменты; например, все водорастворимые витамины фосфорилируются или связываются с нуклеотидами, когда они используются в клетках. [22] Никотинамидадениндинуклеотид (НАД + ), производное витамина В3 ( ниацина ) , является важным коферментом, действующим как акцептор водорода. Сотни отдельных типов дегидрогеназ отрывают электроны от своих субстратов и восстанавливают НАД + в НАДН. Эта восстановленная форма кофермента затем становится субстратом для любой редуктазы в клетке, которой необходимо переносить атомы водорода на свои субстраты. [23] Никотинамидадениндинуклеотид существует в клетке в двух родственных формах: НАДН и НАДФН. Форма НАД + /НАДН более важна в катаболических реакциях, тогда как НАДФ + /НАДФН используется в анаболических реакциях. [24]
Неорганические элементы играют решающую роль в обмене веществ; некоторые из них присутствуют в изобилии (например, натрий и калий ), тогда как другие действуют при незначительных концентрациях. Около 99% массы тела человека составляют элементы углерод , азот , кальций , натрий , хлор , калий , водород , фосфор , кислород и сера . Органические соединения (белки, липиды и углеводы) содержат большую часть углерода и азота; большая часть кислорода и водорода присутствует в виде воды. [25]
Обильные неорганические элементы действуют как электролиты . Наиболее важными ионами являются натрий , калий , кальций , магний , хлорид , фосфат и органический ион бикарбонат . Поддержание точного ионного градиента через клеточные мембраны поддерживает осмотическое давление и pH . [26] Ионы также имеют решающее значение для функции нервов и мышц , поскольку потенциалы действия в этих тканях возникают в результате обмена электролитами между внеклеточной жидкостью и клеточной жидкостью, цитозолем . [27] Электролиты входят и покидают клетки через белки клеточной мембраны, называемые ионными каналами . Например, сокращение мышц зависит от движения кальция, натрия и калия через ионные каналы в клеточной мембране и Т-канальцах . [28]
Переходные металлы обычно присутствуют в организмах в виде микроэлементов , причем наиболее распространены цинк и железо . [29] Кофакторы металлов прочно связаны со специфическими участками белков; хотя кофакторы ферментов могут быть модифицированы в ходе катализа, они всегда возвращаются в исходное состояние к концу катализируемой реакции. Металлические микроэлементы попадают в организм с помощью специфических переносчиков и связываются с запасными белками, такими как ферритин или металлотионеин, когда они не используются. [30] [31]
Катаболизм – это совокупность метаболических процессов, которые расщепляют крупные молекулы. К ним относятся расщепление и окисление молекул пищи. Целью катаболических реакций является обеспечение энергией и компонентами, необходимыми для анаболических реакций, в ходе которых строятся молекулы. [32] Точная природа этих катаболических реакций различается от организма к организму, и организмы можно классифицировать на основе источников энергии, водорода и углерода (их основных пищевых групп ), как показано в таблице ниже. Органические молекулы используются органотрофами в качестве источника атомов водорода или электронов , тогда как литотрофы используют неорганические субстраты. В то время как фототрофы преобразуют солнечный свет в химическую энергию , [33] хемотрофы зависят от окислительно-восстановительных реакций, которые включают перенос электронов от восстановленных молекул-доноров, таких как органические молекулы , водород , сероводород или ионы железа, на кислород , нитрат или сульфат . У животных в этих реакциях участвуют сложные органические молекулы , которые расщепляются до более простых молекул, таких как углекислый газ и вода. Фотосинтезирующие организмы, такие как растения и цианобактерии , используют аналогичные реакции переноса электронов для хранения энергии, поглощаемой от солнечного света. [34]
Наиболее распространенный набор катаболических реакций у животных можно разделить на три основные стадии. На первом этапе крупные органические молекулы, такие как белки , полисахариды или липиды , расщепляются на более мелкие компоненты вне клеток. Затем эти более мелкие молекулы поглощаются клетками и превращаются в более мелкие молекулы, обычно в ацетил-коэнзим А (ацетил-КоА), который высвобождает некоторое количество энергии. Наконец, ацетильная группа ацетил-КоА окисляется до воды и углекислого газа в цикле лимонной кислоты и цепи переноса электронов , высвобождая больше энергии при одновременном восстановлении кофермента никотинамидадениндинуклеотида (НАД + ) до НАДН. [32]
