Метилмалоновые ацидемии , также называемые метилмалоновыми ацидуриями , [примечание 1] представляют собой группу наследственных нарушений обмена веществ, которые мешают организму правильно расщеплять белки и жиры . [1] Это приводит к накоплению токсичного уровня метилмалоновой кислоты в жидкостях и тканях организма. Из-за нарушенного метаболизма аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) они относятся к классическим органическим ацидемиям . [2]
Метилмалоновая ацидемия имеет различные диагнозы, требования к лечению и прогнозы, которые определяются конкретной генетической мутацией, вызывающей наследственную форму заболевания. [3]
Первые симптомы могут проявиться уже в первый день жизни или даже во взрослом возрасте. [4] Симптомы могут варьироваться от легких до опасных для жизни. [1] Некоторые формы могут привести к смерти, если их не диагностировать или не лечить.
Метилмалоновая ацидемия встречается с одинаковой частотой в разных этнических группах. [5]
В зависимости от пораженного гена(ов) и мутации имеющиеся симптомы могут варьироваться от легких до опасных для жизни.
Как правило, метилмалоновая ацидемия не проявляется при рождении, поскольку симптомы не проявляются до тех пор, пока в рацион младенца не будут добавлены белки. [10] По этой причине симптомы обычно проявляются в любое время в течение первого года жизни. [12] Однако существуют также формы, при которых симптомы проявляются только во взрослом возрасте. [4]
Метилмалоновая ацидемия имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, что означает, что дефектный ген расположен на аутосоме , и две копии гена — по одной от каждого родителя — должны быть унаследованы, чтобы быть затронутым расстройством. Родители ребенка с аутосомно-рецессивным расстройством являются носителями одной копии дефектного гена, но обычно не затронуты расстройством. [ необходима цитата ] Исключением является метилмалоновая ацидемия и гомоцистинурия типа cblX из-за вариантов в гене HCFC1 , который наследуется рецессивным образом, сцепленным с Х-хромосомой . [13]
Ниже приведены известные генотипы, ответственные за изолированные метилмалоновые ацидемии : [13]
Тип mut можно далее разделить на подтипы mut0 и mut-, при этом mut0 характеризуется полным отсутствием мутазы метилмалонил-КоА и более тяжелыми симптомами, а mut- характеризуется сниженной активностью мутазы. [5]
Кроме того, следующие гены также ответственны за метилмалоновую ацидемию: [13] [19]
Хотя не всегда группируется вместе с наследственными версиями, тяжелый дефицит витамина B 12 в питании также может привести к синдрому с идентичными симптомами и лечением, как и генетические метилмалоновые ацидемии. [37] Метилмалонил-КоА требует витамина B 12 для образования сукцинил-КоА. Когда количество B 12 недостаточно для преобразования кофактора метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, накопление неиспользованного метилмалонил-КоА в конечном итоге приводит к метилмалоновой ацидемии. Этот диагноз часто используется как индикатор дефицита витамина B 12 в сыворотке . [38]
При метилмалоновой ацидемии организм не может должным образом расщеплять:
В результате метилмалоновая кислота накапливается в жидкостях и тканях. У тех, кто страдает этим расстройством, либо отсутствуют функциональные копии, либо адекватные уровни одного или нескольких из следующих ферментов: [6] [11] [9]
Они кратко представлены ниже:
Подсчитано, что до 60% случаев изолированной метилмалоновой ацидемии являются результатом мутации гена MMUT , который кодирует белок метилмалонил-КоА-мутазу. Этот фермент отвечает за переваривание потенциально токсичных производных распада вышеупомянутых аминокислот и жиров, в первую очередь холестерина , [11] в частности, этот фермент превращает метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. [40] Без этого фермента организм не имеет возможности нейтрализовать или удалить метилмалоновую кислоту и родственные ей соединения. Действие этого фермента также может быть нарушено мутациями в генах MMAA , MMAB и MMADHC , каждый из которых кодирует белок, необходимый для нормального функционирования метилмалонил-КоА-мутазы. [11]
