Кератин ( / ˈ k ɛr ə t ɪ n / [1] [2] ) — один из семейства структурных волокнистых белков, также известных как склеропротеины . Альфа-кератин (α-кератин) — это тип кератина, обнаруженный у позвоночных . Это основной структурный материал, из которого состоят чешуя , волосы , ногти , перья , рога , когти , копыта и внешний слой кожи у позвоночных. Кератин также защищает эпителиальные клетки от повреждений или стресса. Кератин крайне нерастворим в воде и органических растворителях. Мономеры кератина собираются в пучки, образуя промежуточные нити , которые являются прочными и образуют прочные неминерализованные эпидермальные придатки, встречающиеся у рептилий , птиц , амфибий и млекопитающих . [3] [4] Чрезмерная кератинизация участвует в укреплении определенных тканей, например, в рогах крупного рогатого скота и носорогов , а также остеодерме броненосцев . [5] Единственным другим биологическим веществом, которое, как известно, имеет прочность, близкую к ороговевшей ткани, является хитин . [6] [7] [8] Кератин бывает двух типов: примитивные, более мягкие формы, встречающиеся у всех позвоночных, и более твердые, производные формы, встречающиеся только у зауропсидов (рептилий и птиц).
Шелк паука классифицируется как кератин [9] , хотя производство белка могло развиваться независимо от этого процесса у позвоночных.
Альфа-кератины (α-кератины) встречаются у всех позвоночных. Они образуют волосы (в том числе шерсть ), наружный слой кожи , рога , ногти , когти и копыта млекопитающих, а также нити слизи миксины . [4] Усовые пластинки китов -фильтраторов также состоят из кератина. Кератиновые нити в изобилии присутствуют в кератиноцитах рогового слоя эпидермиса ; это белки, подвергшиеся кератинизации . Они также присутствуют в эпителиальных клетках в целом. Например, эпителиальные клетки тимуса мыши реагируют с антителами к кератину 5, кератину 8 и кератину 14. Эти антитела используются в качестве флуоресцентных маркеров для различения подпопуляций эпителиальных клеток тимуса мыши в генетических исследованиях тимуса .
Более твердые бета-кератины (β-кератины) встречаются только у зауропсидов , то есть у всех ныне живущих рептилий и птиц . Они обнаружены в ногтях, чешуе и когтях рептилий , в панцирях некоторых рептилий ( тестудины , например черепахи , черепахи , черепахи ), а также в перьях , клюве и когтях птиц . [10] Эти кератины образуются в основном в бета-листах . Однако бета-листы встречаются и в α-кератинах. [11] Недавние исследования показали, что β-кератины зауропсидов фундаментально отличаются от α-кератинов на генетическом и структурном уровне. Новый термин роговой бета-протеин (CBP) был предложен во избежание путаницы с α-кератинами. [12]
Кератины (также называемые цитокератинами ) представляют собой полимеры промежуточных филаментов типа I и типа II , которые обнаружены только у хордовых ( позвоночных , амфиоксусов , урохордовых ). Нематоды и многие другие нехордовые животные, по-видимому, имеют только промежуточные нити типа VI , волокна, которые структурируют ядро .
