Мутация

Изменение нуклеотидной последовательности генома

Красный тюльпан с частично желтым лепестком из-за мутации в его генах.

Мутация с двойным цветением в заповеднике Лангек недалеко от Ниттеля , Германия.

В биологии мутацией называют изменение последовательности нуклеиновых кислот генома организма , вируса или внехромосомной ДНК . ^[1] Вирусные геномы содержат либо ДНК , либо РНК . Мутации возникают в результате ошибок во время репликации ДНК или вируса , митоза или мейоза или других типов повреждений ДНК (например, пиримидиновых димеров , вызванных воздействием ультрафиолетового излучения), которые затем могут подвергаться подверженной ошибкам репарации (особенно опосредованному микрогомологией соединению концов ). , ^[2] вызывают ошибку во время других форм репарации, ^{[3] [4]} или вызывают ошибку во время репликации ( синтез трансповреждения ). Мутации также могут возникать в результате вставки или удаления сегментов ДНК из-за мобильных генетических элементов . ^{[5] [6] [7]}

Мутации могут вызывать или не вызывать заметные изменения в наблюдаемых характеристиках ( фенотипе ) организма. Мутации играют роль как в нормальных, так и в аномальных биологических процессах, включая эволюцию , рак и развитие иммунной системы , включая разнообразие соединений . Мутация является основным источником всех генетических вариаций , предоставляя сырье, на которое могут действовать эволюционные силы, такие как естественный отбор .

Мутация может привести к множеству различных типов изменений в последовательностях. Мутации в генах не могут иметь никакого эффекта, изменять продукт гена или препятствовать правильному или полному функционированию гена. Мутации также могут возникать в негенных регионах . Исследование генетических вариаций между различными видами дрозофилы, проведенное в 2007 году , показало, что, если мутация изменяет белок, вырабатываемый геном, результат, вероятно, будет вредным: примерно 70% полиморфизмов аминокислот оказывают повреждающее воздействие, а остальные быть либо нейтральным, либо незначительно полезным. ^[8] Из-за разрушительного воздействия мутаций на гены у организмов есть такие механизмы, как восстановление ДНК, позволяющие предотвратить или исправить мутации, возвращая мутировавшую последовательность обратно в исходное состояние. ^[5]

Обзор

Мутации могут включать дублирование больших участков ДНК, обычно посредством генетической рекомбинации . ^[9] Эти дупликации являются основным источником сырья для развития новых генов: каждые миллион лет в геномах животных дублируются десятки и сотни генов. ^[10] Большинство генов принадлежат к более крупным семействам генов общего происхождения, что можно обнаружить по их гомологии последовательностей . ^[11] Новые гены производятся несколькими методами, обычно путем дупликации и мутации предкового гена или путем рекомбинации частей разных генов для образования новых комбинаций с новыми функциями. ^{[12] [13]}

Здесь белковые домены действуют как модули, каждый из которых выполняет особую и независимую функцию, которые можно смешивать вместе для получения генов, кодирующих новые белки с новыми свойствами. ^[14] Например, человеческий глаз использует четыре гена для создания структур, воспринимающих свет: три для колбочек или цветового зрения и один для палочек или ночного зрения; все четыре произошли от одного предкового гена. ^[15] Еще одним преимуществом дублирования гена (или даже всего генома) является то, что это увеличивает инженерную избыточность ; это позволяет одному гену в паре приобрести новую функцию, в то время как другая копия выполняет исходную функцию. ^{[16] [17]} Другие типы мутаций иногда создают новые гены из ранее некодирующей ДНК . ^{[18] [19]}

Изменения числа хромосом могут включать в себя даже более крупные мутации, когда сегменты ДНК внутри хромосом разрываются, а затем перестраиваются. Например, у Homininae две хромосомы слились, образовав человеческую хромосому 2 ; это слияние не произошло в линии других обезьян , и они сохранили эти отдельные хромосомы. ^[20] В эволюции наиболее важной ролью таких хромосомных перестроек может быть ускорение дивергенции популяции на новые виды за счет снижения вероятности скрещивания популяций, тем самым сохраняя генетические различия между этими популяциями. ^[21]

Последовательности ДНК, которые могут перемещаться по геному, такие как транспозоны , составляют основную часть генетического материала растений и животных и, возможно, сыграли важную роль в эволюции геномов. ^{[22] Например, в} геноме человека присутствует более миллиона копий последовательности Alu , и теперь эти последовательности задействованы для выполнения таких функций, как регулирование экспрессии генов . ^[23] Еще одним эффектом этих мобильных последовательностей ДНК является то, что когда они перемещаются внутри генома, они могут мутировать или удалять существующие гены и тем самым создавать генетическое разнообразие. ^[6]

Нелетальные мутации накапливаются в генофонде и увеличивают количество генетических вариаций. ^[24] Обилие некоторых генетических изменений в генофонде может быть уменьшено путем естественного отбора , в то время как другие «более благоприятные» мутации могут накапливаться и приводить к адаптивным изменениям.

Продриас персефона — бабочкапозднего эоцена .

Например, бабочка может произвести потомство с новыми мутациями. Большинство этих мутаций не будут иметь никакого эффекта; но можно изменить цвет одного из потомков бабочки, из-за чего хищникам будет труднее (или легче) его увидеть. Если это изменение цвета выгодно, шансы этой бабочки выжить и произвести собственное потомство немного выше, и со временем количество бабочек с этой мутацией может составить больший процент популяции.

Нейтральные мутации определяются как мутации, эффекты которых не влияют на приспособленность человека. Со временем их частота может увеличиваться из-за генетического дрейфа . Считается, что подавляющее большинство мутаций не оказывают существенного влияния на приспособленность организма. ^{[25] [26]} Кроме того, механизмы репарации ДНК способны исправить большинство изменений до того, как они станут постоянными мутациями, и у многих организмов есть механизмы для устранения постоянно мутировавших соматических клеток .

Полезные мутации могут улучшить репродуктивный успех. ^{[27] [28]}

Причины

Четырьмя классами мутаций являются (1) спонтанные мутации (молекулярный распад), (2) мутации, возникающие из-за склонного к ошибкам репликационного обхода естественно возникающих повреждений ДНК (также называемого склонным к ошибкам синтезом трансповреждений), (3) ошибки, возникающие во время репарации ДНК, и (4) индуцированные мутации, вызванные мутагенами . Ученые также могут намеренно вводить мутантные последовательности посредством манипуляций с ДНК ради научных экспериментов.

В одном исследовании 2017 года утверждалось, что 66% мутаций, вызывающих рак, являются случайными, 29% обусловлены окружающей средой (исследуемая популяция охватывала 69 стран) и 5% передаются по наследству. ^[29]

Люди в среднем передают своим детям 60 новых мутаций, но отцы передают больше мутаций в зависимости от возраста: каждый год у ребенка появляются две новые мутации. ^[30]

Спонтанная мутация

Спонтанные мутации происходят с ненулевой вероятностью даже в здоровой незагрязненной клетке. По оценкам, естественное окислительное повреждение ДНК происходит 10 000 раз на клетку в день у людей и 100 000 раз на клетку в день у крыс . ^[31] Спонтанные мутации можно охарактеризовать специфическими изменениями: ^[32]

• Таутомерия – основание изменяется в результате изменения положения атома водорода , что приводит к изменению структуры водородных связей этого основания, что приводит к неправильному спариванию оснований во время репликации. ^[33] Теоретические результаты показывают, что туннелирование протонов является важным фактором в спонтанном создании GC- таутомеров . ^[34]
• Депуринация – потеря пуринового основания (A или G) с образованием апуринового сайта ( AP-сайта ).
• Дезаминирование – гидролиз превращает нормальное основание в атипичное основание, содержащее кетогруппу вместо исходной аминогруппы . Примеры включают C → U и A → HX ( гипоксантин ), которые можно исправить с помощью механизмов репарации ДНК; и 5MeC ( 5-метилцитозин ) → T, который с меньшей вероятностью будет обнаружен как мутация, поскольку тимин является нормальным основанием ДНК.
• Неправильное спаривание выскользнувшей цепи - денатурация новой цепи из матрицы во время репликации с последующей ренатурацией в другом месте («проскальзывание»). Это может привести к вставкам или удалениям.

Обход репликации, подверженный ошибкам

Появляется все больше свидетельств того, что большинство спонтанно возникающих мутаций происходят из-за склонной к ошибкам репликации ( синтеза транслейкоза ) после повреждения ДНК в матричной цепи. У мышей большинство мутаций вызвано синтезом транслейкоза. ^[35] Аналогичным образом, в отношении дрожжей Kunz et al. ^[36] обнаружили, что более 60% спонтанных замен и делеций одной пары оснований были вызваны транслесионным синтезом.

Ошибки, допущенные при репарации ДНК

Хотя естественные двухцепочечные разрывы происходят в ДНК сравнительно редко, их восстановление часто приводит к мутациям. Ономологичное соединение концов (NHEJ) является основным путем восстановления двухцепочечных разрывов. NHEJ включает удаление нескольких нуклеотидов , чтобы обеспечить несколько неточное выравнивание двух концов для воссоединения, с последующим добавлением нуклеотидов для заполнения пробелов. Как следствие, NHEJ часто вносит мутации. ^[37]

Ковалентный аддукт между метаболитом бензо [ а ]пирена , основного мутагена табачного дыма , и ДНК [ 38 ^]

Индуцированная мутация

Индуцированные мутации — это изменения в гене после того, как он вступил в контакт с мутагенами и факторами окружающей среды.

Индуцированные мутации на молекулярном уровне могут быть вызваны:

• Химикаты
  • Гидроксиламин
  • Базовые аналоги (например, бромдезоксиуридин (BrdU))
  • Алкилирующие агенты (например, N -этил- N -нитрозомочевина (ENU). Эти агенты могут мутировать как реплицирующуюся, так и нереплицирующуюся ДНК. Напротив, базовый аналог может мутировать ДНК только тогда, когда аналог включен в репликацию ДНК. Каждый Эти классы химических мутагенов оказывают определенные эффекты, которые затем приводят к переходам , трансверсиям или делециям.
  • Агенты, образующие аддукты ДНК (например, охратоксин А ) ^[39]
  • Агенты , интеркалирующие ДНК (например, бромид этидия )
  • ДНК-сшиватели
  • Окислительное повреждение
  • Азотистая кислота превращает аминогруппы A и C в диазогруппы , изменяя структуру их водородных связей, что приводит к неправильному спариванию оснований во время репликации.
• Радиация
  • Ультрафиолетовое излучение (УФ) (в том числе неионизирующее излучение ). Два нуклеотидных основания ДНК — цитозин и тимин — наиболее уязвимы к радиации, которая может изменить их свойства. УФ-свет может вызвать ковалентное соединение соседних пиримидиновых оснований в цепи ДНК в виде димера пиримидина . УФ-излучение, особенно длинноволновое УФ-А, также может вызывать окислительное повреждение ДНК . ^[40]
  • Ионизирующего излучения . Воздействие ионизирующего излучения, такого как гамма-излучение , может привести к мутации, что может привести к раку или смерти.

Если раньше считалось, что мутации происходят случайно или вызываются мутагенами, то молекулярные механизмы мутаций были обнаружены у бактерий и на всем протяжении древа жизни. Как утверждает С. Розенберг: «Эти механизмы демонстрируют картину строго регулируемого мутагенеза, который временно регулируется реакциями на стресс и активируется, когда клетки/организмы не адаптированы к окружающей среде – при стрессе – потенциально ускоряя адаптацию». ^[41] Поскольку они представляют собой самоиндуцируемые мутагенные механизмы, которые увеличивают скорость адаптации организмов, их иногда называют механизмами адаптивного мутагенеза и включают в себя SOS-ответ у бактерий, ^[42] эктопическую внутрихромосомную рекомбинацию ^[43] и другие хромосомные изменения. такие события, как дублирование. ^[41]

Классификация типов

По влиянию на структуру

Пять типов хромосомных мутаций

Типы мелкомасштабных мутаций

Последовательность гена можно изменить разными способами. ^[44] Генные мутации оказывают различное влияние на здоровье в зависимости от того, где они происходят и изменяют ли они функцию основных белков. Мутации в структуре генов можно разделить на несколько типов.

Масштабные мутации

К крупномасштабным мутациям хромосомной структуры относятся:

• Амплификации (или дупликации генов ), повторение хромосомного сегмента или наличие дополнительного участка хромосомы, обломок хромосомы может прикрепиться к гомологичной или негомологичной хромосоме, так что некоторые гены присутствуют более чем в двух дозах, приводящих к к множественным копиям всех хромосомных областей, увеличивая дозировку генов, расположенных внутри них.
• Полиплоидия , дупликация целых наборов хромосом, потенциально приводящая к отдельной размножающейся популяции и видообразованию .
• Делеции крупных хромосомных областей, приводящие к потере генов внутри этих областей.
• Мутации, эффект которых заключается в сопоставлении ранее отдельных фрагментов ДНК, потенциально объединяя отдельные гены с образованием функционально различных слитых генов (например, bcr-abl ).
• Крупномасштабные изменения в структуре хромосом , называемые хромосомными перестройками , могут привести к снижению приспособленности, а также к видообразованию в изолированных инбредных популяциях. К ним относятся:
  • Хромосомные транслокации : обмен генетическими частями негомологичных хромосом.
  • Хромосомные инверсии : изменение ориентации хромосомного сегмента на обратную.
  • Негомологичный хромосомный кроссовер .
  • Интерстициальные делеции: внутрихромосомная делеция, которая удаляет сегмент ДНК из одной хромосомы, тем самым присоединяя ранее удаленные гены. Например, было обнаружено, что клетки, выделенные из человеческой астроцитомы , типа опухоли головного мозга, содержат последовательности удаления хромосомной делеции между геном Fused in Glioblastoma (FIG) и рецепторной тирозинкиназой (ROS), продуцирующими слитый белок (FIG- РОС). Аномальный слитый белок Fig-ROS обладает конститутивно активной киназной активностью, которая вызывает онкогенную трансформацию (преобразование нормальных клеток в раковые клетки).
• Потеря гетерозиготности : потеря одной аллели в результате делеции или генетической рекомбинации в организме, который ранее имел две разные аллели.

