stringtranslate.com

Передача сигнала

Трансдукция сигнала — это процесс, посредством которого химический или физический сигнал передается через клетку в виде серии молекулярных событий . Белки, ответственные за обнаружение стимулов, обычно называются рецепторами , хотя в некоторых случаях используется термин сенсор. [1] Изменения, вызванные связыванием лиганда (или восприятием сигнала) в рецепторе, приводят к биохимическому каскаду , который представляет собой цепочку биохимических событий, известную как сигнальный путь .

Когда сигнальные пути взаимодействуют друг с другом, они образуют сети, которые позволяют координировать клеточные ответы, часто с помощью комбинаторных сигнальных событий. [2] На молекулярном уровне такие ответы включают изменения в транскрипции или трансляции генов, а также посттрансляционные и конформационные изменения белков, а также изменения в их местоположении. Эти молекулярные события являются основными механизмами, контролирующими рост клеток , пролиферацию, метаболизм и многие другие процессы. [3] В многоклеточных организмах пути передачи сигналов регулируют клеточную коммуникацию самыми разными способами.

Каждый компонент (или узел) сигнального пути классифицируется в соответствии с ролью, которую он играет по отношению к первоначальному стимулу. Лиганды называются первыми мессенджерами , в то время как рецепторы являются преобразователями сигнала , которые затем активируют первичные эффекторы . Такие эффекторы, как правило, являются белками и часто связаны со вторичными мессенджерами , которые могут активировать вторичные эффекторы и так далее. В зависимости от эффективности узлов сигнал может быть усилен (концепция, известная как усиление сигнала), так что одна сигнальная молекула может генерировать ответ, включающий сотни или миллионы молекул. [4] Как и в случае с другими сигналами, передача биологических сигналов характеризуется задержкой, шумом, обратной связью сигнала и прямой связью и помехами, которые могут варьироваться от незначительных до патологических. [5] С появлением вычислительной биологии анализ сигнальных путей и сетей стал важным инструментом для понимания клеточных функций и заболеваний , включая механизмы перестройки сигналов, лежащие в основе ответов на приобретенную устойчивость к лекарственным препаратам. [6]

Упрощенное представление основных путей передачи сигналов у млекопитающих.

Стимулы

Медицинская 3D-анимация, все еще демонстрирующая передачу сигнала.

Основой передачи сигнала является преобразование определенного стимула в биохимический сигнал. Природа таких стимулов может широко варьироваться, начиная от внеклеточных сигналов, таких как наличие EGF , до внутриклеточных событий, таких как повреждение ДНК в результате репликативного истощения теломер . [7] Традиционно сигналы, которые достигают центральной нервной системы, классифицируются как чувства . Они передаются от нейрона к нейрону в процессе, называемом синаптической передачей . Многие другие механизмы межклеточной передачи сигналов существуют в многоклеточных организмах, например, те, которые управляют эмбриональным развитием. [8]

Лиганды

Большинство путей передачи сигнала включают связывание сигнальных молекул, известных как лиганды, с рецепторами, которые запускают события внутри клетки. Связывание сигнальной молекулы с рецептором вызывает изменение конформации рецептора, известное как активация рецептора . Большинство лигандов представляют собой растворимые молекулы из внеклеточной среды, которые связываются с рецепторами клеточной поверхности . К ним относятся факторы роста , цитокины и нейротрансмиттеры . Компоненты внеклеточного матрикса , такие как фибронектин и гиалуронан, также могут связываться с такими рецепторами ( интегрины и CD44 соответственно). Кроме того, некоторые молекулы, такие как стероидные гормоны, являются липидорастворимыми и, таким образом, пересекают плазматическую мембрану, чтобы достичь цитоплазматических или ядерных рецепторов . [9] В случае рецепторов стероидных гормонов их стимуляция приводит к связыванию с промоторной областью генов, чувствительных к стероидам. [10]

Не все классификации сигнальных молекул учитывают молекулярную природу каждого члена класса. Например, одоранты принадлежат к широкому спектру молекулярных классов, [11] как и нейротрансмиттеры, которые варьируются по размеру от небольших молекул, таких как дофамин [12], до нейропептидов, таких как эндорфины . [13] Более того, некоторые молекулы могут вписываться более чем в один класс, например, адреналин является нейротрансмиттером, когда секретируется центральной нервной системой , и гормоном, когда секретируется мозговым веществом надпочечников .