Геном человека кодирует 54 функциональных гена кератина , расположенных в двух кластерах на хромосомах 12 и 17. Это позволяет предположить, что они возникли в результате серии дупликаций генов на этих хромосомах. [13]
К кератинам относятся следующие белки: KRT23 , KRT24 , KRT25 , KRT26 , KRT27 , KRT28 , KRT31 , KRT32 , KRT33A , KRT33B , KRT34 , KRT35 , KRT36 , KRT37 , KRT38 , KRT39 , KRT40 , KRT71 , KRT7 . 2 , КРТ73 , КРТ74 , KRT75 , KRT76 , KRT77 , KRT78 , KRT79 , KRT8 , KRT80 , KRT81 , KRT82 , KRT83 , KRT84 , KRT85 и KRT86 использовались для описания кератинов старше 20 лет . [14]
Первые последовательности кератинов были определены Исраэлем Ханукоглу и Элейн Фукс (1982, 1983). [16] [17] Эти последовательности показали, что существуют два различных, но гомологичных семейства кератинов, которые были названы кератинами типа I и типа II. [17] Анализируя первичные структуры этих кератинов и других белков промежуточных нитей, Ханукоглу и Фукс предложили модель, в которой кератины и белки промежуточных нитей содержат центральный домен ~310 остатков с четырьмя сегментами в α-спиральной конформации, которые разделены три коротких сегмента линкера, по прогнозам, будут находиться в конформации бета-поворота. [17] Эта модель была подтверждена определением кристаллической структуры спирального домена кератинов. [18]
Геном человека имеет 54 функциональных аннотированных гена кератина, 28 относятся к семейству кератина 1-го типа и 26 относятся к семейству кератина 2-го типа . [19]
Волокнистые молекулы кератина суперскручиваются, образуя очень стабильный левосторонний суперспиральный мотив, который мультимеризуется, образуя нити, состоящие из множества копий мономера кератина . [20]
Основной силой, поддерживающей спиральную структуру, являются гидрофобные взаимодействия между аполярными остатками вдоль спиральных сегментов кератина. [21]
Ограниченное внутреннее пространство является причиной того, что тройная спираль (неродственного) структурного белка коллагена , обнаруженного в коже , хрящах и костях , также имеет высокий процент глицина . Белок соединительной ткани эластин также содержит высокий процент глицина и аланина . Фиброин шелка , считающийся β-кератином, может содержать 75–80% этих двух веществ от общего количества, 10–15% серина , а остальная часть имеет объемные боковые группы. Цепи антипараллельны, с чередующейся ориентацией C → N. [22] Преобладание аминокислот с небольшими, нереакционноспособными боковыми группами характерно для структурных белков, для которых плотная упаковка по Н-связям важнее химической специфичности .
Помимо внутри- и межмолекулярных водородных связей , отличительной особенностью кератинов является наличие большого количества серосодержащей аминокислоты цистеина , необходимой для образования дисульфидных мостиков , которые придают дополнительную прочность и жесткость за счет постоянного, термически стабильного сшивания [23]. — почти так же, как небелковые серные мостики стабилизируют вулканизированную резину . Человеческие волосы содержат примерно 14% цистеина. Резкий запах паленых волос и кожи обусловлен образовавшимися летучими соединениями серы. Обширные дисульфидные связи способствуют нерастворимости кератинов , за исключением небольшого количества растворителей, таких как диссоциирующие или восстановительные агенты.
Более гибкие и эластичные кератины волос имеют меньшее количество межцепочечных дисульфидных мостиков, чем кератины ногтей , копыт и когтей млекопитающих (гомологичные структуры), которые более тверды и больше похожи на свои аналоги у других классов позвоночных. [24] Волосы и другие α-кератины состоят из α-спирально закрученных одиночных белковых нитей (с регулярными внутрицепочечными Н-связями ), которые затем скручиваются в сверхспиральные веревки , которые можно далее скручивать. β-кератины рептилий и птиц представляют собой β-складчатые листы, скрученные вместе, затем стабилизированные и затвердевшие с помощью дисульфидных мостиков.
Тиолированные полимеры (= тиомеры ) могут образовывать дисульфидные мостики с цистеиновыми субструктурами кератинов, ковалентно присоединяющимися к этим белкам. [25] Таким образом, тиомеры проявляют высокие свойства связывания с кератинами, обнаруженными в волосах, [26] на коже [27] [28] и на поверхности многих типов клеток. [29]
Было предложено разделить кератины на «твердые» и «мягкие» формы, или « цитокератины » и «другие кератины». [ нужны разъяснения ] [ сомнительно ] Теперь эта модель считается правильной. Это учитывается в новом ядерном дополнении 2006 года для описания кератинов. [14]
Кератиновые нити являются промежуточными нитями . Как и все промежуточные филаменты, кератиновые белки образуют нитевидные полимеры в ходе серии стадий сборки, начиная с димеризации; димеры собираются в тетрамеры и октамеры и, в конечном итоге, если текущая гипотеза верна, в нити единичной длины (ULF), способные соединяться конец в конец в длинные нити.
