Орфанный препарат — это фармацевтический препарат , который разрабатывается для лечения определенных редких заболеваний. Орфанный препарат было бы невыгодно производить без государственной поддержки из-за небольшой популяции пациентов, страдающих от этих заболеваний. Состояния, для лечения которых используются орфанные препараты, называются орфанными заболеваниями . Присвоение статуса орфанного заболеванию и препаратам, разработанным для его лечения, является вопросом государственной политики, которая зависит от законодательства (если таковое имеется) страны.
Обозначение препарата как орфанного препарата привело к медицинским прорывам, которые в противном случае не были бы достигнуты из-за экономики исследований и разработок лекарственных средств . [1] Примерами этого может служить то, что в США и ЕС легче получить одобрение на маркетинг орфанного препарата. Могут быть и другие финансовые стимулы, такие как длительный период эксклюзивности, в течение которого производитель имеет исключительные права на маркетинг препарата. Все они направлены на поощрение разработки препаратов, которые в противном случае не имели бы достаточной мотивации для привлечения корпоративных исследовательских бюджетов и персонала. [2] [3]
По данным Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), орфанный препарат определяется как препарат, «предназначенный для лечения, профилактики или диагностики редкого заболевания или состояния, которым страдают менее 200 000 человек в США» (что составляет примерно 6 случаев на 10 000 населения) «или отвечающий положениям закона о возмещении затрат». [4] [5]
В Европейском союзе (ЕС) Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) определяет препарат как «сиротский», если он предназначен для диагностики, профилактики или лечения опасного для жизни или хронического и серьезно изнурительного состояния, поражающего не более 5 из 10 000 человек в ЕС. [6] EMA также квалифицирует препарат как сиротский, если — без стимулов — маловероятно, что маркетинг препарата в ЕС принесет достаточную выгоду для затронутых людей и для производителя препарата, чтобы оправдать инвестиции. [6]
В Японии лекарственные препараты и медицинские устройства классифицируются как орфанные препараты или устройства на основании Закона об обеспечении качества, эффективности и безопасности фармацевтических препаратов, медицинских устройств, продуктов регенеративной или клеточной терапии, продуктов генной терапии и косметики, если они предназначены для использования менее чем у 50 000 пациентов в Японии, в которых существует высокая медицинская потребность. [7]
По состоянию на 2014 год [обновлять]на рынке находилось 281 орфанных препаратов и более 400 орфанных препаратов проходили клинические испытания. Более 60% орфанных препаратов были биологическими . США доминировали в разработке орфанных препаратов, проведя более 300 испытаний, за ними следовала Европа. Лечение рака было показанием в более чем 30% испытаний орфанных препаратов. [8]
По данным Thomson Reuters, изложенным в публикации 2012 года «Экономическая сила орфанных препаратов», наблюдается рост инвестиций в исследования и разработки орфанных препаратов, отчасти благодаря Закону США о орфанных препаратах 1983 года (ODA) и аналогичным актам в других регионах мира, обусловленным «крупным благотворительным финансированием». [9] [10]
По данным Drug Discovery Today , период с 2001 по 2011 год был «самым продуктивным периодом в истории разработки орфанных препаратов с точки зрения среднегодового количества назначений орфанных препаратов и одобрений орфанных препаратов». [10] : 660 За то же десятилетие совокупный среднегодовой темп прироста (CAGR) орфанных препаратов составил «впечатляющие 25,8% по сравнению с всего лишь 20,1% для соответствующей контрольной группы не-орфанных препаратов». [9] : 6 К 2012 году рынок орфанных препаратов стоил 637 миллионов долларов США по сравнению с 638 миллионами долларов США для контрольной группы не-орфанных препаратов. [9]
К 2012 году
доходный потенциал орфанных препаратов [был] таким же большим, как и у неорфанных препаратов, хотя популяции пациентов с редкими заболеваниями значительно меньше. Более того, мы предполагаем, что орфанные препараты имеют большую прибыльность, если рассматривать их в полном контексте движущих сил развития, включая государственные финансовые стимулы, меньшие размеры клинических испытаний, более короткие сроки клинических испытаний и более высокие показатели регуляторного успеха.