Мелкомасштабные мутации

Мелкомасштабные мутации затрагивают ген в одном или нескольких нуклеотидах. (Если затронут только один нуклеотид, их называют точечными мутациями .) К мелкомасштабным мутациям относятся:

• Вставки добавляют в ДНК один или несколько дополнительных нуклеотидов. Обычно они вызваны мобильными элементами или ошибками при репликации повторяющихся элементов. Вставки в кодирующую область гена могут изменить сплайсинг мРНК ( мутация сайта сплайсинга ) или вызвать сдвиг рамки считывания ( сдвиг рамки ), оба из которых могут существенно изменить продукт гена . Вставки можно отменить путем иссечения мобильного элемента.
• Делеции удаляют один или несколько нуклеотидов из ДНК. Как и инсерции, эти мутации могут изменить рамку считывания гена. В общем, они необратимы: хотя теоретически одна и та же последовательность может быть восстановлена ​​путем вставки, мобильные элементы, способные вернуть очень короткую делецию (скажем, 1–2 основания) в любом месте, либо вряд ли существуют, либо существуют. не существует вообще.
• Заместительные мутации , часто вызванные химическими веществами или нарушением репликации ДНК, заменяют один нуклеотид на другой. ^[45] Эти изменения классифицируются как переходы или трансверсии. ^[46] Наиболее распространенным является переход, при котором пурин заменяется на пурин (A ↔ G) или пиримидин на пиримидин (C ↔ T). Переход может быть вызван азотистой кислотой, неправильным спариванием оснований или мутагенными аналогами оснований, такими как BrdU. Реже встречается трансверсия, при которой пурин заменяется на пиримидин или пиримидин на пурин (C/T ↔ A/G). Примером трансверсии является превращение аденина (А) в цитозин (С). Точечные мутации — это модификации отдельных пар оснований ДНК или других небольших пар оснований внутри гена. Точечная мутация может быть обращена вспять другой точечной мутацией, при которой нуклеотид возвращается в исходное состояние (истинная реверсия), или реверсией второго сайта (дополнительная мутация в другом месте, которая приводит к восстановлению функциональности гена). Как обсуждается ниже, точковые мутации, возникающие в кодирующей белок области гена, можно классифицировать как синонимичные или несинонимичные замены , последние из которых, в свою очередь, можно разделить на миссенс- или нонсенс-мутации .

По влиянию на последовательность белков

Структура эукариотического гена, кодирующего белок. Мутация в кодирующей области белка (красный) может привести к изменению аминокислотной последовательности. Мутации в других областях гена могут иметь различные последствия. Изменения в регуляторных последовательностях (желтый и синий) могут влиять на транскрипционную и трансляционную регуляцию экспрессии генов .

Точечные мутации, классифицированные по влиянию на белок

Отбор мутаций, вызывающих заболевание, в стандартной таблице генетического кода аминокислот [ 47 ^]

Влияние мутации на последовательность белка частично зависит от того, в каком месте генома она происходит, особенно в кодирующей или некодирующей области . Мутации в некодирующих регуляторных последовательностях гена, таких как промоторы, энхансеры и сайленсеры, могут изменять уровни экспрессии гена, но с меньшей вероятностью изменяют последовательность белка. Мутации внутри интронов и в регионах с неизвестной биологической функцией (например, псевдогены , ретротранспозоны ) обычно нейтральны и не влияют на фенотип, хотя мутации интронов могут изменить белковый продукт, если они влияют на сплайсинг мРНК.

Мутации, возникающие в кодирующих областях генома, с большей вероятностью изменяют белковый продукт, и их можно классифицировать по влиянию на аминокислотную последовательность:

• Мутация сдвига рамки считывания вызвана вставкой или удалением ряда нуклеотидов, которые не делятся на три в последовательности ДНК. Из-за триплетного характера экспрессии генов кодонами вставка или удаление может нарушить рамку считывания или группировку кодонов, что приведет к совершенно отличной от оригинала трансляции . ^[48] ​​Чем раньше в последовательности происходит делеция или вставка, тем более изменен вырабатываемый белок. (Например, код CCU GAC UAC CUA кодирует аминокислоты пролин, аспарагиновую кислоту, тирозин и лейцин. Если U в CCU удалить, результирующая последовательность будет CCG ACU ACC UAx, которая вместо этого будет кодировать пролин, треонин, треонин и часть другой аминокислоты или, возможно, стоп-кодон (где x означает следующий нуклеотид).) Напротив, любая вставка или делеция, которая делится без остатка на три, называется мутацией в рамке считывания .
• Мутация точечной замены приводит к изменению одного нуклеотида и может быть как синонимической, так и несинонимичной.
  • Синонимичная замена заменяет кодон другим кодоном, кодирующим ту же аминокислоту, так что полученная аминокислотная последовательность не изменяется. Синонимические мутации возникают из-за вырожденной природы генетического кода . Если эта мутация не приводит к каким-либо фенотипическим эффектам, то ее называют молчащей , однако не все синонимичные замены являются молчащими. (Также могут быть молчащие мутации в нуклеотидах за пределами кодирующих областей, таких как интроны, поскольку точная последовательность нуклеотидов не так важна, как в кодирующих областях, но они не считаются синонимичными заменами.)
  • Несинонимичная замена заменяет кодон другим кодоном, кодирующим другую аминокислоту, в результате чего полученная аминокислотная последовательность модифицируется. Несинонимичные замены можно классифицировать как нонсенс- или миссенс-мутации:
    • Миссенс -мутация изменяет нуклеотид, вызывая замену другой аминокислоты. Это, в свою очередь, может сделать полученный белок нефункциональным. Такие мутации ответственны за такие заболевания, как буллезный эпидермолиз , серповидноклеточная анемия и SOD1- опосредованный БАС . ^[49] С другой стороны, если в кодоне аминокислоты происходит миссенс-мутация, которая приводит к использованию другой, но химически сходной аминокислоты, то иногда в белке происходят незначительные изменения или вообще не происходит никаких изменений. Например, замена ААА на АГА будет кодировать аргинин , химически подобную молекуле предполагаемому лизину . В этом последнем случае мутация будет иметь незначительное влияние на фенотип или вообще не будет иметь его и, следовательно, будет нейтральной .
    • Нонсенс -мутация — это точечная мутация в последовательности ДНК, которая приводит к появлению преждевременного стоп-кодона или нонсенс-кодона в транскрибируемой мРНК и, возможно, к усеченному и часто нефункциональному белковому продукту. Этот вид мутации связан с различными заболеваниями, такими как врожденная гиперплазия надпочечников . (См. Стоп-кодон .)

По влиянию на функцию

Мутация становится следствием функциональной мутации, когда точность функций между мутировавшим белком и его прямым взаимодействием претерпевает изменения. Взаимодействующими веществами могут быть другие белки, молекулы, нуклеиновые кислоты и т. д. Существует множество мутаций, подпадающих под категорию побочных эффектов на функцию, но в зависимости от специфичности изменения могут возникать мутации, перечисленные ниже. ^[50]

• Мутации с потерей функции, также называемые инактивирующими мутациями, приводят к тому, что генный продукт имеет меньшую функцию или вообще не выполняет ее (частично или полностью инактивируется). Когда аллель имеет полную потерю функции ( нулевой аллель ), ее часто называют аморфной или аморфной мутацией в схеме морф Мюллера . Фенотипы, связанные с такими мутациями, чаще всего являются рецессивными . Исключением являются случаи, когда организм гаплоидный или когда пониженной дозы нормального генного продукта недостаточно для нормального фенотипа (это называется гаплонедостаточностью ). Заболеванием, вызванным мутацией потери функции, является синдром Гительмана и муковисцидоз. ^[51]
• Мутации с усилением функции, также называемые активирующими мутациями, изменяют продукт гена так, что его эффект становится сильнее (усиленная активация) или даже заменяется другой, аномальной функцией. Когда создается новая аллель, гетерозигота , содержащая вновь созданную аллель, а также исходную, будет экспрессировать новую аллель; генетически это определяет мутации как доминантные фенотипы. Некоторые из морфов Мюллера соответствуют усилению функции, включая гиперморф (повышенная экспрессия генов) и неоморф (новая функция).
• Доминантно-негативные мутации (также называемые антиморфными мутациями) имеют измененный генный продукт, который действует антагонистически по отношению к аллели дикого типа. Эти мутации обычно приводят к изменению молекулярной функции (часто неактивной) и характеризуются доминантным или полудоминантным фенотипом. У людей доминантно-негативные мутации связаны с раком (например, мутации в генах p53 , ATM , CEBPA и PPARgamma ). Синдром Марфана вызван мутациями гена FBN1 , расположенного на хромосоме 15 , который кодирует фибриллин-1, гликопротеиновый компонент внеклеточного матрикса . Синдром Марфана также является примером доминантно-негативной мутации и гаплонедостаточности.
• Летальные мутации приводят к быстрой гибели организма, возникая во время развития, и вызывают значительное сокращение продолжительности жизни развитых организмов. Примером заболевания, вызванного доминантной летальной мутацией, является болезнь Хантингтона .
• Нулевые мутации, также известные как аморфные мутации, представляют собой форму мутаций с потерей функции, которые полностью запрещают функцию гена. Мутация приводит к полной потере работы на фенотипическом уровне, а также к отсутствию образования генного продукта. Атопическая экзема и синдром дерматита — распространенные заболевания, вызванные нулевой мутацией гена, активирующего филагрин.
• Супрессорные мутации — это тип мутации, который приводит к нормальному появлению двойной мутации. При супрессорных мутациях фенотипическая активность другой мутации полностью подавляется, поэтому двойная мутация выглядит нормальной. Существует два типа супрессорных мутаций: внутригенные и экстрагенные супрессорные мутации. Внутригенные мутации возникают в гене, в котором произошла первая мутация, тогда как экстрагенные мутации возникают в гене, который взаимодействует с продуктом первой мутации. Распространенным заболеванием, возникающим в результате этого типа мутации, является болезнь Альцгеймера . ^[52]
• Неоморфные мутации являются частью мутаций приобретения функции и характеризуются контролем синтеза новых белковых продуктов. Вновь синтезированный ген обычно содержит новую экспрессию гена или молекулярную функцию. Результатом неоморфной мутации является то, что ген, в котором возникает мутация, полностью меняет функцию. ^[53]
• Обратная мутация или реверсия — это точечная мутация, которая восстанавливает исходную последовательность и, следовательно, исходный фенотип. ^[54]

По влиянию на приспособленность (вредные, полезные, нейтральные мутации)

В генетике иногда полезно классифицировать мутации как вредные, полезные (или нейтральные ):

• Вредная или пагубная мутация снижает приспособленность организма. Многие, но не все, мутации незаменимых генов вредны (если мутация не меняет последовательность аминокислот в незаменимом белке, в большинстве случаев она безвредна).
• Полезная или выгодная мутация повышает приспособленность организма. Примерами являются мутации, которые приводят к устойчивости бактерий к антибиотикам (которые полезны для бактерий, но обычно не для человека).
• Нейтральная мутация не оказывает ни вредного, ни полезного воздействия на организм. Такие мутации происходят с постоянной скоростью, образуя основу молекулярных часов . В нейтральной теории молекулярной эволюции нейтральные мутации обеспечивают генетический дрейф как основу большинства вариаций на молекулярном уровне. У животных и растений большинство мутаций нейтральны, учитывая, что подавляющее большинство их геномов либо некодирующие, либо состоят из повторяющихся последовательностей, не несущих очевидной функции (« мусорная ДНК »). ^[55]

Крупномасштабные скрининги количественного мутагенеза , в ходе которых проверяются тысячи миллионов мутаций, неизменно обнаруживают, что большая часть мутаций имеет вредные последствия, но всегда также возвращает ряд полезных мутаций. Например, при проверке всех делеций генов в E. coli 80% мутаций были отрицательными, но 20% были положительными, хотя многие из них оказывали очень незначительное влияние на рост (в зависимости от состояния). ^[56] Удаление генов предполагает удаление целых генов, поэтому точечные мутации почти всегда имеют гораздо меньший эффект. При аналогичном скрининге Streptococcus pneumoniae , но на этот раз со вставками транспозонов , 76% инсерционных мутантов были классифицированы как нейтральные, 16% имели значительно сниженную приспособленность, но 6% имели преимущество. ^[57]

Эта классификация явно относительна и несколько искусственна: вредная мутация может быстро превратиться в полезную при изменении условий. Кроме того, существует градиент от вредного/полезного к нейтральному, поскольку многие мутации могут иметь небольшие и в основном незначительные последствия, но при определенных условиях станут актуальными. Кроме того, многие признаки определяются сотнями генов (или локусов), так что каждый локус оказывает лишь незначительное влияние. Например, рост человека определяется сотнями генетических вариантов («мутаций»), но каждый из них оказывает очень незначительное влияние на рост ^[58] , не считая влияния питания . Высота (или размер) сама по себе может быть более или менее полезной, как показывает огромный диапазон размеров в группах животных и растений.