Некоторые рецепторы, такие как HER2, способны к лиганд-независимой активации при сверхэкспрессии или мутации. Это приводит к конститутивной активации пути, которая может быть или не быть отменена механизмами компенсации. В случае HER2, который действует как партнер по димеризации других EGFR , конститутивная активация приводит к гиперпролиферации и раку . [14]

Механические силы

Распространенность базальных мембран в тканях Eumetazoa означает, что большинству типов клеток для выживания требуется прикрепление . Это требование привело к развитию сложных путей механотрансдукции, позволяющих клеткам ощущать жесткость субстрата. Такая сигнализация в основном организована в фокальных спайках , областях, где связанный с интегрином актиновый цитоскелет обнаруживает изменения и передает их вниз по течению через YAP1 . [15] Кальций-зависимые молекулы клеточной адгезии, такие как кадгерины и селектины, также могут опосредовать механотрансдукцию. [16] Специализированные формы механотрансдукции в нервной системе отвечают за механосенсорику : слух , осязание , проприорецепция и равновесие . [17]

Осмолярность

Клеточный и системный контроль осмотического давления (разница в осмолярности между цитозолем и внеклеточной средой) имеет решающее значение для гомеостаза. Существует три способа, с помощью которых клетки могут обнаруживать осмотические стимулы: как изменения в макромолекулярной скученности, ионной силе и изменения в свойствах плазматической мембраны или цитоскелета (последнее является формой механотрансдукции). [18] Эти изменения обнаруживаются белками, известными как осмосенсоры или осморецепторы. У людей наиболее изученными осмосенсорами являются транзиторные каналы рецепторного потенциала , присутствующие в первичной ресничке человеческих клеток. [18] [19] У дрожжей путь HOG был подробно описан. [20]

Температура

Ощущение температуры в клетках известно как термоцепция и в первую очередь опосредовано транзиторными рецепторными потенциальными каналами . [21] Кроме того, животные клетки содержат консервативный механизм для предотвращения высоких температур, вызывающих повреждение клеток, реакцию теплового шока . Такая реакция запускается, когда высокие температуры вызывают диссоциацию неактивного HSF1 из комплексов с белками теплового шока Hsp40 / Hsp70 и Hsp90 . С помощью некодируемой РНК hsr1 HSF1 затем тримеризуется, становясь активным и повышая экспрессию своих целевых генов. [22] Многие другие термосенсорные механизмы существуют как у прокариот , так и у эукариот . [21]

Свет

У млекопитающих свет управляет зрением и циркадными часами , активируя светочувствительные белки в фоторецепторных клетках сетчатки глаза . В случае зрения свет обнаруживается родопсином в палочках и колбочках . [23] В случае циркадных часов другой фотопигмент , меланопсин , отвечает за обнаружение света в светочувствительных ганглиозных клетках сетчатки . [ 24]

Рецепторы

Рецепторы можно условно разделить на два основных класса: внутриклеточные и внеклеточные рецепторы.

Внеклеточные рецепторы

Внеклеточные рецепторы являются интегральными трансмембранными белками и составляют большинство рецепторов. Они охватывают плазматическую мембрану клетки, при этом одна часть рецептора находится снаружи клетки, а другая — внутри. Передача сигнала происходит в результате связывания лиганда с внешней областью рецептора (лиганд не проходит через мембрану). Связывание лиганда с рецептором вызывает изменение конформации внутренней части рецептора, процесс, иногда называемый «активацией рецептора». [25] Это приводит либо к активации домена фермента рецептора, либо к раскрытию сайта связывания для других внутриклеточных сигнальных белков внутри клетки, в конечном итоге распространяя сигнал через цитоплазму.