Ороговение – это процесс формирования эпидермального барьера в многослойной плоской эпителиальной ткани. На клеточном уровне ороговение характеризуется:
Обмен веществ прекращается, и клетки практически полностью заполняются кератином. В процессе дифференцировки эпителия клетки ороговевают, поскольку белок кератина включается в более длинные промежуточные нити кератина. В конце концов ядро и цитоплазматические органеллы исчезают, метаболизм прекращается, и клетки подвергаются запрограммированной смерти , поскольку они полностью ороговевают. Во многих других типах клеток, таких как клетки дермы, кератиновые нити и другие промежуточные нити функционируют как часть цитоскелета, механически стабилизируя клетку против физического стресса. Он делает это посредством соединений с десмосомами, межклеточными соединительными бляшками и гемидесмосомами, адгезивными структурами клеточной базальной мембраны.
Клетки эпидермиса содержат структурную матрицу из кератина, который делает этот внешний слой кожи почти водонепроницаемым и вместе с коллагеном и эластином придает коже прочность. Трение и давление вызывают утолщение наружного, ороговевшего слоя эпидермиса и образование защитных мозолей, полезных для спортсменов и на кончиках пальцев музыкантов, играющих на струнных инструментах. Ороговевшие клетки эпидермиса постоянно отслаиваются и заменяются.
Эти твердые покровные структуры образуются путем межклеточного склеивания волокон, образованных из мертвых ороговевших клеток, образующихся в специализированных слоях глубоко внутри кожи. Волосы растут непрерывно, а перья линяют и восстанавливаются. Составляющие белки могут быть филогенетически гомологичны, но несколько различаться по химической структуре и надмолекулярной организации. Эволюционные взаимоотношения сложны и известны лишь частично. В перьях идентифицировано множество генов β-кератинов, и это, вероятно, характерно для всех кератинов.
Фиброины шелка , вырабатываемые насекомыми и пауками , часто классифицируются как кератины, хотя неясно, связаны ли они филогенетически с кератинами позвоночных.
Шелк, обнаруженный в куколках насекомых , а также в паутине и яичной оболочке, также имеет скрученные β-складчатые листы, включенные в волокна, свернутые в более крупные надмолекулярные агрегаты. Структура фильер на хвостах пауков и вклад их внутренних желез обеспечивают замечательный контроль быстрой экструзии . Паучий шелк обычно имеет толщину от 1 до 2 микрометров (мкм) по сравнению с примерно 60 мкм для человеческих волос и больше для некоторых млекопитающих. Биологически и коммерчески полезные свойства шелковых волокон зависят от организации множества соседних белковых цепей в твердые кристаллические области различного размера, чередующиеся с гибкими аморфными областями, где цепи свернуты хаотично . [30] Несколько аналогичная ситуация происходит с синтетическими полимерами, такими как нейлон , разработанными в качестве заменителя шелка. Шелк из кокона шершня содержит дублеты диаметром около 10 мкм с сердцевиной и оболочкой и может располагаться до 10 слоев, в том числе в виде бляшек различной формы. Взрослые шершни, как и пауки, также используют шелк в качестве клея .
К клеям, изготовленным из частично гидролизованного кератина, относятся клей для копыт и клей для рогов.
Аномальный рост кератина может возникать при различных состояниях, включая кератоз , гиперкератоз и кератодермию .
Мутации в экспрессии генов кератина могут привести, среди прочего:
Некоторые заболевания, такие как микоз и стригущий лишай , вызываются инфекционными грибами , питающимися кератином. [33]
Кератин обладает высокой устойчивостью к пищеварительным кислотам при попадании в организм. Кошки регулярно проглатывают шерсть во время ухода за собой , что приводит к постепенному образованию комков шерсти , которые могут выводиться через рот или выводиться из организма. У людей трихофагия может привести к синдрому Рапунцель — чрезвычайно редкому, но потенциально смертельному заболеванию кишечника.
Экспрессия кератина помогает определить эпителиальное происхождение анапластического рака. Опухоли, экспрессирующие кератин, включают карциномы , тимомы , саркомы и трофобластические новообразования . Кроме того, точная картина экспрессии подтипов кератина позволяет прогнозировать происхождение первичной опухоли при оценке метастазов . Например, гепатоцеллюлярные карциномы обычно экспрессируют CK8 и CK18, а холангиокарциномы экспрессируют CK7, CK8 и CK18, тогда как метастазы колоректального рака экспрессируют CK20, но не CK7. [34]
Фиброзные белки характеризуются единственным типом вторичной структуры: кератин представляет собой левозакрученный клубок из двух а-спиралей.