Макромолекулы не могут быть непосредственно переработаны клетками. Макромолекулы должны быть разбиты на более мелкие единицы, прежде чем их можно будет использовать в клеточном метаболизме. Для переваривания этих полимеров используются различные классы ферментов. Эти пищеварительные ферменты включают протеазы , которые расщепляют белки на аминокислоты, а также гликозидгидролазы , которые расщепляют полисахариды на простые сахара, известные как моносахариды . [36]
Микробы просто выделяют пищеварительные ферменты в окружающую среду, [37] [38] в то время как животные выделяют эти ферменты только из специализированных клеток кишечника , включая желудок и поджелудочную железу , а также слюнных желез . [39] Аминокислоты или сахара, высвобождаемые этими внеклеточными ферментами, затем перекачиваются в клетки с помощью активных транспортных белков. [40] [41]
Катаболизм углеводов – это распад углеводов на более мелкие единицы. Углеводы обычно попадают в клетки после того, как они перевариваются до моносахаридов . [42] Попав внутрь, основным путем распада является гликолиз , при котором сахара, такие как глюкоза и фруктоза , превращаются в пируват и образуется некоторое количество АТФ. [43] Пируват является промежуточным продуктом в нескольких метаболических путях, но большая его часть превращается в ацетил-КоА посредством аэробного (с кислородом) гликолиза и поступает в цикл лимонной кислоты . Хотя в цикле лимонной кислоты образуется еще немного АТФ, наиболее важным продуктом является НАДН, который образуется из НАД + при окислении ацетил-КоА. В результате этого окисления в качестве побочного продукта выделяется углекислый газ . В анаэробных условиях гликолиз производит лактат с помощью фермента лактатдегидрогеназы , повторно окисляющего НАДН до НАД+ для повторного использования в гликолизе. [44] Альтернативным путем расщепления глюкозы является пентозофосфатный путь , который восстанавливает кофермент НАДФН и производит пентозные сахара, такие как рибоза , сахарный компонент нуклеиновых кислот . [ нужна цитата ]
Жиры катаболизируются путем гидролиза до свободных жирных кислот и глицерина. Глицерин вступает в гликолиз, а жирные кислоты расщепляются в результате бета-окисления с высвобождением ацетил-КоА, который затем поступает в цикл лимонной кислоты. Жирные кислоты при окислении выделяют больше энергии, чем углеводы. Стероиды также расщепляются некоторыми бактериями в процессе, аналогичном бета-окислению, и этот процесс распада включает в себя высвобождение значительных количеств ацетил-КоА, пропионил-КоА и пирувата, которые могут использоваться клеткой для получения энергии. M.tuberculosis также может расти на липидном холестерине как единственном источнике углерода, и было подтверждено, что гены, участвующие в пути использования холестерина, важны на различных стадиях жизненного цикла инфекции M.tuberculosis . [45]
Аминокислоты либо используются для синтеза белков и других биомолекул, либо окисляются до мочевины и углекислого газа для производства энергии. [46] Путь окисления начинается с удаления аминогруппы трансаминазой . Аминогруппа подается в цикл мочевины , оставляя дезаминированный углеродный скелет в виде кетокислоты . Некоторые из этих кетокислот являются промежуточными продуктами цикла лимонной кислоты, например α- кетоглутарат, образующийся при дезаминировании глутамата . [47] Глюкогенные аминокислоты также могут превращаться в глюкозу посредством глюконеогенеза (обсуждается ниже). [48]
При окислительном фосфорилировании электроны, удаленные от органических молекул в таких областях, как цикл лимонной кислоты, передаются кислороду, а высвободившаяся энергия используется для производства АТФ. У эукариот это осуществляется с помощью ряда белков в мембранах митохондрий, называемых цепью переноса электронов . У прокариот эти белки находятся во внутренней мембране клетки . [49] Эти белки используют энергию восстановленных молекул, таких как НАДН, для перекачки протонов через мембрану. [50]
Выкачивание протонов из митохондрий создает разницу в концентрации протонов на мембране и создает электрохимический градиент . [51] Эта сила заставляет протоны возвращаться в митохондрии через основу фермента, называемого АТФ-синтазой . Поток протонов заставляет субъединицу стебля вращаться, в результате чего активный центр синтазного домена меняет форму и фосфорилирует аденозиндифосфат , превращая его в АТФ. [20]