В эукариотических клетках большинство внутриклеточных белков, активируемых взаимодействием лиганда/рецептора, обладают ферментативной активностью; примерами являются тирозинкиназа и фосфатазы . Часто такие ферменты ковалентно связаны с рецептором. Некоторые из них создают вторичные мессенджеры , такие как циклический АМФ и IP 3 , последний из которых контролирует высвобождение внутриклеточных запасов кальция в цитоплазму. Другие активированные белки взаимодействуют с адаптерными белками , которые облегчают взаимодействие сигнальных белков и координацию сигнальных комплексов, необходимых для ответа на определенный стимул. Ферменты и адаптерные белки реагируют на различные молекулы вторичных мессенджеров.

Многие адаптерные белки и ферменты, активируемые как часть передачи сигнала, обладают специализированными белковыми доменами , которые связываются со специфическими молекулами вторичного мессенджера. Например, ионы кальция связываются с доменами EF hand кальмодулина , позволяя ему связывать и активировать кальмодулин-зависимую киназу . PIP 3 и другие фосфоинозитиды делают то же самое с доменами гомологии Плекстрина белков, таких как белок киназы AKT .

Рецепторы, сопряженные с G-белком

Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), представляют собой семейство интегральных трансмембранных белков, которые обладают семью трансмембранными доменами и связаны с гетеротримерным G-белком . Насчитывая около 800 членов, это крупнейшее семейство мембранных белков и рецепторов у млекопитающих. Если учесть все виды животных, их общее количество составляет более 5000. [26] GPCR млекопитающих подразделяются на 5 основных семейств: родопсин-подобные , секретин-подобные , метаботропные глутаматные , адгезионные и завитые / сглаженные , при этом несколько групп GPCR трудно классифицировать из-за низкого сходства последовательностей, например, вомероназальные рецепторы . [26] У эукариот существуют и другие классы, такие как рецепторы циклического АМФ Dictyostelium и рецепторы феромонов спаривания грибов . [26]

Передача сигнала GPCR начинается с неактивного белка G, связанного с рецептором; белок G существует как гетеротример, состоящий из субъединиц Gα, Gβ и Gγ. [27] Как только GPCR распознает лиганд, конформация рецептора изменяется, активируя белок G, заставляя Gα связывать молекулу GTP и диссоциировать от двух других субъединиц G-белка. Диссоциация обнажает участки на субъединицах, которые могут взаимодействовать с другими молекулами. [28] Активированные субъединицы белка G отсоединяются от рецептора и инициируют передачу сигнала от многих нижестоящих эффекторных белков, таких как фосфолипазы и ионные каналы , причем последние позволяют высвобождать молекулы вторичных мессенджеров. [29] Общая сила усиления сигнала GPCR определяется временем жизни комплекса лиганд-рецептор и комплекса рецептор-эффекторный белок, а также временем дезактивации активированного рецептора и эффекторов посредством внутренней ферментативной активности; например, посредством фосфорилирования протеинкиназы или интернализации, зависящей от b-аррестина.

Было проведено исследование, в котором точечная мутация была введена в ген, кодирующий хемокиновый рецептор CXCR2; мутировавшие клетки подверглись злокачественной трансформации из-за экспрессии CXCR2 в активной конформации, несмотря на отсутствие связывания с хемокинами. Это означало, что хемокиновые рецепторы могут способствовать развитию рака. [30]

Тирозин, Сер/Треон и гистидин-специфические протеинкиназы

Рецепторные тирозинкиназы (RTK) представляют собой трансмембранные белки с внутриклеточным киназным доменом и внеклеточным доменом, который связывает лиганды ; примерами служат рецепторы факторов роста , такие как рецептор инсулина . [31] Для осуществления передачи сигнала RTK должны образовывать димеры в плазматической мембране ; [32] димер стабилизируется лигандами, связывающимися с рецептором. Взаимодействие между цитоплазматическими доменами стимулирует автофосфорилирование остатков тирозина во внутриклеточных киназных доменах RTK, вызывая конформационные изменения. После этого активируются киназные домены рецепторов, инициируя каскады сигналов фосфорилирования нижестоящих цитоплазматических молекул, которые облегчают различные клеточные процессы, такие как дифференцировка клеток и метаболизм . [31] Многие Ser/Thr и протеинкиназы двойной специфичности важны для передачи сигнала, действуя либо ниже по течению [рецепторных тирозинкиназ], либо как встроенные в мембрану или растворимые в клетках версии в их собственном праве. Процесс передачи сигнала включает около 560 известных протеинкиназ и псевдокиназ, кодируемых человеческим киномом [33] [34]