Распределение фитнес-эффектов (DFE)

Были предприняты попытки сделать вывод о распределении эффектов приспособленности (DFE) с использованием экспериментов по мутагенезу и теоретических моделей, примененных к данным молекулярных последовательностей. DFE, используемый для определения относительной распространенности различных типов мутаций (т.е. сильно вредных, почти нейтральных или полезных), имеет отношение ко многим эволюционным вопросам, таким как поддержание генетической изменчивости , [ ^59] скорость распада генома , ^[60] поддержание ауткроссного полового размножения в отличие от инбридинга ^[61] и эволюция пола и генетической рекомбинации . ^[62] DFE также можно отслеживать, отслеживая неравномерность распределения мутаций с предположительно тяжелыми эффектами по сравнению с распределением мутаций с предположительно легкими или отсутствующими эффектами. ^[63] Таким образом, DFE играет важную роль в предсказании эволюционной динамики . ^{[64] [65]} Для изучения DFE использовались различные подходы, включая теоретические, экспериментальные и аналитические методы.

• Эксперимент по мутагенезу. Прямой метод исследования DFE состоит в том, чтобы вызвать мутации, а затем измерить эффекты мутационной приспособленности, что уже было сделано на вирусах, бактериях , дрожжах и дрозофиле . Например, в большинстве исследований DFE вирусов использовался сайт-направленный мутагенез для создания точечных мутаций и измерения относительной приспособленности каждого мутанта. ^{[66] [67] [68] [69]} В одном исследовании Escherichia coli использовался мутагенез транспозонов для прямого измерения пригодности случайной вставки производного Tn10 . ^[70] В дрожжах был разработан комбинированный подход к мутагенезу и глубокому секвенированию для создания высококачественных систематических мутантных библиотек и измерения приспособленности с высокой производительностью. ^[71] Однако, учитывая, что многие мутации имеют слишком малый эффект, чтобы его можно было обнаружить ^[72] и что эксперименты по мутагенезу могут обнаружить только мутации с умеренно большим эффектом; Анализ последовательности ДНК может предоставить ценную информацию об этих мутациях.

Распределение фитнес-эффектов (DFE) мутаций вируса везикулярного стоматита . В этом эксперименте случайные мутации были введены в вирус путем направленного мутагенеза, и приспособленность каждого мутанта сравнивалась с предковым типом. Пригодность ноль, меньше единицы, единица и больше единицы соответственно указывает на то, что мутации летальны, вредны, нейтральны и полезны. ^[66]

• 

  На этом рисунке показана упрощенная версия мутаций потери функции, переключения функции, приобретения функции и сохранения функции.

  Анализ молекулярных последовательностей. Благодаря быстрому развитию технологии секвенирования ДНК доступен огромный объем данных о последовательностях ДНК, и в будущем их будет еще больше. Были разработаны различные методы для вывода DFE на основе данных последовательности ДНК. ^{[73] [74] [75] [76]} Изучая различия в последовательностях ДНК внутри и между видами, мы можем сделать вывод о различных характеристиках DFE для нейтральных, вредных и полезных мутаций. ^[24] Говоря конкретнее, подход анализа последовательности ДНК позволяет нам оценить эффекты мутаций с очень небольшими эффектами, которые трудно обнаружить в экспериментах по мутагенезу.

Одно из первых теоретических исследований распределения эффектов приспособленности было проведено Мотоо Кимурой , влиятельным теоретиком популяционной генетики . Его нейтральная теория молекулярной эволюции предполагает, что большинство новых мутаций будут очень вредными, а небольшая часть будет нейтральной. ^{[25] [77]} Более позднее предложение Хироши Акаши предложило бимодальную модель DFE, режимы которой сосредоточены на крайне вредных и нейтральных мутациях. ^[78] Обе теории сходятся во мнении, что подавляющее большинство новых мутаций нейтральны или вредны, а полезные мутации редки, что подтверждается экспериментальными результатами. Одним из примеров является исследование DFE случайных мутаций вируса везикулярного стоматита . ^[66] Из всех мутаций 39,6% были летальными, 31,2% — несмертельными вредными и 27,1% — нейтральными. Другой пример — эксперимент по высокопроизводительному мутагенезу с дрожжами. ^[71] В этом эксперименте было показано, что общий DFE является бимодальным, с кластером нейтральных мутаций и широким распространением вредных мутаций.

Хотя относительно небольшое количество мутаций являются полезными, те, которые есть, играют важную роль в эволюционных изменениях. ^[79] Как и нейтральные мутации, слабо выбранные выгодные мутации могут быть потеряны из-за случайного генетического дрейфа, но сильно выбранные выгодные мутации с большей вероятностью будут исправлены. Знание DFE выгодных мутаций может привести к увеличению способности предсказывать эволюционную динамику. Теоретическая работа по DFE для полезных мутаций была проведена Джоном Х. Гиллеспи ^[80] и Х. Алленом Орром . ^[81] Они предположили, что распределение полезных мутаций должно быть экспоненциальным в широком диапазоне условий, что, в целом, было подтверждено экспериментальными исследованиями, по крайней мере, для тщательно отобранных полезных мутаций. ^{[82] [83] [84]}

В целом считается, что большинство мутаций нейтральны или вредны, а полезные мутации встречаются редко; однако доля типов мутаций варьируется между видами. Это указывает на два важных момента: во-первых, доля эффективно нейтральных мутаций, вероятно, будет варьироваться между видами в зависимости от эффективного размера популяции ; во-вторых, средний эффект вредных мутаций резко различается между видами. ^[24] Кроме того, DFE также различается между кодирующими и некодирующими областями , причем DFE некодирующей ДНК содержит более слабо выбранные мутации. ^[24]

По наследству

Мутация привела к тому, что это растение моховой розы дало цветы разных цветов. Это соматическая мутация, которая также может передаваться по зародышевой линии .

В многоклеточных организмах со специализированными репродуктивными клетками мутации можно подразделить на мутации зародышевой линии , которые могут передаваться потомкам через их репродуктивные клетки, и соматические мутации (также называемые приобретенными мутациями), ^[85] которые затрагивают клетки вне выделенной репродуктивной группы и которые обычно не передаются потомкам.

Диплоидные организмы (например, люди) содержат две копии каждого гена — отцовскую и материнскую аллели. В зависимости от возникновения мутаций в каждой хромосоме мы можем разделить мутации на три типа. Организм дикого типа или гомозиготный немутантный организм – это организм, в котором ни одна аллель не мутирована.

• Гетерозиготная мутация – это мутация только одного аллеля.
• Гомозиготная мутация — это идентичная мутация как отцовского, так и материнского аллеля.
• Сложные гетерозиготные мутации или генетическое соединение состоит из двух разных мутаций в отцовских и материнских аллелях. ^[86]

Зародышевая мутация

Зародышевая мутация в репродуктивных клетках человека приводит к конституциональной мутации у потомства, то есть мутации, которая присутствует в каждой клетке. Конституционная мутация также может произойти очень скоро после оплодотворения или продолжиться после предыдущей конституциональной мутации у родителя. ^[87] Зародышевая мутация может передаваться через последующие поколения организмов.

Различие между зародышевой линией и соматическими мутациями важно для животных, у которых есть специальная зародышевая линия для производства репродуктивных клеток. Однако это не имеет большого значения для понимания последствий мутаций у растений, у которых отсутствует выделенная зародышевая линия. Различие также размыто у тех животных, которые размножаются бесполым путем с помощью таких механизмов, как почкование , поскольку клетки, дающие начало дочерним организмам, также дают начало зародышевой линии этого организма.

Новая зародышевая мутация, не унаследованная ни от одного из родителей, называется мутацией de novo .

Соматическая мутация

Изменение генетической структуры, не наследуемое от родителя, а также не передающееся потомству, называется соматической мутацией . ^[85] Соматические мутации не наследуются потомством организма, поскольку они не влияют на зародышевую линию . Однако они передаются всему потомству мутировавшей клетки в одном и том же организме во время митоза. Таким образом, основная часть организма может нести одну и ту же мутацию. Эти типы мутаций обычно вызваны причинами окружающей среды, такими как ультрафиолетовое излучение или любое воздействие определенных вредных химических веществ, и могут вызывать заболевания, включая рак. ^[88]

На растениях некоторые соматические мутации можно размножать без необходимости получения семян, например, прививкой и стеблевыми черенками. Этот тип мутации привел к появлению новых типов фруктов, таких как «Вкусное» яблоко и «Вашингтонский» пупочный апельсин . ^[89]

Соматические клетки человека и мыши имеют частоту мутаций более чем в десять раз выше, чем частота мутаций зародышевой линии для обоих видов; мыши имеют более высокий уровень как соматических, так и зародышевых мутаций на деление клеток, чем люди. Неравенство в частоте мутаций между зародышевой линией и соматическими тканями, вероятно, отражает большую важность поддержания генома в зародышевой линии, чем в соме. ^[90]

Специальные классы

• Условная мутация — это мутация, которая имеет фенотип дикого типа (или менее тяжелый) при определенных «разрешительных» условиях окружающей среды и мутантный фенотип при определенных «рестриктивных» условиях. Например, чувствительная к температуре мутация может вызвать гибель клеток при высокой температуре (ограничительные условия), но может не иметь вредных последствий при более низкой температуре (разрешительные условия). ^[91] Эти мутации не являются автономными, поскольку их проявление зависит от наличия определенных условий, в отличие от других мутаций, которые появляются автономно. ^[92] Разрешающими условиями могут быть температура , ^[93] некоторые химические вещества, ^[94] свет ^[94] или мутации в других частях генома . ^[92] Механизмы in vivo , такие как переключатели транскрипции, могут создавать условные мутации. Например, ассоциация стероидсвязывающего домена может создать переключатель транскрипции, который может изменить экспрессию гена в зависимости от присутствия стероидного лиганда. ^[95] Условные мутации находят применение в исследованиях, поскольку позволяют контролировать экспрессию генов. Это особенно полезно при изучении заболеваний у взрослых, поскольку позволяет осуществлять экспрессию после определенного периода роста, устраняя тем самым вредный эффект экспрессии генов, наблюдаемый на стадиях развития модельных организмов. ^[94] Системы ДНК-рекомбиназы, такие как рекомбинация Cre-Lox, используемые в сочетании с промоторами , которые активируются при определенных условиях, могут генерировать условные мутации. Технология двойной рекомбиназы может использоваться для индукции множественных условных мутаций для изучения заболеваний, которые проявляются в результате одновременных мутаций в нескольких генах. ^[94] Были идентифицированы определенные интеины , которые сращиваются только при определенных допустимых температурах, что приводит к неправильному синтезу белка и, следовательно, к мутациям с потерей функции при других температурах. ^[96] Условные мутации также могут использоваться в генетических исследованиях, связанных со старением, поскольку экспрессия может меняться через определенный период времени жизни организма. ^[93]
• Локусы количественных признаков времени репликации влияют на репликацию ДНК.

Номенклатура

Чтобы отнести мутацию к категории таковой, «нормальную» последовательность необходимо получить из ДНК «нормального» или «здорового» организма (в отличие от «мутантного» или «больного»), ее следует идентифицировать и сообщил; в идеале он должен быть доступен общественности для прямого сравнения нуклеотидов и согласован научным сообществом или группой экспертов-генетиков и биологов , которые несут ответственность за установление стандарта или так называемого «консенсуса». последовательность. Этот шаг требует огромных научных усилий. Как только консенсусная последовательность станет известна, мутации в геноме можно будет точно определить, описать и классифицировать. Комитет Общества вариаций генома человека (HGVS) разработал стандартную номенклатуру вариантов последовательностей человека ^[97] , которая должна использоваться исследователями и центрами ДНК-диагностики для создания однозначных описаний мутаций. В принципе, эту номенклатуру можно использовать и для описания мутаций в других организмах. Номенклатура указывает тип мутации и изменения оснований или аминокислот.