CMAMMA, вероятно, является наиболее распространенной формой метилмалоновой ацидемии, но редко диагностируется из-за проскальзывания при рутинном скрининге новорожденных , широкого разнообразия симптомов и, в некоторых случаях, симптомов, появляющихся только во взрослом возрасте. [9] [41] Мутации гена ACSF3 приводят к дефициту митохондриального фермента ацил-КоА-синтетазы, члена семейства 3, что приводит к повышению уровней метилмалоновой кислоты и малоновой кислоты . [9] Поскольку задачей фермента является как преобразование метилмалоновой кислоты в метилмалонил-КоА, так что он может быть загружен в цикл лимонной кислоты , так и преобразование малоновой кислоты в малонил-КоА , что является первым шагом в синтезе митохондриальных жирных кислот (mtFASII). [42] [43] Таким образом, CMAMMA можно определить не только как органическую ацидемию , но и как дефект синтеза митохондриальных жирных кислот. [43]
Мутации в гене MCEE , который кодирует белок метилмалонил-КоА-эпимераза, также называемый метилмалонилрацемазой, вызывают гораздо более легкую форму расстройства, чем родственный вариант метилмалонил-КоА-мутазы. Подобно мутазе, эпимераза также функционирует в расщеплении тех же веществ, но в значительно меньшей степени, чем мутаза. [11] Фенотипические различия , вызванные дефицитом эпимеразы в отличие от мутазы, настолько незначительны, что в медицинском сообществе ведутся споры о том, можно ли считать этот генетический дефицит расстройством или клиническим синдромом. [44]
Также известная как витамин B 12, эта форма кобаламина является необходимым кофактором мутазы метилмалонил-КоА. Даже при функциональной версии фермента на физиологически нормальных уровнях, если B 12 не может быть преобразован в эту активную форму, мутаза не сможет функционировать. [11]
Из-за тяжести и быстроты, с которой это расстройство может вызывать осложнения, если его не диагностировать, скрининг на метилмалоновую ацидемию часто включается в скрининговый осмотр новорожденных . [10] [45] Для этой цели в возрасте 24–48 часов проводится анализ сухой капли крови на параметр пропионилкарнитина (C3) для выявления изолированной метилмалоновой ацидемии. [13] [46]
Из-за нормальных уровней пропионилкарнитина и бессимптомных симптомов во время тестирования, вероятно, наиболее распространенная форма метилмалоновой ацидемии, CMAMMA, проскальзывает при скрининге новорожденных. [9] [13] Аутосомно-рецессивное нарушение интеллектуального развития 69 также имеет нормальные уровни пропионилкарнитина. [13] Метилмалоновая ацидемия и гомоцистинурия типа cblC, если они легкие и с поздним началом, также могут проскальзывать. [47]
Обычно параметр метилмалоновой кислоты проверяется только в том случае, если ранее был повышен уровень пропионилкарнитина. [48]
Из-за неспособности полностью расщеплять аминокислоты, побочный продукт переваривания белка, соединение метилмалоновая кислота, обнаруживается в непропорциональной концентрации в крови и моче больных. Эти аномальные уровни используются в качестве основных диагностических критериев для диагностики расстройства. Это расстройство обычно определяется с помощью анализа мочи или панели крови . [12] Повышенные уровни аммиака , глицина и кетоновых тел также могут присутствовать в крови и моче. [6]
При включении параметра малоновой кислоты CMAMMA можно быстро отличить от классической метилмалоновой ацидемии, рассчитав соотношение малоновой кислоты к метилмалоновой кислоте, но только с использованием значений плазмы крови, а не мочи. [49] Затем это соотношение можно использовать для определения того, является ли это CMAMMA (MA<MMA) или малоновой ацидурией (MA>MMA). [49] [7] [50]
Тест используется для дальнейшей дифференциальной диагностики и проверки эффективности лечения витамином B12 , последний может предотвратить ненужные инъекции (витамина B12 ) у детей. [51] Для лучшей сопоставимости и интерпретации отчетов пациентов Фаулер и др. разработали протокол для стандартизированного теста на чувствительность к витамину B12 ( in vivo ): [51]
Кроме того, чувствительность к витамину B12 также можно проверить in vitro . [13] [51] Это может дать некоторую информацию, но не всегда может правильно предсказать чувствительность к витамину B12 in vivo . [13]