Как и в случае с GPCR, белки, связывающие GTP, играют важную роль в передаче сигнала от активированного RTK в клетку. В этом случае белки G являются членами семейств Ras , Rho и Raf, которые вместе называются малыми белками G. Они действуют как молекулярные переключатели, обычно привязанные к мембранам изопрениловыми группами, связанными с их карбоксильными концами. После активации они назначают белки определенным мембранным субдоменам, где они участвуют в передаче сигнала. Активированные RTK, в свою очередь, активируют малые белки G, которые активируют факторы обмена гуаниновых нуклеотидов , такие как SOS1 . После активации эти факторы обмена могут активировать больше малых белков G, тем самым усиливая первоначальный сигнал рецептора. Мутация определенных генов RTK, как и в случае с GPCR, может привести к экспрессии рецепторов , которые существуют в конститутивно активированном состоянии; такие мутировавшие гены могут действовать как онкогены . [35]

Гистидин-специфические протеинкиназы структурно отличаются от других протеинкиназ и встречаются у прокариот, грибов и растений как часть двухкомпонентного механизма передачи сигнала: фосфатная группа из АТФ сначала добавляется к остатку гистидина внутри киназы, затем переносится на остаток аспартата на домене-приемнике другого белка или самой киназы, тем самым активируя остаток аспартата. [36]

Интегрины

Обзор передачи сигнала, опосредованной интегрином, адаптированный из Hehlgens et al. (2007). [37]

Интегрины вырабатываются широким спектром клеток; они играют роль в прикреплении клеток к другим клеткам и внеклеточному матриксу и в передаче сигналов от компонентов внеклеточного матрикса, таких как фибронектин и коллаген . Связывание лиганда с внеклеточным доменом интегринов изменяет конформацию белка, кластеризуя его на клеточной мембране для инициирования передачи сигнала. Интегрины не обладают киназной активностью; следовательно, опосредованная интегрином передача сигнала достигается посредством различных внутриклеточных протеинкиназ и адаптерных молекул, причем основным координатором является связанная с интегрином киназа . [37] Как показано на соседнем рисунке, кооперативная передача сигналов интегрин-RTK определяет время клеточного выживания, апоптоза , пролиферации и дифференциации .

Существуют важные различия между интегриновой сигнализацией в циркулирующих клетках крови и нециркулирующих клетках, таких как эпителиальные клетки ; интегрины циркулирующих клеток обычно неактивны. Например, интегрины клеточной мембраны на циркулирующих лейкоцитах поддерживаются в неактивном состоянии, чтобы избежать прикрепления эпителиальных клеток; они активируются только в ответ на стимулы, такие как те, которые получены в месте воспалительной реакции . Аналогичным образом, интегрины на клеточной мембране циркулирующих тромбоцитов обычно поддерживаются в неактивном состоянии, чтобы избежать тромбоза . Эпителиальные клетки (которые не циркулируют) обычно имеют активные интегрины на своей клеточной мембране, помогая поддерживать их стабильную адгезию к нижележащим стромальным клеткам, которые подают сигналы для поддержания нормального функционирования. [38]

В растениях на сегодняшний день не выявлено ни одного настоящего рецептора интегрина; тем не менее, было предложено несколько интегриноподобных белков на основе структурной гомологии с рецепторами метазоа. [39] Растения содержат интегрин-связанные киназы, которые очень похожи по своей первичной структуре на животные ILK. В экспериментальном модельном растении Arabidopsis thaliana один из генов интегрин-связанной киназы, ILK1 , как было показано, является критическим элементом в иммунном ответе растений на сигнальные молекулы от бактериальных патогенов и чувствительности растений к солевому и осмотическому стрессу. [40] Белок ILK1 взаимодействует с высокоаффинным транспортером калия HAK5 и с кальциевым сенсором CML9. [40] [41]