• Нуклеотидная замена (например, 76A>T) – число обозначает положение нуклеотида с 5'-конца; первая буква представляет собой нуклеотид дикого типа, а вторая буква представляет собой нуклеотид, заменивший дикий тип. В данном примере аденин в 76-й позиции заменен тимином.
  • Если возникает необходимость различать мутации в геномной ДНК , митохондриальной ДНК и РНК , используется простое соглашение. Например, если 100-е основание нуклеотидной последовательности мутировало с G на C, то это будет записано как g.100G>C, если мутация произошла в геномной ДНК, m.100G>C, если мутация произошла в митохондриальной ДНК, или r.100g>c, если мутация произошла в РНК. Обратите внимание, что для мутаций в РНК нуклеотидный код пишется строчными буквами.
• Аминокислотная замена (например, D111E). Первая буква представляет собой однобуквенный код аминокислоты дикого типа, число представляет собой положение аминокислоты на N-конце , а вторая буква представляет собой однобуквенный код аминокислоты. аминокислота, присутствующая в мутации. Нонсенс-мутации обозначаются буквой X для второй аминокислоты (например, D111X).
• Делеция аминокислоты (например, ΔF508). Греческая буква Δ ( дельта ) обозначает делецию. Буква относится к аминокислоте, присутствующей в диком типе, а число представляет собой положение от N-конца аминокислоты, если бы она присутствовала, как и в диком типе.

Скорость мутаций

Скорость мутаций существенно различается у разных видов, а эволюционные силы, которые обычно определяют мутации, являются предметом продолжающихся исследований.

У людей частота мутаций составляет около 50–90 мутаций de novo на геном на поколение, то есть у каждого человека накапливается около 50–90 новых мутаций, которых не было у его или ее родителей. Это число было установлено путем секвенирования тысяч человеческих троек, то есть двух родителей и как минимум одного ребенка. ^[98]

Геномы РНК-вирусов основаны на РНК , а не на ДНК. РНК-вирусный геном может быть двухцепочечным (как в ДНК) или одноцепочечным. У некоторых из этих вирусов (например, у одноцепочечного вируса иммунодефицита человека ) репликация происходит быстро, и отсутствуют механизмы проверки генома на точность. Этот подверженный ошибкам процесс часто приводит к мутациям.

Скорость мутаций de novo, будь то зародышевых или соматических, варьируется у разных организмов. ^[99] Особи одного и того же вида могут даже проявлять различную скорость мутаций. ^[100] В целом, частота мутаций de novo низка по сравнению с частотой наследственных мутаций, что классифицирует их как редкие формы генетических вариаций . ^[101] Многие наблюдения за частотой мутаций de novo связаны с более высокой частотой мутаций, коррелирующей с возрастом отца. В организмах, размножающихся половым путем, сравнительно более высокая частота клеточных делений в зародышевой линии родительской спермы-донора позволяет сделать вывод о том, что скорость мутаций de novo можно отслеживать на общей основе. Частота ошибок в процессе репликации ДНК в гаметогенезе , особенно усиливающаяся при быстром производстве сперматозоидов, может способствовать увеличению возможностей мутаций de novo для репликации, нерегулируемой механизмом репарации ДНК. ^[102] Это утверждение сочетает в себе наблюдаемые эффекты повышенной вероятности мутаций при быстром сперматогенезе с короткими периодами времени между клеточными делениями, которые ограничивают эффективность механизмов восстановления. ^[103] Частота мутаций de novo, которые влияют на организм во время его развития, также может увеличиваться при наличии определенных факторов окружающей среды. Например, определенная интенсивность воздействия радиоактивных элементов может нанести ущерб геному организма, повышая скорость мутаций. У людей появление рака кожи в течение жизни вызвано чрезмерным воздействием УФ-излучения , которое вызывает мутации в клеточном и кожном геноме. ^[104]

Случайность мутаций

Существует широко распространенное предположение, что мутации (полностью) «случайны» в отношении их последствий (с точки зрения вероятности). Было показано, что это неверно, поскольку частота мутаций может варьироваться в зависимости от региона генома, причем такая репарация ДНК и предвзятость мутаций связаны с различными факторами. Например, было обнаружено, что биологически важные области защищены от мутаций, а мутации, полезные для изучаемого растения, оказались более вероятными, т.е. мутация является «неслучайной и приносит пользу растению». ^{[105] [106]} Кроме того, было показано, что предыдущие эксперименты, обычно используемые для демонстрации случайности мутаций с точки зрения приспособленности (такие как тест на флуктуации и репликация ), подтверждают только более слабое утверждение о том, что эти мутации являются случайными по отношению к внешним селективным воздействиям. ограничения, а не фитнес в целом. ^[107]

Причины заболевания

Изменения в ДНК, вызванные мутацией в кодирующей области ДНК, могут вызвать ошибки в последовательности белков, что может привести к частично или полностью нефункциональным белкам. Правильное функционирование каждой клетки зависит от тысяч белков, которые функционируют в нужных местах в нужное время. Когда мутация изменяет белок, который играет решающую роль в организме, это может привести к заболеванию. Одно исследование по сравнению генов разных видов дрозофилы предполагает, что, если мутация действительно изменит белок, мутация, скорее всего, будет вредной: примерно 70 процентов полиморфизмов аминокислот оказывают повреждающее воздействие, а остальные являются либо нейтральными, либо нейтральными. слабо выгодно. ^[8] Некоторые мутации изменяют базовую последовательность ДНК гена, но не меняют белок, вырабатываемый геном. Исследования показали, что только 7% точковых мутаций в некодирующей ДНК дрожжей являются вредными, а 12% - в кодирующей ДНК. Остальные мутации либо нейтральны, либо слегка полезны. ^[108]

Наследственные заболевания

Если мутация присутствует в зародышевой клетке , она может дать начало потомству, несущему эту мутацию во всех своих клетках. Это касается наследственных заболеваний. В частности, если в зародышевой клетке происходит мутация гена репарации ДНК, люди, несущие такие мутации зародышевой линии, могут иметь повышенный риск развития рака. Список из 34 таких мутаций зародышевой линии приведен в статье « Нарушение репарации ДНК ». Примером одного из них является альбинизм , мутация, возникающая в гене OCA1 или OCA2 . Люди с этим расстройством более склонны ко многим видам рака и другим расстройствам, а также имеют нарушения зрения.

Повреждение ДНК может вызвать ошибку при репликации ДНК, и эта ошибка репликации может вызвать мутацию гена, которая, в свою очередь, может вызвать генетическое заболевание. Повреждения ДНК восстанавливаются системой репарации ДНК клетки. Каждая клетка имеет ряд путей, с помощью которых ферменты распознают и восстанавливают повреждения ДНК. Поскольку ДНК может быть повреждена разными способами, процесс восстановления ДНК является важным способом защиты организма от болезней. Если повреждение ДНК привело к мутации, мутацию невозможно исправить.

Роль в канцерогенезе

С другой стороны, мутация может возникнуть и в соматической клетке организма. Такие мутации будут присутствовать у всех потомков этой клетки в пределах одного организма. Накопление определенных мутаций на протяжении поколений соматических клеток является одной из причин злокачественной трансформации из нормальной клетки в раковую. ^[109]

Клетки с гетерозиготными мутациями потери функции (одна хорошая копия гена и одна мутированная копия) могут нормально функционировать с немутированной копией до тех пор, пока хорошая копия не подвергнется спонтанной соматической мутации. Такого рода мутации часто случаются в живых организмах, но их скорость трудно измерить. Измерение этой скорости важно для прогнозирования скорости развития рака у людей. ^[110]

Точечные мутации могут возникать в результате спонтанных мутаций, возникающих во время репликации ДНК. Скорость мутации может быть увеличена мутагенами. Мутагены могут быть физическими, например, излучением УФ-лучей , рентгеновских лучей или сильной жары, или химическими (молекулы, которые перемещают пары оснований неправильно или нарушают спиральную форму ДНК). Мутагены, связанные с раком, часто изучаются, чтобы узнать о раке и его профилактике.

Полезные мутации

Хотя мутации, вызывающие изменения в последовательностях белков, могут быть вредными для организма, в некоторых случаях эффект может быть положительным в данной среде. В этом случае мутация может позволить мутантному организму лучше противостоять определенным стрессам окружающей среды, чем организмам дикого типа, или быстрее размножаться. В этих случаях мутация будет иметь тенденцию становиться более распространенной в популяции в результате естественного отбора. Примеры включают следующее:

Устойчивость к ВИЧ : специфическая делеция 32 пар оснований в человеческом CCR5 ( CCR5-Δ32 ) придает устойчивость к ВИЧ гомозиготам и задерживает начало СПИДа у гетерозигот. ^[111] Одним из возможных объяснений этиологии относительно высокой частоты CCR5-Δ32 среди европейского населения является то, что он обеспечивал устойчивость к бубонной чуме в Европе середины 14 века . Люди с этой мутацией имели больше шансов пережить инфекцию; таким образом, его частота среди населения увеличилась. ^[112] Эта теория могла бы объяснить, почему эта мутация не обнаружена в Южной Африке , которая осталась нетронутой бубонной чумой. Более новая теория предполагает, что избирательное давление на мутацию CCR5 Delta 32 было вызвано оспой , а не бубонной чумой. ^[113]

Устойчивость к малярии . Примером вредной мутации является серповидноклеточная анемия , заболевание крови, при котором организм вырабатывает аномальный тип переносящего кислород вещества гемоглобина в красных кровяных тельцах . Одна треть всех коренных жителей Африки к югу от Сахары являются носителями этого аллеля, потому что в районах, где малярия распространена, для выживания важно иметь только одну серповидноклеточную аллель ( серповидноклеточный признак ). ^[114] Те, у кого есть только один из двух аллелей серповидно-клеточной анемии, более устойчивы к малярии, поскольку заражение малярийным плазмодием останавливается за счет серповидного развития клеток, которые он заражает.

Устойчивость к антибиотикам : практически все бактерии развивают устойчивость к антибиотикам при воздействии антибиотиков. Фактически, в бактериальных популяциях уже есть такие мутации, которые отбираются при селекции антибиотиков. ^[115] Очевидно, что такие мутации полезны только для бактерий, но не для инфицированных.

Стойкость лактазы . Мутация позволила людям экспрессировать фермент лактазу после того, как они естественным образом отлучились от грудного молока, что позволило взрослым переваривать лактозу , что, вероятно, является одной из самых полезных мутаций в недавней эволюции человека . ^[116]

Прионные мутации

Прионы представляют собой белки и не содержат генетического материала. Однако было показано, что репликация прионов подвержена мутациям и естественному отбору, как и другие формы репликации. ^[117] Человеческий ген PRNP кодирует основной прионный белок PrP и подвержен мутациям, которые могут привести к образованию прионов, вызывающих заболевания.

Роль в эволюции

Привнося новые генетические качества в популяцию организмов, мутации de novo играют решающую роль в объединенных силах эволюционных изменений. Однако вес генетического разнообразия, порожденный мутационными изменениями, часто считается в целом «слабой» эволюционной силой. ^[100] Хотя случайное возникновение мутаций само по себе обеспечивает основу для генетических вариаций во всей органической жизни, эту силу необходимо принимать во внимание наряду со всеми действующими эволюционными силами. Спонтанные мутации de novo как катастрофические события видообразования зависят от факторов, вызванных естественным отбором , генетическим потоком и генетическим дрейфом . Например, меньшие популяции с тяжелым мутационным воздействием (высокая частота мутаций) склонны к увеличению генетической изменчивости, что приводит к видообразованию в будущих поколениях. Напротив, более крупные популяции, как правило, видят меньшие эффекты от вновь появившихся мутировавших признаков. В этих условиях силы отбора со временем уменьшают частоту мутированных аллелей, которые чаще всего оказываются вредными. ^[118]

Компенсированные патогенные отклонения

Компенсированные патогенные отклонения относятся к аминокислотным остаткам в белковой последовательности, которые являются патогенными у одного вида, но являются остатками дикого типа в функционально эквивалентном белке у другого вида. Хотя аминокислотный остаток является патогенным у первого вида, он не является таковым у второго вида, поскольку его патогенность компенсируется одной или несколькими аминокислотными заменами у второго вида. Компенсаторная мутация может возникнуть в том же белке или в другом белке, с которым он взаимодействует. ^[119]   

Крайне важно понять эффекты компенсаторных мутаций в контексте фиксированных вредных мутаций из-за снижения приспособленности популяции из-за фиксации. ^[120] Эффективная численность популяции относится к воспроизводящейся популяции. ^[121] Увеличение размера этой популяции коррелирует со снижением уровня генетического разнообразия. ^[121] Положение популяции относительно критического размера популяции имеет важное значение для определения влияния вредных аллелей на приспособленность. ^[120] Если популяция меньше критического эффективного размера, приспособленность резко уменьшится, однако, если популяция превышает критический размер эффекта, приспособленность может увеличиться независимо от вредных мутаций, вызванных компенсаторными аллелями. ^[120]

Компенсаторные мутации в РНК

Поскольку функция молекулы РНК зависит от ее структуры, ^[122] структура молекул РНК эволюционно консервативна. Следовательно, любая мутация, изменяющая стабильную структуру молекул РНК, должна быть компенсирована другими компенсаторными мутациями. В контексте РНК последовательность РНК можно рассматривать как «генотип», а структуру РНК можно рассматривать как ее «фенотип». Поскольку РНК имеют относительно более простой состав, чем белки, структуру молекул РНК можно предсказать с помощью вычислений с высокой степенью точности. Из-за этого удобства компенсаторные мутации изучались с помощью компьютерного моделирования с использованием алгоритмов сворачивания РНК. ^{[123] [124]}