— Гейз и Брин 2012
Согласно отчету 2014 года, рынок орфанных препаратов становится все более прибыльным по ряду причин. Стоимость клинических испытаний орфанных препаратов существенно ниже, чем для других заболеваний, поскольку размеры испытаний, естественно, намного меньше, чем для большего количества заболеваний с большим количеством пациентов. Небольшие клинические испытания и минимальная конкуренция дают орфанным препаратам преимущество при контроле со стороны регулирующих органов. [2]
Налоговые льготы снижают стоимость разработки. В среднем стоимость орфанных препаратов на одного пациента «в шесть раз выше, чем у неорфанных препаратов, что является явным показателем их ценовой мощи». Стоимость расходов на одного человека велика и, как ожидается, будет расти с более широким использованием государственных субсидий. [2]
В отчете Orphan Drug за 2014 год говорится, что процент продаж орфанных препаратов в составе всех продаж рецептурных препаратов растет быстрыми темпами. В отчете прогнозируется общая сумма в 176 миллиардов долларов США к 2020 году. [2] Хотя популяции орфанных заболеваний являются наименьшими, стоимость расходов на одного пациента среди них является самой большой и, как ожидается, будет расти, поскольку все больше людей с редкими заболеваниями получают право на субсидии — например, в США через Закон о доступном медицинском обслуживании . [2]
Орфанные препараты обычно следуют тому же пути нормативной разработки, что и любой другой фармацевтический продукт, в котором тестирование фокусируется на фармакокинетике и фармакодинамике , дозировании , стабильности, безопасности и эффективности. Однако некоторые статистические нагрузки уменьшаются для поддержания динамики разработки. Например, правила для орфанных препаратов обычно признают тот факт, что может быть невозможно протестировать 1000 пациентов в фазе III клинического испытания, если меньшее число пациентов затронуто болезнью.
Государственное вмешательство в разработку лекарственных препаратов для лечения редких заболеваний принимает несколько форм:
Исследование, проведенное в 2015 году среди «34 ключевых канадских заинтересованных сторон, включая регуляторов лекарственных средств, спонсоров, ученых, экспертов по политике, представителей фармацевтической промышленности и защитников прав пациентов», рассмотрело факторы, обусловливающие растущий интерес фармацевтической промышленности к «нишевым рынкам», таким как орфанные препараты. [11]
Закон о препаратах для лечения редких заболеваний (ODA) от января 1983 года, принятый в Соединенных Штатах при лоббировании со стороны Национальной организации по редким заболеваниям и многих других организаций, [12] призван побудить фармацевтические компании разрабатывать препараты для заболеваний, имеющих небольшой рынок. [13] В соответствии с Законом об препаратах для лечения редких заболеваний препараты, вакцины и диагностические агенты будут иметь право на статус орфанных, если они предназначены для лечения заболевания, поражающего менее 200 000 американских граждан. В соответствии с Законом об препаратах для лечения редких заболеваний спонсоры препаратов для лечения редких заболеваний имеют право на семилетнюю эксклюзивность на рынке орфанных препаратов (ODE), администрируемую FDA, «налоговые льготы до 50% от расходов на НИОКР, гранты на НИОКР, отмену сборов FDA, помощь в протоколе [10] : 660 и могут получить налоговые льготы на клинические испытания . [13]
В США статус орфанного препарата означает, что спонсор имеет право на определенные льготы, но это не означает, что препарат безопасен, эффективен или законен.
В 2002 году был подписан Закон о редких заболеваниях . Он внес поправки в Закон о службе общественного здравоохранения , чтобы создать Управление редких заболеваний . Он также увеличил финансирование разработки методов лечения для людей с редкими заболеваниями . [14]
В 2000 году Европейский союз (ЕС) принял аналогичное законодательство, Регламент (ЕС) № 141/2000, который называет препараты, разработанные для лечения редких заболеваний, «сиротскими лекарственными средствами». Определение орфанного состояния в ЕС шире, чем в США, поскольку оно также охватывает некоторые тропические заболевания, которые в основном встречаются в развивающихся странах. [15] Статус орфанного препарата, предоставленный Европейской комиссией, дает маркетинговую эксклюзивность в ЕС в течение 10 лет после одобрения. [16] Законодательство ЕС администрируется Комитетом по орфанным лекарственным средствам Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA).