Хемолитотрофия — тип метаболизма, обнаруженный у прокариот , при котором энергия получается за счет окисления неорганических соединений . Эти организмы могут использовать водород , [52] восстановленные соединения серы (такие как сульфид , сероводород и тиосульфат ), [1] двухвалентное железо (Fe(II)) [53] или аммиак [54] в качестве источников восстановительной способности и они приобретают энергию от окисления этих соединений. [55] Эти микробные процессы играют важную роль в глобальных биогеохимических циклах, таких как ацетогенез , нитрификация и денитрификация , и имеют решающее значение для плодородия почвы . [56] [57]
Энергию солнечного света улавливают растения , цианобактерии , пурпурные бактерии , зеленые серобактерии и некоторые протисты . Этот процесс часто сочетается с преобразованием углекислого газа в органические соединения как часть фотосинтеза, который обсуждается ниже. Однако системы захвата энергии и фиксации углерода могут работать у прокариот отдельно, поскольку пурпурные бактерии и зеленые серные бактерии могут использовать солнечный свет в качестве источника энергии, переключаясь при этом между фиксацией углерода и ферментацией органических соединений. [58] [59]
У многих организмов захват солнечной энергии в принципе аналогичен окислительному фосфорилированию, поскольку предполагает сохранение энергии в виде градиента концентрации протонов. Эта движущая сила протонов затем управляет синтезом АТФ. [60] Электроны, необходимые для управления этой цепью переноса электронов, поступают из светособирающих белков, называемых фотосинтетическим реакционным центром . Реакционные центры подразделяются на два типа в зависимости от природы присутствующего фотосинтетического пигмента : большинство фотосинтезирующих бактерий имеют только один тип, а растения и цианобактерии - два. [61]
У растений, водорослей и цианобактерий фотосистема II использует энергию света для удаления электронов из воды, выделяя кислород в качестве побочного продукта. Затем электроны переходят к комплексу цитохрома b6f , который использует свою энергию для перекачки протонов через тилакоидную мембрану в хлоропласте . [34] Эти протоны движутся обратно через мембрану, управляя АТФ-синтазой, как и раньше. Электроны затем проходят через фотосистему I и затем могут быть использованы для восстановления кофермента НАДФ + . [62] Этот кофермент может участвовать в цикле Кальвина , который обсуждается ниже, или перерабатываться для дальнейшей генерации АТФ. [ нужна цитата ]
Анаболизм – это совокупность конструктивных метаболических процессов, при которых энергия, выделяемая в результате катаболизма, используется для синтеза сложных молекул. В общем, сложные молекулы, составляющие клеточные структуры, строятся шаг за шагом из более мелких и простых предшественников. Анаболизм включает три основные стадии. Во-первых, производство предшественников, таких как аминокислоты , моносахариды , изопреноиды и нуклеотиды , во-вторых, их активация в реактивные формы с использованием энергии АТФ и, в-третьих, сборка этих предшественников в сложные молекулы, такие как белки , полисахариды , липиды и нуклеиновые кислоты. . [63]
Анаболизм у организмов может быть различным в зависимости от источника образования молекул в их клетках. Автотрофы, такие как растения, могут создавать в своих клетках сложные органические молекулы, такие как полисахариды и белки, из простых молекул, таких как углекислый газ и вода. С другой стороны, гетеротрофам для производства этих сложных молекул требуется источник более сложных веществ, таких как моносахариды и аминокислоты. Организмы можно далее классифицировать по конечному источнику энергии: фотоавтотрофы и фотогетеротрофы получают энергию от света, тогда как хемоавтотрофы и хемогетеротрофы получают энергию от реакций окисления. [63]
Фотосинтез – это синтез углеводов из солнечного света и углекислого газа (CO 2 ). У растений, цианобактерий и водорослей кислородный фотосинтез расщепляет воду, при этом кислород образуется в качестве побочного продукта. В этом процессе используются АТФ и НАДФН, вырабатываемые фотосинтетическими реакционными центрами , как описано выше, для преобразования CO 2 в глицерат-3-фосфат , который затем может быть преобразован в глюкозу. Эта реакция фиксации углерода осуществляется ферментом RuBisCO в рамках цикла Кальвина-Бенсона . [64] У растений наблюдаются три типа фотосинтеза: фиксация углерода C3 , фиксация углерода C4 и фотосинтез CAM . Они различаются по пути, по которому углекислый газ попадает в цикл Кальвина: растения C3 напрямую фиксируют CO 2 , тогда как фотосинтез C4 и CAM сначала включает CO 2 в другие соединения в качестве адаптации к интенсивному солнечному свету и засушливым условиям. [65]