Эволюционный механизм компенсации

Компенсаторные мутации можно объяснить генетическим феноменом эпистаза, при котором фенотипический эффект одной мутации зависит от мутации (мутаций) в других локусах. Хотя эпистаз изначально был задуман в контексте взаимодействия между различными генами, в последнее время также изучается внутригенный эпистаз. ^[125] Существование компенсированных патогенных отклонений можно объяснить «признаковым эпистазом», при котором эффекты вредной мутации могут быть компенсированы наличием эпистатической мутации в других локусах. Для данного белка можно рассматривать вредную мутацию (D) и компенсаторную мутацию (C), где C может находиться в том же белке, что и D, или в другом взаимодействующем белке в зависимости от контекста. Эффект приспособленности самого C может быть нейтральным или несколько вредным, так что он все еще может существовать в популяции, а эффект D вреден в той степени, в которой он не может существовать в популяции. Однако когда C и D происходят одновременно, общий эффект приспособленности становится нейтральным или положительным. ^[119] Таким образом, компенсаторные мутации могут привнести новизну в белки, создавая новые пути эволюции белков: они позволяют людям путешествовать от одного пика приспособленности к другому через долины более низкой приспособленности. ^[125] 

ДеПристо и др. В 2005 г. были выделены две модели, объясняющие динамику компенсаторно-патогенных отклонений (КПД). ^[126] В первой гипотезе P представляет собой мутацию патогенной аминокислоты, а C является нейтральной компенсаторной мутацией. ^[126] В этих условиях, если патогенная мутация возникает после компенсаторной мутации, то P может закрепиться в популяции. ^[126] Вторая модель CPD утверждает, что P и C являются вредными мутациями, приводящими к долинам приспособленности, когда мутации происходят одновременно. ^[126] Используя общедоступные данные Ferrer-Costa et al. В 2007 году были получены наборы данных о компенсаторных мутациях и патогенных мутациях человека, которые были охарактеризованы для определения причин CPD. ^[127] Результаты показывают, что структурные ограничения и расположение в структуре белка определяют, возникнут ли компенсированные мутации. ^[127]

Экспериментальные доказательства компенсаторных мутаций

Эксперимент с бактериями

Лунцер и др. ^[128] проверили результат замены расходящихся аминокислот между двумя ортологичными белками изопропималатдегидрогеназы (IMDH). Они заменили 168 аминокислот в IMDH Escherichia coli , которые являются остатками дикого типа в IMDH Pseudomonas aeruginosa . Они обнаружили, что более трети этих замен нарушают ферментативную активность IMDH в генетическом фоне Escherichia coli . Это продемонстрировало, что идентичные состояния аминокислот могут приводить к различным фенотипическим состояниям в зависимости от генетического фона. Корриган и др. 2011 год продемонстрировал, как золотистый стафилококк способен нормально расти без присутствия липотейхоевой кислоты из-за компенсаторных мутаций. ^[129] Результаты полногеномного секвенирования показали, что разрушение циклической ди-АМФ-фосфодиэстеразы (GdpP) у этой бактерии компенсирует исчезновение полимера клеточной стенки, что приводит к нормальному росту клеток. ^[129]

Исследования показали, что бактерии могут приобретать устойчивость к лекарствам за счет компенсаторных мутаций, которые не препятствуют приспособленности или оказывают незначительное влияние на нее. ^[130] Предыдущие исследования Gagneux et al. В 2006 году было обнаружено, что выращенные в лаборатории штаммы M.tuberculosis с устойчивостью к рифампицину имеют пониженную пригодность, однако клинические штаммы этих патогенных бактерий, устойчивые к лекарствам, не имеют пониженной приспособленности. ^[131] Комас и др. В 2012 году было проведено сравнение всего генома клинических штаммов и мутантов, полученных в лаборатории, чтобы определить роль и вклад компенсаторных мутаций в лекарственную устойчивость к рифампицину. ^[130] Анализ генома выявил, что штаммы, устойчивые к рифампицину, имеют мутации в rpoA и rpoC. ^[130] В аналогичном исследовании изучалась приспособленность бактерий, связанная с компенсаторными мутациями у устойчивой к рифампицину Escherichia coli. ^[132] Результаты, полученные в этом исследовании, показывают, что устойчивость к лекарствам связана с приспособленностью бактерий, поскольку более высокие затраты на приспособленность связаны с большим количеством ошибок транскрипции. ^[132]

Эксперимент с вирусом

Гонг и др. ^[133] собрали полученные данные о генотипе нуклеопротеина гриппа из разных временных шкал и упорядочили их по времени в соответствии со временем происхождения. Затем они выделили 39 аминокислотных замен, произошедших в разные сроки, и заменили их в генетическом фоне, который приблизительно соответствовал генотипу предков. Они обнаружили, что 3 из 39 замен значительно снизили приспособленность предков. Компенсаторные мутации — это новые мутации, которые возникают и оказывают положительное или нейтральное влияние на приспособленность популяции. ^[134] Предыдущие исследования показали, что популяции могут компенсировать вредные мутации. ^{[119] [134] [135]} Берч и Чао проверили геометрическую модель адаптивной эволюции Фишера , проверив, развивается ли бактериофаг φ6 небольшими шагами. ^[136] Их результаты показали, что приспособленность бактериофага φ6 быстро снижалась и восстанавливалась небольшими шагами. ^[136] Было показано, что вирусные нуклеопротеины избегают цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) посредством замены аргинина на глицин. ^[137] Эти замещающие мутации влияют на приспособленность вирусных нуклеопротеинов, однако компенсаторные комутации препятствуют снижению приспособленности и помогают вирусу избежать распознавания со стороны CTL. ^[137] Мутации могут иметь три различных эффекта; мутации могут иметь вредные последствия, некоторые из них повышают приспособленность за счет компенсаторных мутаций, и, наконец, мутации могут уравновешивать, приводя к компенсаторным нейтральным мутациям. ^{[138] [132] [131]}

Применение в эволюции человека и болезнях

В геноме человека частота и характеристики мутаций de novo изучались как важные контекстуальные факторы нашей эволюции. По сравнению с эталонным геномом человека, типичный человеческий геном варьируется примерно от 4,1 до 5,0 миллионов локусов, и большая часть этого генетического разнообразия принадлежит почти 0,5% населения. ^[139] Типичный геном человека также содержит от 40 000 до 200 000 редких вариантов, наблюдаемых менее чем у 0,5% населения, которые могли возникнуть только в результате хотя бы одной мутации зародышевой линии de novo в истории эволюции человека. ^[140] Также было исследовано, что мутации de novo играют решающую роль в сохранении генетических заболеваний у людей. Благодаря недавним достижениям в области секвенирования нового поколения (NGS) все типы мутаций de novo в геноме могут быть непосредственно изучены, обнаружение которых обеспечивает глубокое понимание причин как редких, так и распространенных генетических нарушений. В настоящее время наилучшая оценка средней частоты мутаций SNV зародышевой линии человека составляет 1,18 x 10^-8, при этом примерно ~78 новых мутаций на поколение. Возможность проводить полногеномное секвенирование родителей и потомства позволяет сравнивать частоту мутаций между поколениями, сужая возможности происхождения определенных генетических нарушений. ^[141]

Смотрите также

• Анеуплоидия
• антиоксидант
• Мутация поведения
• Генетика цвета волнистого попугайчика
• ДбДНВ (2010)
• Делеция (генетика)
• Экогенетика
• Эмбриология
• Гомеобокс
• Соматические вариации человека
• Полиплоидия
• Робертсоновская транслокация
• Сигнатурно-меченный мутагенез
• Соматическая гипермутация
• ТИЛЛИНГ (молекулярная биология)
• Расширение тринуклеотидных повторов