Толл-подобные рецепторы

При активации toll-подобные рецепторы (TLR) берут молекулы-адаптеры в цитоплазме клеток для распространения сигнала. Известно, что в передаче сигнала участвуют четыре молекулы-адаптера: Myd88 , TIRAP , TRIF и TRAM . [42] [43] [44] Эти адаптеры активируют другие внутриклеточные молекулы, такие как IRAK1 , IRAK4 , TBK1 и IKKi, которые усиливают сигнал, в конечном итоге приводя к индукции или подавлению генов, вызывающих определенные реакции. Тысячи генов активируются сигнализацией TLR, что подразумевает, что этот метод представляет собой важный шлюз для модуляции генов.

Лиганд-управляемые ионные каналы

Лиганд-зависимый ионный канал при связывании с лигандом изменяет конформацию, открывая канал в клеточной мембране, через который могут проходить ионы, передающие сигналы. Примером этого механизма является принимающая клетка нейронного синапса . Приток ионов, возникающий в ответ на открытие этих каналов, вызывает потенциалы действия , такие как те, которые перемещаются по нервам, деполяризуя мембрану постсинаптических клеток, что приводит к открытию потенциал-зависимых ионных каналов.

Примером иона, пропущенного в клетку во время открытия лиганд-управляемого ионного канала, является Ca 2+ ; он действует как вторичный мессенджер, инициирующий каскады передачи сигнала и изменяющий физиологию реагирующей клетки. Это приводит к усилению синаптического ответа между синаптическими клетками путем ремоделирования дендритных шипиков, вовлеченных в синапс.

Внутриклеточные рецепторы

Внутриклеточные рецепторы, такие как ядерные рецепторы и цитоплазматические рецепторы , представляют собой растворимые белки, локализованные в соответствующих областях. Типичными лигандами для ядерных рецепторов являются неполярные гормоны, такие как стероидные гормоны тестостерон и прогестерон, а также производные витаминов A и D. Чтобы инициировать передачу сигнала, лиганд должен пройти через плазматическую мембрану путем пассивной диффузии. При связывании с рецептором лиганды проходят через ядерную мембрану в ядро , изменяя экспрессию генов.

Активированные ядерные рецепторы прикрепляются к ДНК в последовательностях рецептор-специфических гормон-чувствительных элементов (HRE), расположенных в промоторной области генов, активируемых комплексом гормон-рецептор. Из-за того, что они обеспечивают транскрипцию генов, их также называют индукторами экспрессии генов . Все гормоны, которые действуют путем регуляции экспрессии генов, имеют два последствия в своем механизме действия; их эффекты производятся после характерно длительного периода времени, и их эффекты сохраняются в течение еще длительного периода времени, даже после того, как их концентрация была снижена до нуля, из-за относительно медленного оборота большинства ферментов и белков, которые либо дезактивируют, либо прекращают связывание лиганда с рецептором.

Нуклеиновые рецепторы имеют ДНК-связывающие домены, содержащие цинковые пальцы и лиганд-связывающий домен; цинковые пальцы стабилизируют связывание ДНК, удерживая ее фосфатный остов. Последовательности ДНК, которые соответствуют рецептору, обычно представляют собой гексамерные повторы любого вида; последовательности похожи, но их ориентация и расстояние различают их. Лиганд-связывающий домен дополнительно отвечает за димеризацию нуклеиновых рецепторов перед связыванием и обеспечивает структуры для трансактивации, используемые для связи с трансляционным аппаратом.