У фотосинтезирующих прокариот механизмы фиксации углерода более разнообразны. Здесь углекислый газ может фиксироваться с помощью цикла Кальвина-Бенсона, обратного цикла лимонной кислоты [66] или карбоксилирования ацетил-КоА. [67] [68] Прокариотические хемоавтотрофы также фиксируют CO 2 посредством цикла Кальвина-Бенсона, но для запуска реакции используют энергию неорганических соединений. [69]
При анаболизме углеводов простые органические кислоты могут превращаться в моносахариды , такие как глюкоза , а затем использоваться для сборки полисахаридов, таких как крахмал . Образование глюкозы из таких соединений, как пируват , лактат , глицерин , глицерат-3-фосфат и аминокислот , называется глюконеогенезом . Глюконеогенез превращает пируват в глюкозо-6-фосфат через ряд промежуточных продуктов, многие из которых являются общими с гликолизом . [43] Однако этот путь не представляет собой просто гликолиз, протекающий в обратном направлении, поскольку несколько стадий катализируются негликолитическим ферментами. Это важно, поскольку позволяет регулировать образование и распад глюкозы отдельно и предотвращает одновременную работу обоих путей в бесполезном цикле . [70] [71]
Хотя жир является распространенным способом хранения энергии, у позвоночных, таких как человек, жирные кислоты в этих хранилищах не могут быть преобразованы в глюкозу посредством глюконеогенеза , поскольку эти организмы не могут превращать ацетил-КоА в пируват ; У растений есть, а у животных нет необходимого ферментативного аппарата. [72] В результате после длительного голодания позвоночным необходимо производить кетоновые тела из жирных кислот, чтобы заменить глюкозу в тканях, таких как мозг, которые не могут метаболизировать жирные кислоты. [73] В других организмах, таких как растения и бактерии, эта метаболическая проблема решается с помощью глиоксилатного цикла , который обходит стадию декарбоксилирования в цикле лимонной кислоты и позволяет превращать ацетил-КоА в оксалоацетат , где его можно использовать для производство глюкозы. [72] [74] Помимо жира, глюкоза хранится в большинстве тканей в качестве энергетического ресурса, доступного внутри тканей посредством гликогенеза, который обычно использовался для поддержания уровня глюкозы в крови. [75]
Полисахариды и гликаны образуются путем последовательного добавления моносахаридов гликозилтрансферазой от реакционноспособного донора сахарофосфата, такого как уридиндифосфатглюкоза (UDP-Glc), к акцепторной гидроксильной группе растущего полисахарида. Поскольку любая из гидроксильных групп в кольце субстрата может быть акцептором, образующиеся полисахариды могут иметь прямую или разветвленную структуру. [76] Произведенные полисахариды могут сами выполнять структурные или метаболические функции или переноситься в липиды и белки с помощью ферментов, называемых олигосахарилтрансферазами . [77] [78]
Жирные кислоты производятся синтазами жирных кислот , которые полимеризуются, а затем восстанавливают звенья ацетил-КоА. Ацильные цепи в жирных кислотах удлиняются за счет цикла реакций, в которых ацильная группа присоединяется, восстанавливается до спирта, дегидратируется до алкеновой группы, а затем снова восстанавливается до алкановой группы. Ферменты биосинтеза жирных кислот делятся на две группы: у животных и грибов все эти реакции синтазы жирных кислот осуществляются одним многофункциональным белком I типа, [ 79] тогда как у растительных пластид и бактерий каждую стадию выполняют отдельные ферменты II типа. в пути. [80] [81]
Терпены и изопреноиды представляют собой большой класс липидов, включающих каротиноиды и образующих самый большой класс растительных натуральных продуктов . [82] Эти соединения производятся путем сборки и модификации изопреновых единиц, полученных из реакционноспособных предшественников изопентенилпирофосфата и диметилаллилпирофосфата . [83] Эти прекурсоры могут быть получены разными способами. У животных и архей мевалонатный путь производит эти соединения из ацетил-КоА, [84] тогда как у растений и бактерий немевалонатный путь использует пируват и глицеральдегид-3-фосфат в качестве субстратов. [83] [85] Одной из важных реакций, в которых используются активированные доноры изопрена, является биосинтез стеринов . Здесь единицы изопрена соединяются, образуя сквален , а затем сворачиваются и формируются в набор колец, образуя ланостерин . [86] Ланостерин затем может быть преобразован в другие стерины, такие как холестерин и эргостерин . [86] [87]