Окончательный диагноз подтверждается молекулярно-генетическим тестированием, если в пораженном гене(ах) обнаружены двуаллельные патогенные варианты. Благодаря своей высокой чувствительности, более легкой доступности и неинвазивности молекулярно-генетические тесты в большинстве случаев заменяют ферментные анализы. [13] Существуют специальные мультигенные панели для метилмалоновой ацидемии, но конкретные тестируемые гены могут различаться от лаборатории к лаборатории и могут быть настроены клиницистом в соответствии с индивидуальным фенотипом. [13] [19] Молекулярно-генетические методы, используемые в этих панелях, варьируются от анализа последовательности , анализа делеции/дупликации и других тестов, не основанных на секвенировании, но в подавляющем большинстве случаев диагноз ставится с помощью анализа последовательности. [13]
Кроме того, молекулярно-генетические тесты необходимы для проверки предполагаемых диагнозов и исправления ошибочных диагнозов, которые могли быть вызваны вводящими в заблуждение симптомами и результатами теста на чувствительность к витамину B12 . [ 52]
Наличие метилмалоновой ацидемии также можно заподозрить с помощью КТ или МРТ , однако эти тесты ни в коем случае не являются специфичными и требуют клинической и метаболической корреляции. [10]
Лечение всех форм этого состояния в первую очередь основано на диете с низким содержанием белка и , в зависимости от того, каким вариантом расстройства страдает человек, на различных пищевых добавках. Все варианты реагируют на леворадикальный изомер карнитина , поскольку неправильное расщепление затронутых веществ приводит к тому, что у больных развивается дефицит карнитина. Карнитин также помогает удалять ацил-КоА, накопление которого является обычным явлением при диетах с низким содержанием белка, превращая его в ацил-карнитин, который может выводиться с мочой. Некоторые формы метилмалонил-ацидемии реагируют на кобаламин, хотя добавки цианокобаламина могут оказаться пагубными для некоторых форм. [53] Если человек оказывается восприимчивым как к добавкам кобаламина, так и к добавкам карнитина, то он может принимать вещества, которые включают небольшие количества проблемных аминокислот изолейцина, треонина, метионина и валина, не вызывая приступа. [10] Было обнаружено, что версии метилмалоновой ацидемии CblA и cblB реагируют на кобаламин.
Более экстремальное лечение включает пересадку почки или печени от донора без этого заболевания. Чужеродные органы будут производить функциональную версию дефектных ферментов и переваривать метилмалоновую кислоту, однако все недостатки трансплантации органов, конечно, применимы и в этой ситуации. [10] Существуют данные, позволяющие предположить, что центральная нервная система может метаболизировать метилмалонил-КоА в системе, изолированной от остального тела. Если это так, то трансплантация может не обратить вспять неврологические эффекты метилмалоновой кислоты, предшествующие трансплантации, или предотвратить дальнейшее повреждение мозга путем постоянного накопления. [54] [40]
Доклинические исследования на животных моделях, подтверждающие концепцию, показали, что терапия мРНК также подходит для редких метаболических заболеваний, включая изолированную метилмалоновую ацидемию. [55] [56] В этом контексте стоит упомянуть кандидата на терапию мут метилмалоновой ацидемии мРНК-3705 от биотехнологической компании Moderna , который в настоящее время находится на стадии 1/2. [57]
Здесь следует упомянуть исследуемый низкомолекулярный терапевтический препарат HST5040 от HemoShear Therapeutics для лечения метилмалоновой и пропионовой ацидурии, который в настоящее время находится на 2-й фазе. [58] [59] Принимаемый ежедневно перорально или через желудочный зонд, он предназначен для предотвращения токсического накопления пропионил-КоА и метилмалонил-КоА или их производных путем отвода КоА от пути пропионил-КоА, что приводит к нормальным или близким к нормальным уровням этих метаболитов и потенциально улучшает метаболическое состояние и пути выработки энергии. [60] [59]