Стероидные рецепторы являются подклассом ядерных рецепторов, расположенных в основном в цитозоле. В отсутствие стероидов они ассоциируются в апорецепторный комплекс, содержащий шапероны или белки теплового шока (HSP). HSP необходимы для активации рецептора, помогая белку складываться таким образом, чтобы была доступна сигнальная последовательность , обеспечивающая его прохождение в ядро. Стероидные рецепторы, с другой стороны, могут быть репрессивными в отношении экспрессии генов, когда их домен трансактивации скрыт. Активность рецептора может быть усилена фосфорилированием остатков серина на их N-конце в результате другого пути передачи сигнала, процесса, называемого перекрестными помехами .

Рецепторы ретиноевой кислоты — это еще один подвид ядерных рецепторов. Они могут активироваться лигандом, синтезированным эндокринным путем и попавшим в клетку путем диффузии, лигандом, синтезированным из предшественника , например, ретинола, поступившего в клетку через кровоток, или полностью синтезированным внутриклеточно лигандом, например, простагландином . Эти рецепторы расположены в ядре и не сопровождаются HSP. Они подавляют свой ген, связываясь со своей специфической последовательностью ДНК, когда с ними не связывается ни один лиганд, и наоборот.

Некоторые внутриклеточные рецепторы иммунной системы являются цитоплазматическими рецепторами; недавно идентифицированные NOD-подобные рецепторы (NLR) находятся в цитоплазме некоторых эукариотических клеток и взаимодействуют с лигандами, используя мотив повтора, богатого лейцином (LRR), похожий на TLR. Некоторые из этих молекул, такие как NOD2, взаимодействуют с киназой RIP2 , которая активирует сигнализацию NF-κB , тогда как другие, такие как NALP3, взаимодействуют с воспалительными каспазами и инициируют обработку определенных цитокинов , таких как интерлейкин-1 β. [45] [46]

Вторые посланники

Первые мессенджеры — это сигнальные молекулы (гормоны, нейротрансмиттеры и паракринные/аутокринные агенты), которые попадают в клетку из внеклеточной жидкости и связываются с ее специфическими рецепторами. Вторичные мессенджеры — это вещества, которые попадают в цитоплазму и действуют внутри клетки, вызывая ответ. По сути, вторичные мессенджеры служат химическими реле от плазматической мембраны к цитоплазме, тем самым осуществляя внутриклеточную передачу сигнала.

Кальций

Высвобождение ионов кальция из эндоплазматического ретикулума в цитозоль приводит к его связыванию с сигнальными белками, которые затем активируются; затем он секвестрируется в гладком эндоплазматическом ретикулуме [47] и митохондриях . Два комбинированных белка рецептора/ионного канала контролируют транспорт кальция: рецептор InsP 3 , который транспортирует кальций при взаимодействии с инозитолтрифосфатом на его цитозольной стороне; и рецептор рианодина, названный в честь алкалоида рианодина , похожий на рецептор InsP 3 , но имеющий механизм обратной связи , который высвобождает больше кальция при связывании с ним. Природа кальция в цитозоле означает, что он активен только в течение очень короткого времени, то есть его концентрация в свободном состоянии очень низка и в основном связан с молекулами органелл, такими как кальретикулин, когда неактивен.

Кальций используется во многих процессах, включая сокращение мышц, высвобождение нейротрансмиттеров из нервных окончаний и миграцию клеток . Три основных пути, которые приводят к его активации, — это пути GPCR, пути RTK и управляемые ионные каналы; он регулирует белки либо напрямую, либо путем связывания с ферментом.

Липидные мессенджеры

Липофильные молекулы вторичных мессенджеров происходят из липидов, находящихся в клеточных мембранах; ферменты, стимулируемые активированными рецепторами, активируют липиды, модифицируя их. Примерами являются диацилглицерол и церамид , первый из которых необходим для активации протеинкиназы C.

Оксид азота

Оксид азота (NO) действует как вторичный мессенджер, поскольку это свободный радикал , который может диффундировать через плазматическую мембрану и влиять на близлежащие клетки. Он синтезируется из аргинина и кислорода NO-синтазой и действует посредством активации растворимой гуанилатциклазы , которая при активации производит еще один вторичный мессенджер, цГМФ. NO также может действовать посредством ковалентной модификации белков или их металлических кофакторов; некоторые из них имеют окислительно-восстановительный механизм и являются обратимыми. Он токсичен в высоких концентрациях и вызывает повреждения во время инсульта , но является причиной многих других функций, таких как расслабление кровеносных сосудов, апоптоз и эрекция полового члена .