В конце 2007 года FDA и EMA договорились использовать общий процесс подачи заявок для обоих агентств, чтобы упростить производителям подачу заявок на получение статуса орфанного препарата, но при этом сохранить два отдельных процесса утверждения. [17]
В Японии, Сингапуре и Австралии были приняты законы, которые предлагают субсидии и другие стимулы для поощрения разработки препаратов для лечения редких заболеваний. [18]
В соответствии с законодательством ODA и ЕС было разработано много орфанных препаратов, включая препараты для лечения глиомы , множественной миеломы , муковисцидоза , фенилкетонурии , отравления змеиным ядом и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры . [ необходима ссылка ] [19]
Фармацевтический директор полагает, что «почти повсеместно признано, что ODA является успешным» [1] .
До того, как Конгресс США принял ODA в 1983 году, в США было одобрено только 38 препаратов, предназначенных специально для лечения орфанных заболеваний. [3] В США с января 1983 года по июнь 2004 года 249 орфанных препаратов получили разрешение на продажу, а 1129 получили различные обозначения орфанных препаратов, по сравнению с менее чем десятью такими продуктами за десятилетие до 1983 года. С 1983 года по май 2010 года FDA одобрило 353 орфанных препарата и предоставило обозначения орфанных 2116 соединениям. По состоянию на 2010 год 200 из примерно 7000 официально обозначенных орфанных заболеваний стали излечимыми. [1]
Критики задаются вопросом, было ли законодательство о лекарственных средствах для лечения редких заболеваний настоящей причиной этого роста, утверждая, что многие из новых препаратов были предназначены для лечения расстройств, которые в любом случае уже исследовались, и лекарства были бы разработаны независимо от законодательства, и действительно ли ODA стимулировало производство неприбыльных препаратов; закон также подвергся критике за то, что позволил некоторым фармацевтическим компаниям получать большую прибыль от лекарств, которые имеют небольшой рынок, но продаются по высокой цене. [13]
В то время как Европейское агентство по лекарственным средствам предоставляет доступ на рынок орфанных препаратов во всех государствах-членах, на практике они попадают на рынок только тогда, когда государство-член решает, что его национальная система здравоохранения возместит стоимость препарата. Например, в 2008 году 44 орфанных препарата поступили на рынок в Нидерландах, 35 в Бельгии и 28 в Швеции, тогда как в 2007 году 35 таких препаратов поступили на рынок во Франции и 23 в Италии. [20]
Хотя технически это не болезнь-сирота, исследования и разработки в области лечения СПИДа были тесно связаны с Законом об орфанных препаратах . В начале эпидемии СПИДа отсутствие лечения этого заболевания часто приписывалось предполагаемому отсутствию коммерческой базы для лекарств, связанных с ВИЧ- инфекцией. Это побудило FDA использовать Закон об орфанных препаратах для поддержки исследований в этой области, и к 1995 году 13 из 19 препаратов, одобренных FDA для лечения СПИДа, получили статус орфанных препаратов, а 10 получили права на маркетинг. Это в дополнение к 70 назначенным орфанным препаратам, предназначенным для лечения других заболеваний, связанных с ВИЧ. [21]
В 1980-х годах люди с муковисцидозом редко доживали до подросткового возраста. Такие препараты, как Пульмозим и тобрамицин , оба разработанные при поддержке ODA, произвели революцию в лечении пациентов с муковисцидозом, значительно улучшив качество их жизни и увеличив ее продолжительность. Сейчас пациенты с муковисцидозом часто доживают до тридцати, а некоторые и до пятидесяти. [14]
Нобелевская премия по медицине 1985 года досталась двум исследователям за их работу, связанную с семейной гиперхолестеринемией , которая вызывает значительное и быстрое повышение уровня холестерина. Их исследования привели к разработке статиновых препаратов , которые в настоящее время широко используются для лечения высокого уровня холестерина. [18]
Пеницилламин был разработан для лечения болезни Вильсона , редкого наследственного заболевания, которое может привести к фатальному накоплению меди в организме. Позднее было обнаружено, что этот препарат эффективен при лечении артрита . [18] В настоящее время изучается возможность использования тетратиомолибдата бис-холина в качестве терапии болезни Вильсона.