Рекомендации

1. «Мутация | Изучайте науку в Scitable» . Природа . Природное образование . Проверено 24 сентября 2018 г.
2. Сфейр А., Симингтон Л.С. (ноябрь 2015 г.). «Соединение концов, опосредованное микрогомологией: резервный механизм выживания или выделенный путь?». Тенденции биохимических наук . 40 (11): 701–714. doi :10.1016/j.tibs.2015.08.006. ПМЦ 4638128 . ПМИД  26439531. 
3. Чен Дж., Миллер Б.Ф., Фурано А.В. (апрель 2014 г.). «Устранение естественных несоответствий может вызвать мутации во фланкирующей ДНК». электронная жизнь . 3 : e02001. дои : 10.7554/elife.02001 . ПМЦ 3999860 . ПМИД  24843013. 
4. Роджерс К., Маквей М. (январь 2016 г.). «Склонное к ошибкам восстановление двухцепочечных разрывов ДНК». Журнал клеточной физиологии . 231 (1): 15–24. дои : 10.1002/jcp.25053. ПМК 4586358 . ПМИД  26033759. 
5. Бертрам Дж.С. (декабрь 2000 г.). «Молекулярная биология рака». Молекулярные аспекты медицины . 21 (6): 167–223. дои : 10.1016/S0098-2997(00)00007-8. PMID  11173079. S2CID  24155688.
6. Aminetzach YT, Макферсон Дж. М., Петров Д. А. (июль 2005 г.). «Устойчивость к пестицидам посредством опосредованного транспозицией адаптивного усечения генов у дрозофилы». Наука . 309 (5735): 764–7. Бибкод : 2005Sci...309..764A. дои : 10.1126/science.1112699. PMID  16051794. S2CID  11640993.
7. Буррус V, Уолдор МК (июнь 2004 г.). «Формирование бактериальных геномов с помощью интегративных и конъюгативных элементов». Исследования в области микробиологии . 155 (5): 376–86. дои : 10.1016/j.resmic.2004.01.012 . ПМИД  15207870.
8. Сойер С.А., Парш Дж., Чжан З., Хартл Д.Л. (апрель 2007 г.). «Распространенность положительного отбора среди замен почти нейтральных аминокислот у дрозофилы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (16): 6504–10. Бибкод : 2007PNAS..104.6504S. дои : 10.1073/pnas.0701572104 . ПМЦ 1871816 . ПМИД  17409186. 
9. Гастингс П.Дж., Лупски-младший , Розенберг С.М., Ира Г. (август 2009 г.). «Механизмы изменения числа копий гена». Обзоры природы. Генетика . 10 (8): 551–64. дои : 10.1038/nrg2593. ПМК 2864001 . ПМИД  19597530. 
10. Кэрролл С.Б. , Гренье Дж.К., Уэзерби С.Д. (2005). От ДНК к разнообразию: молекулярная генетика и эволюция дизайна животных (2-е изд.). Молден, Массачусетс: Blackwell Publishing . ISBN 978-1-4051-1950-4. LCCN  2003027991. OCLC  53972564.
11. Харрисон П.М., Герштейн М. (май 2002 г.). «Изучение геномов на протяжении веков: семейства белков, псевдогены и эволюция протеома». Журнал молекулярной биологии . 318 (5): 1155–74. дои : 10.1016/S0022-2836(02)00109-2. ПМИД  12083509.
12. Оренго, Калифорния, Торнтон Дж. М. (июль 2005 г.). «Белковые семейства и их эволюция - структурная перспектива». Ежегодный обзор биохимии . 74 : 867–900. doi : 10.1146/annurev.biochem.74.082803.133029. ПМИД  15954844.
13. Лонг М., Бетран Э., Торнтон К., Ван В. (ноябрь 2003 г.). «Происхождение новых генов: взгляды молодых и старых». Обзоры природы. Генетика . 4 (11): 865–75. дои : 10.1038/nrg1204. PMID  14634634. S2CID  33999892.
14. Ван М., Каэтано-Аноллес Дж. (январь 2009 г.). «Эволюционная механика организации доменов в протеомах и рост модульности в мире белков». Состав . 17 (1): 66–78. дои : 10.1016/j.str.2008.11.008 . ПМИД  19141283.
15. Bowmaker JK (май 1998 г.). «Эволюция цветового зрения у позвоночных». Глаз . 12 (Часть 3б): 541–7. дои : 10.1038/eye.1998.143 . PMID  9775215. S2CID  12851209.
16. Грегори Т.Р. , Хеберт П.Д. (апрель 1999 г.). «Модуляция содержания ДНК: непосредственные причины и конечные последствия». Геномные исследования . 9 (4): 317–24. дои : 10.1101/гр.9.4.317 . PMID  10207154. S2CID  16791399.
17. Херлс М (июль 2004 г.). «Дупликация генов: геномная торговля запчастями». ПЛОС Биология . 2 (7): Е206. дои : 10.1371/journal.pbio.0020206 . ПМК 449868 . ПМИД  15252449. 
18. Лю Н., Окамура К., Тайлер Д.М., Филлипс М.Д., Чунг В.Дж., Лай EC (октябрь 2008 г.). «Эволюция и функциональное разнообразие генов микроРНК животных». Клеточные исследования . 18 (10): 985–96. дои : 10.1038/cr.2008.278. ПМК 2712117 . ПМИД  18711447. 
19. Сипель А (октябрь 2009 г.). «Дарвиновская алхимия: гены человека из некодирующей ДНК». Геномные исследования . 19 (10): 1693–5. дои : 10.1101/гр.098376.109. ПМЦ 2765273 . ПМИД  19797681. 
20. Чжан Дж, Ван X, Подлаха О (май 2004 г.). «Проверка гипотезы хромосомного видообразования у людей и шимпанзе». Геномные исследования . 14 (5): 845–51. дои : 10.1101/гр.1891104. ПМК 479111 . ПМИД  15123584. 
21. Аяла Ф.Дж. , Колуцци М. (май 2005 г.). «Хромосомное видообразование: человек, дрозофила и комары». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (Приложение 1): 6535–42. Бибкод : 2005PNAS..102.6535A. дои : 10.1073/pnas.0501847102 . ПМЦ 1131864 . ПМИД  15851677. 
22. Херст Г.Д., Веррен Дж.Х. (август 2001 г.). «Роль эгоистичных генетических элементов в эволюции эукариот». Обзоры природы Генетика . 2 (8): 597–606. дои : 10.1038/35084545. PMID  11483984. S2CID  2715605.
23. Хэслер Дж., Струб К. (ноябрь 2006 г.). «Алюмоэлементы как регуляторы экспрессии генов». Исследования нуклеиновых кислот . 34 (19): 5491–7. doi : 10.1093/nar/gkl706. ПМЦ 1636486 . ПМИД  17020921. 
24. Эйр-Уокер А , Кейтли П.Д. (август 2007 г.). «Распределение фитнес-эффектов новых мутаций» (PDF) . Обзоры природы Генетика . 8 (8): 610–8. дои : 10.1038/nrg2146. PMID  17637733. S2CID  10868777. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 года . Проверено 6 сентября 2010 г.
25. Кимура М (1983). Нейтральная теория молекулярной эволюции . Кембридж, Великобритания; Нью-Йорк: Издательство Кембриджского университета . ISBN 978-0-521-23109-1. LCCN  82022225. OCLC  9081989.
26. Бохидар HB (январь 2015 г.). Основы физики полимеров и молекулярной биофизики. Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-1-316-09302-3.
27. Дувр, Джорджия, Дарвин С (2000). Дорогой мистер Дарвин: Письма об эволюции жизни и человеческой природы. Издательство Калифорнийского университета. ISBN 9780520227903.
28. Тибайренц М (12 января 2017 г.). Генетика и эволюция инфекционных болезней. Эльзевир. ISBN 9780128001530.
29. «Рак частично вызван невезением, показывают исследования» . NPR.org . Архивировано из оригинала 13 июля 2017 года.
30. Джа А (22 августа 2012 г.). «Исследование показывает, что отцы старшего возраста передают больше генетических мутаций». Хранитель .
31. Эймс Б.Н., Сигенага М.К., Хаген Т.М. (сентябрь 1993 г.). «Окислители, антиоксиданты и дегенеративные заболевания старения». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (17): 7915–22. Бибкод : 1993PNAS...90.7915A. дои : 10.1073/pnas.90.17.7915 . ПМК 47258 . ПМИД  8367443. 
32. Монтелоне, Б.А. (1998). «Мутация, мутагены и восстановление ДНК». www-personal.ksu.edu . Архивировано из оригинала 26 сентября 2015 года . Проверено 2 октября 2015 г.
33. Слокомб Л., Аль-Халили Дж.С., Сакки М. (февраль 2021 г.). «Квантовые и классические эффекты в точечных мутациях ДНК: таутомерия Уотсона-Крика в парах оснований AT и GC». Физическая химия Химическая физика . 23 (7): 4141–4150. Бибкод : 2021PCCP...23.4141S. дои : 10.1039/D0CP05781A . ISSN  1463-9076. PMID  33533770. S2CID  231788542.
34. Слокомб Л., Сакки М., Аль-Халили Дж. (5 мая 2022 г.). «Подход открытых квантовых систем к туннелированию протонов в ДНК». Физика связи . 5 (1): 109. arXiv : 2110.00113 . Бибкод : 2022CmPhy...5..109S. дои : 10.1038/s42005-022-00881-8. ISSN  2399-3650. S2CID  238253421.
35. Стюарт Г.Р., Ода Ю., де Бур Дж.Г., Гликман Б.В. (март 2000 г.). «Частота и специфичность мутаций с возрастом в печени, мочевом пузыре и мозге трансгенных мышей lacI». Генетика . 154 (3): 1291–300. дои : 10.1093/генетика/154.3.1291. ПМК 1460990 . ПМИД  10757770. 
36. Кунц Б.А., Рамачандран К., Вонаркс Э.Дж. (апрель 1998 г.). «Анализ последовательности ДНК спонтанного мутагенеза у Saccharomyces cerevisiae». Генетика . 148 (4): 1491–505. дои : 10.1093/генетика/148.4.1491. ПМК 1460101 . ПМИД  9560369. 
37. Либер MR (июль 2010 г.). «Механизм восстановления разрыва двухцепочечной ДНК с помощью негомологичного пути соединения концов ДНК». Ежегодный обзор биохимии . 79 : 181–211. doi : 10.1146/annurev.biochem.052308.093131. ПМК 3079308 . ПМИД  20192759. 
38. Создано на основе PDB 1JDG. Архивировано 31 декабря 2015 г. в Wayback Machine.
39. Пфол-Лешкович А., Мандервиль РА (январь 2007 г.). «Охратоксин А: Обзор токсичности и канцерогенности для животных и человека». Молекулярное питание и пищевые исследования . 51 (1): 61–99. doi : 10.1002/mnfr.200600137. ПМИД  17195275.
40. Козьмин С., Слезак Г., Рейно-Анджелин А., Эли С., де Райк Ю., Бойте С., Сейдж Э. (сентябрь 2005 г.). «УФА-излучение оказывает сильное мутагенное воздействие на клетки, которые не способны восстанавливать 7,8-дигидро-8-оксогуанин в Saccharomyces cerevisiae». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (38): 13538–43. Бибкод : 2005PNAS..10213538K. дои : 10.1073/pnas.0504497102 . ПМЦ 1224634 . ПМИД  16157879. 
41. Фицджеральд Д.М., Розенберг С.М. (апрель 2019 г.). «Что такое мутация? Глава из серии: Как микробы «ставят под угрозу» современный синтез». ПЛОС Генетика . 15 (4): e1007995. дои : 10.1371/journal.pgen.1007995 . ПМК 6443146 . ПМИД  30933985. 
42. Галхардо Р.С., Гастингс П.Дж., Розенберг С.М. (1 января 2007 г.). «Мутация как реакция на стресс и регуляция эволюционности». Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 42 (5): 399–435. дои : 10.1080/10409230701648502. ПМК 3319127 . ПМИД  17917874. 
43. Квинто-Алемани Д., Канерина-Амаро А., Эрнандес-Абад Л.Г., Мачин Ф., Ромесберг Ф.Е., Хиль-Ламейньер С. (31 июля 2012 г.). Стертевант Дж. (ред.). «Дрожжи приобретают устойчивость вторично к лечению противогрибковыми препаратами путем адаптивного мутагенеза». ПЛОС ОДИН . 7 (7): е42279. Бибкод : 2012PLoSO...742279Q. дои : 10.1371/journal.pone.0042279 . ПМК 3409178 . ПМИД  22860105. 
44. Рахман Н. «Клиническое влияние изменений последовательности ДНК». Инициатива по преобразованию генетической медицины . Архивировано из оригинала 4 августа 2017 года . Проверено 27 июня 2017 г.
45. Фриз Э (апрель 1959 г.). «Разница между спонтанными и базовыми аналогами, индуцированными мутациями фага Т4». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 45 (4): 622–33. Бибкод : 1959PNAS...45..622F. дои : 10.1073/pnas.45.4.622 . ПМК 222607 . ПМИД  16590424. 
46. Фриз Э (июнь 1959 г.). «Специфическое мутагенное действие базовых аналогов на фаг Т4». Журнал молекулярной биологии . 1 (2): 87–105. дои : 10.1016/S0022-2836(59)80038-3.
47. Ссылки на изображение можно найти на странице Wikimedia Commons по адресу: Commons:File:Notablemutations.svg#References.
48. Хоган CM (12 октября 2010 г.). «Мутация». В Моноссоне Э (ред.). Энциклопедия Земли . Вашингтон, округ Колумбия: Коалиция экологической информации, Национальный совет по науке и окружающей среде . OCLC  72808636. Архивировано из оригинала 14 ноября 2015 года . Проверено 8 октября 2015 г.
49. Бойле С., Ванде Вельде С., Кливленд Д.В. (октябрь 2006 г.). «АЛС: заболевание двигательных нейронов и их ненейрональных соседей». Нейрон . 52 (1): 39–59. CiteSeerX 10.1.1.325.7514 . doi :10.1016/j.neuron.2006.09.018. PMID  17015226. S2CID  12968143. 
50. Рева Б., Антипин Ю., Сандер С. (сентябрь 2011 г.). «Прогнозирование функционального воздействия белковых мутаций: применение к геномике рака». Исследования нуклеиновых кислот . 39 (17): е118. дои : 10.1093/nar/gkr407. ПМК 3177186 . ПМИД  21727090. 
51. Хаусден Б.Е., Мухар М., Гемберлинг М., Герсбах Калифорния, Стейнир Д.Ю., Сейду Г. и др. (январь 2017 г.). «Генетические инструменты потери функции для моделей животных: межвидовые и межплатформенные различия». Обзоры природы. Генетика . 18 (1): 24–40. дои : 10.1038/nrg.2016.118. ПМК 5206767 . ПМИД  27795562. 