Редокс-сигнализация

В дополнение к оксиду азота, другие электронно-активированные виды также являются сигнальными трансдукторами в процессе, называемом окислительно-восстановительной сигнализацией . Примерами являются супероксид , перекись водорода , оксид углерода и сероводород . Окислительно-восстановительная сигнализация также включает активную модуляцию электронных потоков в полупроводниковых биологических макромолекулах. [48]

Клеточные реакции

Активации генов [49] и изменения метаболизма [50] являются примерами клеточных ответов на внеклеточную стимуляцию, которые требуют передачи сигнала. Активация генов приводит к дальнейшим клеточным эффектам, поскольку продукты реагирующих генов включают инициаторы активации; факторы транскрипции, вырабатываемые в результате каскада передачи сигнала, могут активировать еще больше генов. Следовательно, начальный стимул может запустить экспрессию большого количества генов, что приводит к физиологическим событиям, таким как повышенное поглощение глюкозы из кровотока [50] и миграция нейтрофилов к местам инфекции. Набор генов и порядок их активации на определенные стимулы называются генетической программой . [51]

Клетки млекопитающих требуют стимуляции для деления и выживания клеток ; при отсутствии фактора роста наступает апоптоз . Такие требования к внеклеточной стимуляции необходимы для контроля поведения клеток в одноклеточных и многоклеточных организмах; пути передачи сигнала считаются настолько важными для биологических процессов, что большое количество заболеваний приписывается их дисрегуляции. Три основных сигнала определяют клеточный рост:

Комбинация этих сигналов интегрируется в измененный цитоплазматический механизм, что приводит к изменению поведения клеток.

Основные пути

Как читать диаграммы передачи сигнала, что означает обычная стрелка и стрелка с плоским наконечником.
Элементы каскадной сети передачи сигналов

Ниже приведены некоторые основные сигнальные пути, демонстрирующие, как лиганды, связывающиеся со своими рецепторами, могут влиять на вторичные мессенджеры и в конечном итоге приводить к изменению клеточных реакций.

История

Встречаемость термина «сигнальная трансдукция» в статьях, проиндексированных в MEDLINE, с 1977 г.

Самое раннее представление о передаче сигнала можно проследить до 1855 года, когда Клод Бернар предположил, что железы внутренней секреции, такие как селезенка , щитовидная железа и надпочечники , ответственны за высвобождение «внутренних секретов» с физиологическими эффектами. [56] «Секреции» Бернара были позже названы « гормонами » Эрнестом Старлингом в 1905 году. [57] Вместе с Уильямом Бейлиссом Старлинг открыл секретин в 1902 году . [56] Хотя в последующие годы были открыты многие другие гормоны, в частности инсулин , механизмы их действия оставались в значительной степени неизвестными.

Открытие фактора роста нервов Ритой Леви-Монтальчини в 1954 году и эпидермального фактора роста Стэнли Коэном в 1962 году привело к более детальному пониманию молекулярной основы клеточной сигнализации, в частности факторов роста . [58] Их работа, наряду с открытием Эрлом Уилбуром Сазерлендом циклического АМФ в 1956 году, побудила пересмотреть определение эндокринной сигнализации , включив в него только сигнализацию от желез, в то время как термины аутокринный и паракринный стали использоваться. [59] Сазерленд был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине 1971 года , в то время как Леви-Монтальчини и Коэн разделили ее в 1986 году.