В 2017 году FDA предоставило RT001 статус орфанного препарата для лечения нейродегенерации, связанной с фосфолипазой 2G6 ( PLAN ). [22]
FDA предоставило Патисирану (Onpattro) статус орфанного препарата и обозначение прорывной терапии из-за его нового механизма, включающего РНК-терапию для блокирования выработки аномальной формы транстиретина. Патисиран получил полное одобрение FDA в 2018 году [23] , а его система доставки лекарств на основе липидных наночастиц РНК позднее использовалась в вакцине COVID-19 Pfizer–BioNTech и РНК-вакцинах Moderna .
Центр исследований орфанных препаратов при фармацевтическом колледже Университета Миннесоты помогает малым компаниям с недостаточными внутренними знаниями и ресурсами в области синтеза лекарств, разработки формул, фармакометрии и биоанализа. [24] Центр терапии редких заболеваний (CRDT) Института последипломного образования Кека в Клермонте, Калифорния, поддерживает проекты по возрождению потенциальных орфанных препаратов, разработка которых застопорилась, путем выявления препятствий для коммерциализации, таких как проблемы с формулировкой и биообработкой. [24]
Многочисленные группы по защите прав, такие как Национальная организация по редким заболеваниям , Глобальный проект генов , Сеть по редким заболеваниям у детей, Фонд сотрудничества по абеталипопротеинемии, Сеть поддержки детей имени Зеллвегера и Альянс по исследованию атаксии Фридрейха , были созданы для защиты интересов пациентов с редкими заболеваниями, уделяя особое внимание заболеваниям, поражающим детей. [1]
Согласно отчету 2015 года, опубликованному EvaluatePharma, экономика орфанных препаратов отражает экономику фармацевтического рынка в целом, но имеет несколько очень больших отличий. [25] Рынок орфанных препаратов по определению очень мал, но хотя клиентская база значительно меньше, стоимость исследований и разработок во многом такая же, как и для обычных препаратов. Это, как утверждают производители, заставляет их взимать чрезвычайно высокие суммы за лечение, иногда достигающие 700 000 долларов в год, как в случае со Spinraza (Biogen), одобренным FDA в декабре 2016 года для лечения спинальной мышечной атрофии, [26] создавая большую нагрузку на страховые компании и пациентов. Анализ 12 орфанных препаратов, которые были одобрены в США в период с 1990 по 2000 год, оценил снижение цены в среднем на 50% при потере маркетинговой эксклюзивности, с диапазоном снижения цены от 14% до 95%. [27]
Правительства реализовали шаги по снижению высоких затрат на исследования и разработки с помощью субсидий и других форм финансовой помощи. Самая большая помощь — это налоговые льготы, которые могут достигать 50% от затрат на исследования и разработки. [28] Производители орфанных препаратов также могут воспользоваться небольшой клиентской базой, чтобы сократить расходы на клинические испытания из-за небольшого количества случаев, чтобы иметь меньшие испытания, что снижает затраты. Эти меньшие клинические испытания также позволяют орфанным препаратам быстрее выходить на рынок, поскольку среднее время получения одобрения FDA для орфанного препарата составляет 10 месяцев по сравнению с 13 месяцами для не-орфанных препаратов. Это особенно актуально на рынке противораковых препаратов, поскольку исследование 2011 года показало, что в период с 2004 по 2010 год испытания орфанных препаратов с большей вероятностью были меньше и менее рандомизированными, чем их не-орфанные аналоги, но все равно имели более высокий уровень одобрения FDA, при этом было одобрено 15 орфанных противораковых препаратов, в то время как было одобрено только 12 не-орфанных препаратов. [29] Это позволяет производителям довести стоимость до уровня, при котором производство этих методов лечения становится экономически целесообразным. [28] Субсидии могут составить до 30 миллионов долларов за финансовый год только в Соединенных Штатах. [ необходима цитата ]
К 2015 году аналитики отрасли и академические исследователи согласились, что заоблачная цена на орфанные препараты, такие как экулизумаб , не связана с расходами на исследования, разработку и производство. Их цена произвольна, и они стали более прибыльными, чем традиционные лекарства. [30]
Государственные ресурсы были направлены на изучение молекулярной основы заболевания, государственные ресурсы были направлены на разработку технологии создания антител, и, наконец, Alexion, надо отдать им должное, собрали все воедино.