Организмы различаются по своей способности синтезировать 20 распространенных аминокислот. Большинство бактерий и растений могут синтезировать все двадцать, но млекопитающие могут синтезировать только одиннадцать заменимых аминокислот, поэтому девять незаменимых аминокислот необходимо получать с пищей. [10] Некоторые простые паразиты , такие как бактерии Mycoplasma pneumoniae , лишены синтеза аминокислот и получают аминокислоты непосредственно от хозяев. [88] Все аминокислоты синтезируются из промежуточных продуктов гликолиза, цикла трикарбоновых кислот или пентозофосфатного пути. Азот обеспечивается глутаматом и глютамином . Синтез заменимых аминокислот зависит от образования соответствующей альфа-кетокислоты, которая затем трансаминируется с образованием аминокислоты. [89]
Аминокислоты превращаются в белки путем соединения в цепочку пептидных связей . Каждый отдельный белок имеет уникальную последовательность аминокислотных остатков: это его первичная структура . Точно так же, как буквы алфавита можно комбинировать, образуя почти бесконечное множество слов, аминокислоты могут соединяться в различных последовательностях, образуя огромное разнообразие белков. Белки состоят из аминокислот, которые активируются путем присоединения к молекуле транспортной РНК посредством сложноэфирной связи. Этот предшественник аминоацил-тРНК образуется в результате АТФ -зависимой реакции, осуществляемой синтетазой аминоацил-тРНК . [90] Эта аминоацил-тРНК затем становится субстратом для рибосомы , которая присоединяет аминокислоту к удлиняющейся белковой цепи, используя информацию о последовательности в информационной РНК . [91]
Нуклеотиды образуются из аминокислот, углекислого газа и муравьиной кислоты способами, требующими большого количества метаболической энергии. [92] Следовательно, большинство организмов имеют эффективные системы для спасения предварительно сформированных нуклеотидов. [92] [93] Пурины синтезируются в виде нуклеозидов (оснований, присоединенных к рибозе ). [94] И аденин , и гуанин производятся из предшественника нуклеозида инозинмонофосфата , который синтезируется с использованием атомов аминокислот глицина , глутамина и аспарагиновой кислоты , а также формиата, перенесенного из кофермента тетрагидрофолата . Пиримидины же синтезируются из основания оротата , который образуется из глутамина и аспартата. [95]
Все организмы постоянно подвергаются воздействию соединений, которые они не могут использовать в пищу и которые будут вредны, если будут накапливаться в клетках, поскольку у них нет метаболической функции. Эти потенциально вредные соединения называются ксенобиотиками . [96] Ксенобиотики, такие как синтетические лекарства , природные яды и антибиотики, детоксифицируются набором ферментов, метаболизирующих ксенобиотики. У человека к ним относятся оксидазы цитохрома P450 , [97] UDP-глюкуронозилтрансферазы , [98] и глутатион S -трансферазы . [99] Эта система ферментов действует в три этапа, сначала окисляя ксенобиотик (фаза I), а затем конъюгируя водорастворимые группы с молекулой (фаза II). Модифицированный водорастворимый ксенобиотик затем может быть выкачан из клеток и в многоклеточных организмах может подвергаться дальнейшему метаболизму перед выведением из организма (фаза III). В экологии эти реакции имеют особое значение при микробном биоразложении загрязняющих веществ и биоремедиации загрязненных земель и разливов нефти. [100] Многие из этих микробных реакций свойственны многоклеточным организмам, но из-за невероятного разнообразия типов микробов эти организмы способны справляться с гораздо более широким спектром ксенобиотиков, чем многоклеточные организмы, и могут разлагать даже стойкие органические загрязнители , такие как хлорорганические соединения. [101]
Связанной с этим проблемой для аэробных организмов является окислительный стресс . [102] Здесь процессы, включающие окислительное фосфорилирование и образование дисульфидных связей во время сворачивания белка, производят активные формы кислорода, такие как перекись водорода . [103] Эти повреждающие оксиданты удаляются антиоксидантными метаболитами, такими как глутатион , и такими ферментами, как каталазы и пероксидазы . [104] [105]