Еще одним разрабатываемым малым молекулярным терапевтическим препаратом является BBP-671 от BridgeBio Pharma для лечения нейродегенерации, связанной с пантотенаткиназой (PKAN), пропионовой и метилмалоновой ацидемии, которая в настоящее время находится в фазе 1. [61] Ожидается , что BBP-671 увеличит выработку CoA из витамина B5 путем аллостерической активации пантотенаткиназ и, таким образом, нормализует метаболические процессы. [62]
Хотя нет отдельных стадий заболевания, метилмалоновая ацидемия является прогрессирующим состоянием; симптомы этого расстройства усугубляются по мере увеличения концентрации метилмалоновой кислоты. Если провоцирующие белки и жиры не удаляются из рациона, это накопление может привести к непоправимому повреждению почек или печени и в конечном итоге к смерти. [10]
Прогноз будет зависеть от тяжести состояния и индивидуальной реакции на лечение. Прогноз обычно лучше для тех, у кого есть варианты, реагирующие на кобаламин, и не многообещающий для тех, у кого есть варианты, не реагирующие на кобаламин. [40] Более легкие варианты имеют более высокую частоту появления в популяции, чем более тяжелые. [12] Даже при изменении диеты и постоянном медицинском уходе может оказаться невозможным предотвратить неврологические повреждения у тех, у кого ацидемия не реагирует. [40] Без надлежащего лечения или диагностики первый приступ ацидемии нередко оказывается смертельным. [10]
Несмотря на эти проблемы, с момента первого выявления заболевания в 1967 году лечение и понимание этого состояния улучшились до такой степени, что уже не является чем-то необычным, что даже люди с невосприимчивыми к терапии формами метилмалоновой ацидемии способны достичь зрелого возраста и даже благополучно вынашивать и рожать детей. [54]
Впервые метилмалоновая ацидемия была описана Оберхольцером и др. в 1967 году. [63] [54]
О том, что метилмалоновая кислота может оказывать катастрофическое воздействие на нервную систему, сообщалось давно; однако механизм, посредством которого это происходит, никогда не был определен. Опубликованное в 2015 году исследование, проведенное по воздействию метилмалоновой кислоты на нейроны, выделенные из плодов крыс в условиях in vitro с использованием контрольной группы нейронов, обработанных альтернативной кислотой с аналогичным pH . [64] Эти тесты показали, что метилмалоновая кислота вызывает уменьшение размера клеток и увеличение скорости клеточного апоптоза в зависимости от концентрации, причем более экстремальные эффекты наблюдаются при более высоких концентрациях. [64] Кроме того, анализ микрочипов этих обработанных нейронов также показал, что на эпигенетическом уровне метилмалоновая кислота изменяет скорость транскрипции 564 генов, в частности, тех, которые участвуют в апоптозе, p53 и сигнальных путях MAPK . [64]
Поскольку преобразование метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА происходит внутри митохондрий , митохондриальная дисфункция в результате снижения функции цепи переноса электронов уже давно подозревается как особенность метилмалоновой ацидемии. Недавние [ когда? ] исследования показали, что в моделях крыс митохондрии крыс, пораженных этим расстройством, вырастают до необычных размеров, называемых мегамитохондриями . Эти мегамитохондрии также, по-видимому, имеют деформированные внутренние структуры и потерю электронного богатства в их матрице . Эти мегамитохондрии также показали признаки снижения функции дыхательной цепи, особенно в дыхательном комплексе IV , который функционировал только с эффективностью около 50%. Аналогичные изменения были выявлены в митохондриях образца печени, удаленного во время трансплантации у 5-летнего мальчика, страдающего метилмалоновой ацидемией mut типа. [65]
Исследования случаев нескольких пациентов с нереагирующей метилмалоновой ацидемией mut0 со специфической мутацией, обозначенной p.P86L, показали возможность дальнейшего подразделения метилмалоновой ацидемии типа mut. [66] Хотя в настоящее время неясно, связано ли это со специфической мутацией или ранним выявлением и лечением, несмотря на полное отсутствие реакции на добавки кобаламина, у этих людей, по-видимому, развилась в значительной степени доброкачественная и почти полностью бессимптомная версия метилмалоновой ацидемии. [66] Несмотря на постоянное повышение уровня метилмалоновой кислоты в крови и моче, эти люди в значительной степени выглядели нормально в плане развития. [66]