52. Эггертссон Г., Адельберг Э.А. (август 1965 г.). «Положения на карте и особенности супрессорных мутаций Escherichia coli K-12». Генетика . 52 (2): 319–340. дои : 10.1093/генетика/52.2.319. ПМЦ 1210853 . ПМИД  5324068. 
53. Такиар В., Ип К.К., Гао М., Миллс ГБ, Чунг Л.В. (март 2017 г.). «Неоморфные мутации создают проблемы в лечении рака». Онкоген . 36 (12): 1607–1618. дои : 10.1038/onc.2016.312. ПМК 6609160 . ПМИД  27841866. 
54. Эллис Н.А., Чоччи С., Герман Дж. (февраль 2001 г.). «Обратная мутация может вызвать реверсию фенотипа в соматических клетках синдрома Блума». Генетика человека . 108 (2): 167–73. дои : 10.1007/s004390000447. PMID  11281456. S2CID  22290041.
55. Дулитл В.Ф., Брюне Т.Д. (декабрь 2017 г.). «О причинных ролях и отдельных эффектах: наш геном по большей части мусор». БМК Биология . 15 (1): 116. дои : 10.1186/s12915-017-0460-9 . ПМК 5718017 . ПМИД  29207982. 
56. Николс Р.Дж., Сен С., Чу Ю.Дж., Бельтрао П., Зиетек М., Чаба Р. и др. (январь 2011 г.). «Фенотипический ландшафт бактериальной клетки». Клетка . 144 (1): 143–56. дои : 10.1016/j.cell.2010.11.052. ПМК 3060659 . ПМИД  21185072. 
57. ван Опийнен Т., Боди К.Л., Камилли А. (октябрь 2009 г.). «Tn-seq: высокопроизводительное параллельное секвенирование для изучения приспособленности и генетического взаимодействия микроорганизмов». Природные методы . 6 (10): 767–72. дои : 10.1038/nmeth.1377. ПМЦ 2957483 . ПМИД  19767758. 
58. Аллен Х.Л., Эстрада К., Леттре Дж., Берндт С.И., Уидон М.Н., Риваденейра Ф. и др. (октябрь 2010 г.). «Сотни вариантов, сгруппированных в геномных локусах и биологических путях, влияют на рост человека». Природа . 467 (7317): 832–8. Бибкод : 2010Natur.467..832L. дои : 10.1038/nature09410. ПМК 2955183 . ПМИД  20881960. 
59. Чарльзуорт Д. , Чарльзуорт Б. , Морган М.Т. (декабрь 1995 г.). «Схема нейтральных молекулярных вариаций в рамках модели фонового выбора». Генетика . 141 (4): 1619–32. дои : 10.1093/генетика/141.4.1619. ПМК 1206892 . ПМИД  8601499. 
60. Loewe L (апрель 2006 г.). «Количественная оценка парадокса геномного распада из-за храпового механизма Мюллера в митохондриальной ДНК человека». Генетические исследования . 87 (2): 133–59. дои : 10.1017/S0016672306008123 . ПМИД  16709275.
61. Бернштейн Х., Хопф Ф.А., Мишод Р.Э. (1987). «Молекулярные основы эволюции пола». Молекулярная генетика развития . Том. 24. С. 323–70. дои : 10.1016/s0065-2660(08)60012-7. ISBN 9780120176243. ПМИД  3324702. {{cite book}}: |journal=игнорируется ( помощь )
62. Пек-младший, Барро Дж., Хит, Южная Каролина (апрель 1997 г.). «Несовершенные гены, фишеровская мутация и эволюция пола». Генетика . 145 (4): 1171–99. дои : 10.1093/генетика/145.4.1171. ПМК 1207886 . ПМИД  9093868. 
63. Симчикова Д., Хенеберг П. (декабрь 2019 г.). «Уточнение прогнозов эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских болезней». Научные отчеты . 9 (1): 18577. Бибкод : 2019NatSR...918577S. дои : 10.1038/s41598-019-54976-4. ПМК 6901466 . ПМИД  31819097. 
64. Кейтли П.Д., Линч М. (март 2003 г.). «На пути к реалистичной модели мутаций, влияющих на приспособленность». Эволюция; Международный журнал органической эволюции . 57 (3): 683–5, обсуждение 686–9. doi :10.1554/0014-3820(2003)057[0683:tarmom]2.0.co;2. JSTOR  3094781. PMID  12703958. S2CID  198157678.
65. Бартон, Нью-Хэмпшир , Кейтли П.Д. (январь 2002 г.). «Понимание количественной генетической изменчивости». Обзоры природы Генетика . 3 (1): 11–21. дои : 10.1038/nrg700. PMID  11823787. S2CID  8934412.
66. Санхуан Р., Моя А., Елена С.Ф. (июнь 2004 г.). «Распределение эффектов приспособленности, вызванных однонуклеотидными заменами в РНК-вирусе». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (22): 8396–401. Бибкод : 2004PNAS..101.8396S. дои : 10.1073/pnas.0400146101 . ПМК 420405 . ПМИД  15159545. 
67. Карраско П., де ла Иглесиа Ф., Елена С.Ф. (декабрь 2007 г.). «Распределение эффектов приспособленности и вирулентности, вызванных однонуклеотидными заменами в вирусе Tobacco Etch». Журнал вирусологии . 81 (23): 12979–84. дои : 10.1128/JVI.00524-07. ПМК 2169111 . ПМИД  17898073. 
68. Санхуан Р. (июнь 2010 г.). «Эффекты мутационной приспособленности в вирусах РНК и одноцепочечной ДНК: общие закономерности, выявленные в ходе исследований направленного мутагенеза». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 365 (1548): 1975–82. дои : 10.1098/rstb.2010.0063. ПМК 2880115 . ПМИД  20478892. 
69. Перис Дж.Б., Дэвис П., Куэвас Дж.М., Небот М.Р., Санхуан Р. (июнь 2010 г.). «Распределение фитнес-эффектов, вызванных однонуклеотидными заменами в бактериофаге f1». Генетика . 185 (2): 603–9. дои : 10.1534/genetics.110.115162. ПМК 2881140 . ПМИД  20382832. 
70. Елена С.Ф., Экунве Л., Хажела Н., Оден С.А., Ленски Р.Э. (март 1998 г.). «Распределение эффектов приспособленности, вызванных случайными инсерционными мутациями в Escherichia coli». Генетика . 102–103 (1–6): 349–58. дои : 10.1023/А: 1017031008316. PMID  9720287. S2CID  2267064.
71. Hietpas RT, Дженсен Дж.Д., Болон Д.Н. (май 2011 г.). «Экспериментальное освещение фитнес-ландшафта». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (19): 7896–901. Бибкод : 2011PNAS..108.7896H. дои : 10.1073/pnas.1016024108 . ПМК 3093508 . ПМИД  21464309. 
72. Дэвис Э.К., Питерс А.Д., Кейтли П.Д. (сентябрь 1999 г.). «Высокая частота загадочных вредных мутаций у Caenorhabditis elegans». Наука . 285 (5434): 1748–51. дои : 10.1126/science.285.5434.1748. ПМИД  10481013.
73. Лоу Л., Чарльзуорт Б. (сентябрь 2006 г.). «Выводы о распределении мутационных эффектов на приспособленность дрозофилы». Письма по биологии . 2 (3): 426–30. дои : 10.1098/rsbl.2006.0481. ПМК 1686194 . ПМИД  17148422. 
74. Эйр-Уокер А., Вулфит М., Фелпс Т. (июнь 2006 г.). «Распределение фитнес-эффектов новых вредных аминокислотных мутаций у людей». Генетика . 173 (2): 891–900. doi : 10.1534/genetics.106.057570. ПМК 1526495 . ПМИД  16547091. 
75. Сойер С.А., Кулатинал Р.Дж., Бустаманте CD , Hartl DL (август 2003 г.). «Байесовский анализ предполагает, что большинство замен аминокислот у дрозофилы происходит в результате положительного отбора». Журнал молекулярной эволюции . 57 (1): С154–64. Бибкод : 2003JMolE..57S.154S. CiteSeerX 10.1.1.78.65 . дои : 10.1007/s00239-003-0022-3. PMID  15008412. S2CID  18051307. 
76. Пигано Дж., Эйр-Уокер А. (сентябрь 2003 г.). «Оценка распределения эффектов приспособленности на основе данных о последовательностях ДНК: значение для молекулярных часов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (18): 10335–40. Бибкод : 2003PNAS..10010335P. дои : 10.1073/pnas.1833064100 . ЧВК 193562 . ПМИД  12925735. 
77. Кимура М (февраль 1968 г.). «Скорость эволюции на молекулярном уровне». Природа . 217 (5129): 624–6. Бибкод : 1968Natur.217..624K. дои : 10.1038/217624a0. PMID  5637732. S2CID  4161261.
78. Акаши Х (сентябрь 1999 г.). «Внутривидовые и межвидовые вариации последовательностей ДНК и следы естественного отбора». Джин . 238 (1): 39–51. дои : 10.1016/S0378-1119(99)00294-2. ПМИД  10570982.
79. Эйр-Уокер А (октябрь 2006 г.). «Геномная скорость адаптивной эволюции». Тенденции в экологии и эволюции . 21 (10): 569–75. дои : 10.1016/j.tree.2006.06.015. ПМИД  16820244.
80. Гиллеспи JH (сентябрь 1984 г.). «Молекулярная эволюция в мутационном ландшафте». Эволюция . 38 (5): 1116–1129. дои : 10.2307/2408444. JSTOR  2408444. PMID  28555784.
81. Орр Х.А. (апрель 2003 г.). «Распределение эффектов приспособленности среди полезных мутаций». Генетика . 163 (4): 1519–26. дои : 10.1093/генетика/163.4.1519. ПМЦ 1462510 . ПМИД  12702694. 
82. Кассен Р., Батайон Т (апрель 2006 г.). «Распределение эффектов приспособленности среди полезных мутаций перед отбором в экспериментальных популяциях бактерий». Природная генетика . 38 (4): 484–8. дои : 10.1038/ng1751. PMID  16550173. S2CID  6954765.
83. Рокита Д.Р., Джойс П., Кодл С.Б., Вичман Х.А. (апрель 2005 г.). «Эмпирическая проверка модели адаптации мутационного ландшафта с использованием одноцепочечного ДНК-вируса». Природная генетика . 37 (4): 441–4. дои : 10.1038/ng1535. PMID  15778707. S2CID  20296781.
84. Имхоф М, Шлоттерер С (январь 2001 г.). «Фитнес-эффекты полезных мутаций в развивающихся популяциях Escherichia coli». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (3): 1113–7. Бибкод : 2001PNAS...98.1113I. дои : 10.1073/pnas.98.3.1113 . ПМК 14717 . ПМИД  11158603. 
85. «Генетическая мутация соматических клеток». Геномный словарь . Афины, Греция: Ассоциация информационных технологий. 30 июня 2007 г. Архивировано из оригинала 24 февраля 2010 г. Проверено 6 июня 2010 г.
86. «Сложная гетерозигота». Медицинские термины . Нью-Йорк: WebMD . 14 июня 2012 года. Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года . Проверено 9 октября 2015 г.
87. "Генетика RB1". Фонд борьбы с раком глаз Дейзи . Оксфорд, Великобритания. Архивировано из оригинала 26 ноября 2011 года . Проверено 9 октября 2015 г.
88. «соматическая мутация | генетика». Британская энциклопедия . Архивировано из оригинала 31 марта 2017 года . Проверено 31 марта 2017 г.
89. Хартл Л., Джонс EW (1998). Генетические принципы и анализ . Садбери, Массачусетс: Издательство Jones and Bartlett. стр. 556. ISBN. 978-0-7637-0489-6.
90. Милхолланд Б., Донг X, Чжан Л., Хао X, Су Ю, Видж Дж (май 2017 г.). «Различия между уровнем зародышевых и соматических мутаций у людей и мышей». Природные коммуникации . 8 : 15183. Бибкод : 2017NatCo...815183M. doi : 10.1038/ncomms15183. ПМЦ 5436103 . ПМИД  28485371. 
91. Альбертс Б (2014). Молекулярная биология клетки (6-е изд.). Гирляндная наука. п. 487. ИСБН 9780815344322.
92. Чадов Б.Ф., Федорова Н.Б., Чадова Е.В. (1 июля 2015 г.). «Условные мутации Drosophila melanogaster: К 150-летию доклада Г. Менделя в Брюнне». Исследования мутаций/обзоры исследований мутаций . 765 : 40–55. doi :10.1016/j.mrrev.2015.06.001. ПМИД  26281767.
93. Лэндис Г., Бхоле Д., Лу Л., Башня J (июль 2001 г.). «Высокочастотная генерация условных мутаций, влияющих на развитие и продолжительность жизни Drosophila melanogaster». Генетика . 158 (3): 1167–76. doi : 10.1093/генетика/158.3.1167. ПМЦ 1461716 . PMID  11454765. Архивировано из оригинала 22 марта 2017 года . Проверено 21 марта 2017 г. 
94. Гирут Дж. Дж., Джекс Т. Е., Хайгис К. М. (апрель 2014 г.). «Стратегии достижения условной генной мутации у мышей». Протоколы Колд-Спринг-Харбора . 2014 (4): 339–49. doi : 10.1101/pdb.top069807. ПМЦ 4142476 . ПМИД  24692485. 
95. Спенсер Д.М. (май 1996 г.). «Создание условных мутаций у млекопитающих». Тенденции в генетике . 12 (5): 181–7. дои : 10.1016/0168-9525(96)10013-5. ПМИД  8984733.
96. Тан Г, Чен М, Фут С, Тан С (сентябрь 2009 г.). «Температурно-чувствительные мутации стали проще: создание условных мутаций с использованием чувствительных к температуре интеинов, которые функционируют в разных температурных диапазонах». Генетика . 183 (1): 13–22. дои : 10.1534/генетика.109.104794. ПМЦ 2746138 . ПМИД  19596904. 
97. Ден Даннен Дж.Т., Антонаракис С.Е. (январь 2000 г.). «Расширение номенклатуры мутаций и предложения для описания сложных мутаций: обсуждение». Человеческая мутация . 15 (1): 7–12. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(200001)15:1<7::AID-HUMU4>3.0.CO;2-N . PMID  10612815. S2CID  84706224.
98. Йонссон Х., Сулем П., Кер Б., Крисмундсдоттир С., Цинк Ф., Хьяртарсон Э. и др. (сентябрь 2017 г.). «Родительское влияние на мутации de novo зародышевой линии человека в 1548 трио из Исландии». Природа . 549 (7673): 519–522. Бибкод : 2017Natur.549..519J. дои : 10.1038/nature24018. PMID  28959963. S2CID  205260431.
99. Бромэм, Линделл (2009). «Почему виды очень медленны по скорости молекулярной эволюции?». Письма по биологии . 5 (3): 401–404. дои : 10.1098/rsbl.2009.0136. ПМЦ 2679939 . ПМИД  19364710. 
100. Лоу, Лоуренс; Хилл, Уильям Г. (2010). «Популяционная генетика мутаций: хорошие, плохие и безразличные». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . Философские труды Лондонского королевского общества. 365 (1544): 1153–1167. дои : 10.1098/rstb.2009.0317. ПМЦ 2871823 . ПМИД  20308090. 