Живые организмы должны подчиняться законам термодинамики , описывающим перенос тепла и работы . Второй закон термодинамики гласит, что в любой изолированной системе количество энтропии (беспорядка) не может уменьшаться. Хотя удивительная сложность живых организмов, по-видимому, противоречит этому закону, жизнь возможна, поскольку все организмы представляют собой открытые системы , которые обмениваются веществом и энергией с окружающей средой. Живые системы не находятся в равновесии , а представляют собой диссипативные системы , которые поддерживают свое состояние высокой сложности, вызывая большее увеличение энтропии окружающей среды. [106] Метаболизм клетки достигает этого путем объединения спонтанных процессов катаболизма с неспонтанными процессами анаболизма. С термодинамической точки зрения метаболизм поддерживает порядок, создавая беспорядок. [107]
Поскольку окружающая среда большинства организмов постоянно меняется, реакции метаболизма должны тонко регулироваться , чтобы поддерживать постоянный набор условий внутри клеток, состояние, называемое гомеостазом . [108] [109] Метаболическая регуляция также позволяет организмам реагировать на сигналы и активно взаимодействовать с окружающей средой. [110] Две тесно связанные концепции важны для понимания того, как контролируются метаболические пути. Во-первых, регуляция фермента в пути заключается в том, как его активность увеличивается и уменьшается в ответ на сигналы. Во-вторых, контроль , осуществляемый этим ферментом, — это влияние, которое эти изменения его активности оказывают на общую скорость пути (поток через путь). [111] Например, фермент может демонстрировать большие изменения в активности ( т.е. он в высокой степени регулируется), но если эти изменения мало влияют на поток метаболического пути, тогда этот фермент не участвует в контроле этого пути. [112]
Существует несколько уровней метаболической регуляции. При внутренней регуляции метаболический путь саморегулируется, реагируя на изменения уровней субстратов или продуктов; например, уменьшение количества продукта может увеличить поток через путь для компенсации. [111] Этот тип регуляции часто включает аллостерическую регуляцию активности нескольких ферментов этого пути. [113] Внешний контроль предполагает, что клетка многоклеточного организма меняет свой метаболизм в ответ на сигналы других клеток. Эти сигналы обычно имеют форму водорастворимых посланников, таких как гормоны и факторы роста , и обнаруживаются специфическими рецепторами на поверхности клеток. [114] Эти сигналы затем передаются внутри клетки с помощью систем вторичных мессенджеров , которые часто включают фосфорилирование белков. [115]
Хорошо изученным примером внешнего контроля является регуляция метаболизма глюкозы гормоном инсулином . [116] Инсулин вырабатывается в ответ на повышение уровня глюкозы в крови . Связывание гормона с рецепторами инсулина на клетках затем активирует каскад протеинкиназ , которые заставляют клетки поглощать глюкозу и превращать ее в запасные молекулы, такие как жирные кислоты и гликоген . [117] Метаболизм гликогена контролируется активностью фосфорилазы , фермента, расщепляющего гликоген, и гликогенсинтазы , фермента, который его производит. Эти ферменты регулируются реципрокным образом: фосфорилирование ингибирует гликогенсинтазу, но активирует фосфорилазу. Инсулин вызывает синтез гликогена, активируя протеинфосфатазы и вызывая снижение фосфорилирования этих ферментов. [118]
Описанные выше центральные пути метаболизма, такие как гликолиз и цикл лимонной кислоты, присутствуют во всех трех доменах живых существ и присутствовали у последнего универсального общего предка . [3] [119] Эта универсальная предковая клетка была прокариотической и, вероятно, метаногеном , который имел обширный метаболизм аминокислот, нуклеотидов, углеводов и липидов. [120] [121] Сохранение этих древних путей во время более поздней эволюции может быть результатом того, что эти реакции были оптимальным решением их конкретных метаболических проблем, при этом такие пути, как гликолиз и цикл лимонной кислоты, производят свои конечные продукты очень эффективно и за минимальное количество шагов. [4] [5] Первые пути метаболизма на основе ферментов, возможно, были частью метаболизма пуриновых нуклеотидов, в то время как предыдущие метаболические пути были частью древнего мира РНК . [122]