— Сачдев Сидху 2015
К 2007 году использование методов экономической оценки в отношении государственного финансирования лекарств для лечения редких заболеваний, например, с использованием оценок инкрементальной эффективности затрат, стало более устоявшимся на международном уровне. [31] QALY часто использовался в анализе полезности затрат для расчета соотношения затрат к QALY, сэкономленным для конкретного вмешательства в здравоохранение. [32] [33] К 2008 году Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) в Англии и Уэльсе, например, работал с пороговым диапазоном £20 000–30 000 за год жизни с поправкой на качество (QALY). [34] К 2005 году возникли сомнения относительно использования экономических оценок в отношении лекарств для лечения редких заболеваний. [31] К 2008 году большинство оцененных лекарств для лечения редких заболеваний имели пороговые значения эффективности затрат, «значительно превышающие «принятый» уровень, и не подлежали возмещению в соответствии с общепринятыми критериями». [34] Еще в 2005 году МакКейб и др. утверждали [35] [36] , что редкость не должна иметь надбавки, а орфанные препараты следует рассматривать так же, как и другие фармацевтические препараты в целом. [35] [36] Драммонд и др. [36] утверждали, что социальная ценность медицинских технологий также должна быть включена в оценку наряду с оценкой коэффициента приростной эффективности затрат.
Очень большие стимулы, предоставляемые фармацевтическим компаниям для производства орфанных препаратов, привели к впечатлению, что финансовая поддержка, предоставляемая для того, чтобы сделать эти препараты возможными, сродни злоупотреблению. [37] Поскольку препараты могут использоваться для лечения множества состояний, компании могут принимать препараты, которые были поданы в их правительственное агентство как орфанные препараты, чтобы получить финансовую помощь, а затем продавать их широкому населению, чтобы увеличить свою прибыль . Например, холестериновый препарат Crestor компании AstraZeneca был подан в качестве лечения редкого заболевания детской семейной гиперхолестеринемии . После того, как препарат был одобрен для обозначения орфанного препарата, и AstraZeneca получила налоговые льготы и другие преимущества, AstraZeneca позже подала заявку и получила одобрение FDA на использование препарата для лечения холестерина у всех диабетиков. [18]
Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) может заплатить от 100 000 до 300 000 фунтов стерлингов за QALY ( год жизни с поправкой на качество ) за лечение «очень редких заболеваний». Это сопоставимо с менее чем 20 000 фунтов стерлингов за несиротские препараты. [38]
В 2015 году NICE провел консультации с «группами пациентов, Департаментом здравоохранения, компаниями, научными обществами, благотворительными организациями и исследователями» относительно оценки лекарств и других технологий. Был призыв к более глубокому исследованию новых процессов, включая: [39]
модель фармацевтических исследований и разработок, ожидания компаний и групп пациентов относительно того, как риски и выгоды распределяются между отраслью и финансируемой государством Национальной службой здравоохранения, а также договоренности о заказе новых дорогостоящих методов лечения.
— НИЦЦА 2014
В попытке упростить процесс получения статуса орфанного препарата для лекарств, предназначенных для лечения редких заболеваний, FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) создали общую заявку. ... Регулирующие органы США и Европы по-прежнему будут проводить независимые проверки заявок, чтобы гарантировать, что представленные данные соответствуют юридическим и научным требованиям своих юрисдикций, заявили агентства.Альтернативный URL-адрес Архивировано 09.03.2008 на Wayback Machine
{{citation}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