101. Мохиуддин, Мохиуддин; Кой, Р. Франк; Пирсон, Кристофер Э. (2022). «Мутации DE novo, генетический мозаицизм и генетические заболевания». Границы генетики . 13 . дои : 10.3389/fgene.2022.983668 . ПМК 9550265 . ПМИД  36226191. 
102. Мохиуддин, Мохиуддин; Кой, Р. Франк; Пирсон, Кристофер Э. (2022). «Мутации de novo, генетический мозаицизм и генетические заболевания». Границы генетики . 13 . дои : 10.3389/fgene.2022.983668 . ПМК 9550265 . ПМИД  36226191. 
103. Акуна-Идальго, Росио; Вельтман, Йорис А.; Хойшен, Александр (2016). «Новый взгляд на возникновение и роль мутаций de novo в здоровье и болезнях». Геномная биология . 17 (1): 241. дои : 10.1186/s13059-016-1110-1 . ПМК 5125044 . ПМИД  27894357. 
104. Икехата, Хиронобу; Оно, Тецуя (2011). «Механизмы УФ-мутагенеза». Журнал радиационных исследований . J Радиат Рез. 52 (2): 115–125. Бибкод : 2011JRadR..52..115I. дои : 10.1269/млр.10175. ПМИД  21436607 . Проверено 9 декабря 2023 г.
105. «Исследование бросает вызов эволюционной теории о том, что мутации ДНК случайны». Калифорнийский университет в Дэвисе . Проверено 12 февраля 2022 г.
106. Монро Дж.Г., Шрикант Т., Карбонелл-Беджерано П., Беккер С., Ленсинк М., Экспозито-Алонсо М. и др. (февраль 2022 г.). «Смещение мутации отражает естественный отбор Arabidopsis thaliana». Природа . 602 (7895): 101–105. Бибкод : 2022Natur.602..101M. дои : 10.1038/s41586-021-04269-6. ПМЦ 8810380 . ПМИД  35022609. 
107. Бартлетт, Дж. (2023). «Случайность по отношению к приспособленности или внешний отбор? Важное, но часто упускаемое из виду различие». Acta Biotheoretica . 71 (2): 12. дои : 10.1007/s10441-023-09464-8. PMID  36933070. S2CID  257585761.
108. Донигер С.В., Ким Х.С., Суэйн Д., Коркуэра Д., Уильямс М., Ян С.П., Фэй Дж.К. (август 2008 г.). Причард Дж.К. (ред.). «Каталог нейтрального и вредного полиморфизма дрожжей». ПЛОС Генетика . 4 (8): e1000183. дои : 10.1371/journal.pgen.1000183 . ПМЦ 2515631 . ПМИД  18769710. 
109. Ионов Ю., Пейнадо М.А., Малхосян С., Шибата Д., Перучо М. (июнь 1993 г.). «Повсеместные соматические мутации в простых повторяющихся последовательностях открывают новый механизм канцерогенеза толстой кишки». Природа . 363 (6429): 558–61. Бибкод : 1993Natur.363..558I. дои : 10.1038/363558a0. PMID  8505985. S2CID  4254940.
110. Аратен DJ, Голде Д.В., Чжан Р.Х., Талер Х.Т., Гарджуло Л., Нотаро Р., Луццатто Л. (сентябрь 2005 г.). «Количественное измерение частоты соматических мутаций человека». Исследования рака . 65 (18): 8111–7. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1198 . ПМИД  16166284.
111. Салливан А.Д., Виггинтон Дж., Киршнер Д. (август 2001 г.). «Мутация корецептора CCR5Delta32 влияет на динамику эпидемии ВИЧ и отбирается ВИЧ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (18): 10214–9. Бибкод : 2001PNAS...9810214S. дои : 10.1073/pnas.181325198 . ПМК 56941 . ПМИД  11517319. 
112. «Тайна Черной смерти». Тайны мертвых . Сезон 3. Эпизод 2. 30 октября 2002. PBS . Архивировано из оригинала 12 октября 2015 года . Проверено 10 октября 2015 г.Предыстория эпизода.
113. Гальвани А.П., Слаткин М. (декабрь 2003 г.). «Оценка чумы и оспы как исторического селективного давления на аллель устойчивости к ВИЧ CCR5-Delta 32». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (25): 15276–9. Бибкод : 2003PNAS..10015276G. дои : 10.1073/pnas.2435085100 . ПМК 299980 . ПМИД  14645720. 
114. Конотей-Ахулу Ф. «Часто задаваемые вопросы [FAQ]». sicklecell.md . Архивировано из оригинала 30 апреля 2011 года . Проверено 16 апреля 2010 г.
115. Хьюз Д., Андерссон Д.И. (сентябрь 2017 г.). «Эволюционные траектории устойчивости к антибиотикам». Ежегодный обзор микробиологии . 71 : 579–596. doi : 10.1146/annurev-micro-090816-093813 . ПМИД  28697667.
116. Сегурель Л., Бон С. (август 2017 г.). «Об эволюции персистенции лактазы у человека». Ежегодный обзор геномики и генетики человека . 18 : 297–319. doi : 10.1146/annurev-genom-091416-035340. ПМИД  28426286.
117. ««Безжизненные» прионные белки«способны к эволюции»». Здоровье. Новости BBC . Лондон. 1 января 2010 года. Архивировано из оригинала 25 сентября 2015 года . Проверено 10 октября 2015 г.
118. Амиконе, Массимо; Гордо, Изабель (2021). «Молекулярные признаки конкуренции за ресурсы: клональное вмешательство способствует экологической диверсификации и может привести к зарождающемуся видообразованию». Эволюция; Международный журнал органической эволюции . Международный журнал органической эволюции. 75 (11): 2641–2657. дои : 10.1111/evo.14315. ПМЦ 9292366 . ПМИД  34341983. 
119. Барешич, Аня; Мартин, Эндрю ЧР (1 августа 2011 г.). «Компенсированные патогенные отклонения». Биомолекулярные концепции . 2 (4): 281–292. дои : 10.1515/bmc.2011.025 . ISSN  1868-503X. PMID  25962036. S2CID  6540447.
120. Уитлок, Майкл С.; Грисволд, Кортленд К.; Питерс, Эндрю Д. (2003). «Компенсация кризиса: критический эффективный размер популяции с вредными и компенсаторными мутациями». Анналы Зоологических Фенници . 40 (2): 169–183. ISSN  0003-455X. JSTOR  23736523.
121. Ланфир, Роберт; Кокко, Ханна; Эйр-Уокер, Адам (1 января 2014 г.). «Численность населения и скорость эволюции». Тенденции в экологии и эволюции . 29 (1): 33–41. дои : 10.1016/j.tree.2013.09.009. ISSN  0169-5347. ПМИД  24148292.
122. Дудна, Дженнифер А. (1 ноября 2000 г.). «Структурная геномика РНК». Структурная биология природы . 7 : 954–956. дои : 10.1038/80729. PMID  11103998. S2CID  998448.
123. Каупертуэйт, Мэтью С.; Булл, Джей-Джей; Мейерс, Лорен Ансель (20 октября 2006 г.). «От плохого к хорошему: изменения в фитнесе и рост вредных мутаций». PLOS Вычислительная биология . 2 (10): е141. Бибкод : 2006PLSCB...2..141C. дои : 10.1371/journal.pcbi.0020141 . ISSN  1553-7358. ПМК 1617134 . ПМИД  17054393. 
124. Каупертуэйт, Мэтью С.; Мейерс, Лорен Ансель (1 декабря 2007 г.). «Как мутационные сети формируют эволюцию: уроки моделей РНК». Ежегодный обзор экологии, эволюции и систематики . 38 (1): 203–230. doi : 10.1146/annurev.ecolsys.38.091206.095507. ISSN  1543-592X.
125. Азбукина, Надежда; Жарикова, Анастасия; Раменский, Василий (1 октября 2022 г.). «Внутригенная компенсация через призму глубокого мутационного сканирования». Биофизические обзоры . 14 (5): 1161–1182. doi : 10.1007/s12551-022-01005-w. ISSN  1867-2469. ПМЦ 9636336 . ПМИД  36345285. 
126. ДеПристо, Марк А.; Вайнрайх, Дэниел М.; Хартл, Дэниел Л. (сентябрь 2005 г.). «Миссенс-извилины в пространстве последовательностей: биофизический взгляд на эволюцию белков». Обзоры природы. Генетика . 6 (9): 678–687. дои : 10.1038/nrg1672. ISSN  1471-0056. PMID  16074985. S2CID  13236893.
127. Феррер-Коста, Карлес; Ороско, Модесто; Крус, Ксавье де ла (5 января 2007 г.). «Характеристика компенсированных мутаций с точки зрения структурных и физико-химических свойств». Журнал молекулярной биологии . 365 (1): 249–256. дои : 10.1016/j.jmb.2006.09.053. ISSN  0022-2836. ПМИД  17059831.
128. Лунцер, Марк; Голдинг, Дж. Брайан; Дин, Энтони М. (21 октября 2010 г.). «Распространенный загадочный эпистаз в молекулярной эволюции». ПЛОС Генетика . 6 (10): e1001162. дои : 10.1371/journal.pgen.1001162 . ISSN  1553-7404. ПМЦ 2958800 . ПМИД  20975933. 
129. Корриган, Ребекка М.; Эбботт, Джеймс С.; Бурхенне, Хайке; Каевер, Волкхард; Грюндлинг, Анжелика (1 сентября 2011 г.). «c-di-AMP — новый второй мессенджер при золотистом стафилококке, играющий роль в контроле размера клеток и стресса оболочки». ПЛОС Патогены . 7 (9): e1002217. дои : 10.1371/journal.ppat.1002217 . ISSN  1553-7366. ПМК 3164647 . ПМИД  21909268. 
130. Комас, Иньяки; Боррелл, Соня; Ретцер, Андреас; Роуз, Грэм; Малла, Биджая; Като-Маэда, Мидори; Галаган, Джеймс; Ниманн, Стефан; Ганье, Себастьян (январь 2012 г.). «Полногеномное секвенирование устойчивых к рифампицину штаммов микобактерий туберкулеза выявляет компенсаторные мутации в генах РНК-полимеразы». Природная генетика . 44 (1): 106–110. дои : 10.1038/ng.1038. ISSN  1546-1718. ПМЦ 3246538 . ПМИД  22179134. 
131. Ганье, Себастьян; Лонг, Клара Дэвис; Смолл, Питер М.; Ван, Тран; Скулник, Гэри К.; Боханнан, Брендан Дж. М. (30 июня 2006 г.). «Конкурентоспособная стоимость устойчивости к антибиотикам микобактерий туберкулеза». Наука . 312 (5782): 1944–1946. Бибкод : 2006Sci...312.1944G. дои : 10.1126/science.1124410. ISSN  1095-9203. PMID  16809538. S2CID  7454895.
132. Reynolds, MG (декабрь 2000 г.). «Компенсаторная эволюция устойчивой к рифампицину Escherichia coli». Генетика . 156 (4): 1471–1481. doi : 10.1093/генетика/156.4.1471. ISSN  0016-6731. ПМЦ 1461348 . ПМИД  11102350. 
133. Гонг, Лижи Ян; Сушард, Марк А; Блум, Джесси Д. (14 мая 2013 г.). Паскуаль, Мерседес (ред.). «Опосредованный стабильностью эпистаз ограничивает эволюцию белка гриппа». электронная жизнь . 2 : е00631. doi : 10.7554/eLife.00631 . ISSN  2050-084X. ПМЦ 3654441 . ПМИД  23682315. 
134. Дэвис, Брэд Х.; Пун, Арт Ф.Ю.; Уитлок, Майкл К. (22 мая 2009 г.). «Компенсаторные мутации повторяются и группируются внутри белков». Труды Королевского общества B: Биологические науки . 276 (1663): 1823–1827. дои :10.1098/rspb.2008.1846. ISSN  0962-8452. ПМЦ 2674493 . ПМИД  19324785. 
135. Азбукина, Надежда; Жарикова, Анастасия; Раменский, Василий (1 октября 2022 г.). «Внутригенная компенсация через призму глубокого мутационного сканирования». Биофизические обзоры . 14 (5): 1161–1182. doi : 10.1007/s12551-022-01005-w. ISSN  1867-2469. ПМЦ 9636336 . ПМИД  36345285. 
136. Берч, Кристина Л; Чао, Линь (1 марта 1999 г.). «Эволюция маленькими шагами и суровыми ландшафтами РНК-вируса φ6». Генетика . 151 (3): 921–927. дои : 10.1093/генетика/151.3.921. ISSN  1943-2631. ПМЦ 1460516 . ПМИД  10049911. 
137. Риммельцваан, Г.Ф.; Беркхофф, внеочередное общее собрание; Ньюкуп, Нью-Джерси; Смит, диджей; Фуше, РАМ; Остерхаус, АДМЕЙР 2005 (2005). «Полное восстановление пригодности вируса за счет множественных компенсаторных коммутаций в нуклеопротеине цитотоксических мутантов Т-лимфоцитов вируса гриппа А». Журнал общей вирусологии . 86 (6): 1801–1805. дои : 10.1099/vir.0.80867-0 . hdl : 1765/8466 . ISSN  1465-2099. ПМИД  15914859.{{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
138. Кимура, Мотоо (1 июля 1985 г.). «Роль компенсаторных нейтральных мутаций в молекулярной эволюции». Журнал генетики . 64 (1): 7–19. дои : 10.1007/BF02923549. ISSN  0973-7731. S2CID  129866.
139. Консорциум проекта «1000 геномов»; и другие. (2015). «Глобальный справочник по генетическим вариациям человека». Природа . 526 (7571): 68–74. Бибкод :2015Natur.526...68T. дои : 10.1038/nature15393. ПМК 4750478 . ПМИД  26432245. {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
140. Лупски, Джеймс Р.; Бельмонт, Джон В.; Бурвинкль, Эрик; Гиббс, Ричард А. (2011). «Клановая геномика и сложная архитектура болезней человека». Клетка . 147 (1): 32–43. doi :10.1016/j.cell.2011.09.008. ПМЦ 3656718 . ПМИД  21962505. 
141. Вельтман, Йорис А.; Бруннер, Хан Г. (2012). «Мутации de novo при генетических заболеваниях человека». Обзоры природы Генетика . 13 (8): 565–575. дои : 10.1038/nrg3241. PMID  22805709. S2CID  21702926 . Проверено 9 декабря 2023 г.

Внешние ссылки

• Джонс С. , Вульфсон А., Партридж Л. (6 декабря 2007 г.). «Генетическая мутация». В наше время . Радио Би-би-си 4 . Проверено 18 октября 2015 г.
• Лю С. (5 февраля 2011 г.). «Все о мутациях». НАДЕЕТСЯ . Проект по распространению информации о болезни Хантингтона для образовательных учреждений Стэнфорда . Проверено 18 октября 2015 г.
• «Базы данных локус-специфических мутаций». Лейден, Нидерланды: Медицинский центр Лейденского университета . Проверено 18 октября 2015 г.
• «Добро пожаловать на сайт Mutalyzer». Лейден, Нидерланды: Медицинский центр Лейденского университета . Проверено 18 октября 2015 г.– Сайт Муталайзер .