Было предложено множество моделей для описания механизмов развития новых метаболических путей. К ним относятся последовательное добавление новых ферментов к короткому предковому пути, дублирование, а затем дивергенция целых путей, а также вовлечение ранее существовавших ферментов и их сборка в новый путь реакции. [123] Относительная важность этих механизмов неясна, но геномные исследования показали, что ферменты в пути, вероятно, имеют общее происхождение, что позволяет предположить, что многие пути развивались шаг за шагом с новыми функциями, созданными из предшествующих - существующие этапы пути. [124] Альтернативная модель основана на исследованиях, которые прослеживают эволюцию структур белков в метаболических сетях. Это предполагает, что ферменты повсеместно рекрутируются, заимствуя ферменты для выполнения аналогичных функций в различных метаболических путях (очевидно из базы данных MANET ) [125] Эти процессы рекрутирования приводят к образованию эволюционной ферментативной мозаики. [126] Третья возможность заключается в том, что некоторые части метаболизма могут существовать в виде «модулей», которые можно повторно использовать в разных путях и выполнять схожие функции на разных молекулах. [127]
Помимо развития новых метаболических путей, эволюция также может привести к потере метаболических функций. Например, у некоторых паразитов метаболические процессы, которые не являются необходимыми для выживания, утрачиваются, и вместо этого предварительно сформированные аминокислоты, нуклеотиды и углеводы могут быть удалены из организма хозяина . [128] Аналогичное снижение метаболических возможностей наблюдается у эндосимбиотических организмов. [129]
Классически метаболизм изучается с помощью редукционистского подхода, который фокусируется на одном метаболическом пути. Особую ценность представляет использование радиоактивных индикаторов на уровне всего организма, тканей и клеток, которые определяют пути от предшественников к конечным продуктам путем идентификации радиоактивно меченных промежуточных продуктов и продуктов. [130] Ферменты, катализирующие эти химические реакции, затем могут быть очищены и исследованы их кинетика и реакция на ингибиторы . Параллельный подход заключается в идентификации небольших молекул в клетке или ткани; полный набор этих молекул называется метаболомом . В целом, эти исследования дают хорошее представление о структуре и функциях простых метаболических путей, но недостаточны применительно к более сложным системам, таким как метаболизм целой клетки. [131]
Представление о сложности метаболических сетей в клетках, содержащих тысячи различных ферментов, дает рисунок справа, показывающий взаимодействия всего лишь 43 белков и 40 метаболитов: последовательности геномов представляют собой списки, содержащие до 26 500 генов. [132] Однако теперь можно использовать эти геномные данные для реконструкции полных сетей биохимических реакций и создания более целостных математических моделей, которые могут объяснить и предсказать их поведение. [133] Эти модели особенно эффективны, когда используются для интеграции данных о путях и метаболитах, полученных с помощью классических методов, с данными об экспрессии генов , полученными в результате протеомных исследований и исследований на микрочипах ДНК . [134] С помощью этих методов теперь создана модель метаболизма человека, которая будет служить ориентиром для будущих открытий лекарств и биохимических исследований. [135] Эти модели теперь используются в сетевом анализе , чтобы классифицировать болезни человека на группы, которые имеют общие белки или метаболиты. [136] [137]
Бактериальные метаболические сети являются ярким примером организации типа «галстук-бабочка» [138, 139 , 140] , архитектуры, способной вводить широкий спектр питательных веществ и производить большое разнообразие продуктов и сложных макромолекул, используя относительно небольшое количество промежуточных общих валют. [141]
Основным технологическим применением этой информации является метаболическая инженерия . Здесь такие организмы, как дрожжи , растения или бактерии, генетически модифицируются, чтобы сделать их более полезными в биотехнологии и способствовать производству лекарств, таких как антибиотики , или промышленных химикатов, таких как 1,3-пропандиол и шикимовая кислота . [142] [143] [144] Эти генетические модификации обычно направлены на уменьшение количества энергии, используемой для производства продукта, повышение урожайности и сокращение образования отходов. [145]
Термин «метаболизм» происходит от древнегреческого слова μεταβολή – «Метабол», означающего «изменение», которое происходит от μεταβάλλ – «Метабаллеин» означает «Изменяться» [146].
В книге Аристотеля «Части животных» изложены достаточно детали его взглядов на метаболизм , чтобы можно было построить модель открытого потока. Он считал, что на каждой стадии процесса материалы из пищи трансформируются, при этом выделяется тепло, как классический элемент огня, а остаточные материалы выделяются в виде мочи, желчи или фекалий. [147]
Ибн ан-Нафис описал метаболизм в своей работе 1260 года нашей эры под названием « Ар-Рисала аль-Камилия фил Сиера ан-Набавия» («Трактат Камиля о биографии Пророка»), которая включала следующую фразу: «И тело, и его части находятся в непрерывном состоянии. растворения и питания, поэтому они неизбежно претерпевают постоянные изменения». [148]
История научного изучения метаболизма насчитывает несколько столетий и перешла от изучения целых животных в ранних исследованиях к изучению отдельных метаболических реакций в современной биохимии. Первые контролируемые эксперименты по метаболизму человека были опубликованы Санторио Санторио в 1614 году в его книге Ars de statica medicina . [149] Он описал, как взвешивался до и после еды, сна , работы, секса, голодания, питья и испражнения. Он обнаружил, что большая часть принятой им пищи терялась из-за того, что он называл « неощутимым потом ».
В этих ранних исследованиях механизмы этих метаболических процессов не были идентифицированы, и считалось, что жизненная сила оживляет живую ткань. [150] В 19 веке, изучая ферментацию сахара в спирт дрожжами , Луи Пастер пришел к выводу, что ферментация катализируется веществами внутри дрожжевых клеток, которые он назвал «ферментами». Он писал, что «спиртовое брожение — это процесс, связанный с жизнью и организацией дрожжевых клеток, а не с гибелью или гниением клеток». [151] Это открытие, наряду с публикацией Фридрихом Вёлером в 1828 году статьи о химическом синтезе мочевины , [152] примечательно тем, что является первым органическим соединением, полученным из полностью неорганических предшественников. Это доказало, что органические соединения и химические реакции, обнаруженные в клетках, в принципе ничем не отличаются от любой другой области химии.
Именно открытие ферментов в начале 20 века Эдуардом Бюхнером отделило изучение химических реакций обмена веществ от биологического изучения клеток и положило начало биохимии . [153] Масса биохимических знаний быстро росла в начале 20 века. Одним из самых плодовитых современных биохимиков был Ганс Кребс , который внес огромный вклад в изучение метаболизма. [154] Он открыл цикл мочевины, а позже, работая с Гансом Корнбергом , цикл лимонной кислоты и глиоксилатный цикл. [155] [156] [74] Современным биохимическим исследованиям во многом способствовала разработка новых методов, таких как хроматография , рентгеновская дифракция , ЯМР-спектроскопия , радиоизотопная маркировка , электронная микроскопия и моделирование молекулярной динамики . Эти методы позволили открыть и детально проанализировать множество молекул и метаболических путей в клетках. [ нужна цитата ]
{{cite book}}
: |journal=
игнорируется ( помощь ){{cite book}}
: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на январь 2024 г. ( ссылка ){{cite book}}
: |journal=
игнорируется ( помощь )Вводный
Передовой
Общая информация
Метаболизм человека
Базы данных
Метаболические пути