В 1970 году Мартин Родбелл исследовал влияние глюкагона на рецептор мембраны клетки печени крысы. Он отметил, что гуанозинтрифосфат отсоединяет глюкагон от этого рецептора и стимулирует G-белок , который сильно влияет на метаболизм клетки. Таким образом, он пришел к выводу, что G-белок является трансдуктором, который принимает молекулы глюкагона и влияет на клетку. [60] За это он разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1994 года с Альфредом Г. Гилманом . Таким образом, характеристика RTK и GPCR привела к формулировке концепции «сигнальной трансдукции», слова, впервые использованного в 1972 году. [61] В некоторых ранних статьях использовались термины «передача сигнала » и «сенсорная трансдукция» . [62] [63] В 2007 году по этой теме было опубликовано в общей сложности 48 377 научных работ, включая 11 211 обзорных статей . Термин впервые появился в названии статьи в 1979 году. [64] [65] Широкое использование термина началось в обзорной статье Родбелла 1980 года: [60] [66] Научные работы, посвященные передаче сигнала, впервые появились в большом количестве в конце 1980-х и начале 1990-х годов. [46]

Передача сигнала вИммунология

Целью данного раздела является краткое описание некоторых достижений иммунологии в 1960-х и 1970-х годах, имеющих отношение к начальным этапам трансмембранной передачи сигнала, и того, как они повлияли на наше понимание иммунологии и, в конечном итоге, других областей клеточной биологии.

Соответствующие события начинаются с секвенирования легких цепей белков миеломы , которые в изобилии обнаруживаются в моче людей с множественной миеломой . Биохимические эксперименты показали, что эти так называемые белки Бенс-Джонса состояли из 2 дискретных доменов — один, который варьировался от одной молекулы к другой (домен V), ​​и один, который не изменялся (домен Fc или кристаллизуемая область фрагмента ). [67] Анализ нескольких последовательностей областей V, проведенный Ву и Кабатом [68], выявил участки внутри области V, которые были гипервариабельными и которые, как они предположили, объединялись в свернутом белке, образуя сайт распознавания антигена. Таким образом, в течение относительно короткого времени была разработана правдоподобная модель для молекулярной основы иммунологической специфичности и для опосредования биологической функции через домен Fc. Вскоре последовала кристаллизация молекулы IgG [69] ), подтверждающая выводы, основанные на секвенировании, и обеспечивающая понимание иммунологической специфичности на самом высоком уровне разрешения.

Биологическое значение этих разработок было заключено в теории клонального отбора [70] , которая утверждает, что В-клетка имеет на своей поверхности иммуноглобулиновые рецепторы, антигенсвязывающий участок которых идентичен участку антител, которые выделяются клеткой при встрече с антигеном, и, более конкретно, определенный клон В-клетки выделяет антитела с идентичными последовательностями. Заключительная часть истории, модель жидкой мозаики плазматической мембраны, предоставила все ингредиенты для новой модели инициации передачи сигнала, а именно, димеризации рецепторов.

Первые намеки на это были получены Беккером и др . [71] , которые продемонстрировали, что степень, в которой базофилы человека , для которых двухвалентный иммуноглобулин E (IgE) функционирует как поверхностный рецептор, дегранулируются, зависит от концентрации анти-IgE-антител, которым они подвергаются, и приводит к перераспределению поверхностных молекул, которое отсутствует при использовании одновалентного лиганда . Последнее наблюдение согласуется с более ранними выводами Фангера и др. [72] Эти наблюдения связывают биологический ответ с событиями и структурными деталями молекул на поверхности клетки. Вскоре появилось большинство доказательств того, что димеризация рецепторов инициирует ответы (рассмотренные в [73] ) в различных типах клеток, включая В-клетки.

Такие наблюдения привели к ряду теоретических (математических) разработок. Первой из них была простая модель, предложенная Беллом [74] , которая разрешила очевидный парадокс: кластеризация формирует стабильные сети; т. е. связывание по существу необратимо, тогда как сродство антител, секретируемых В-клетками, увеличивается по мере развития иммунного ответа. Теория динамики кластеризации клеточной поверхности на мембранах лимфоцитов была разработана ДеЛизи и Перельсоном [75], которые обнаружили распределение размеров кластеров как функцию времени и его зависимость от сродства и валентности лиганда. Последующие теории для базофилов и тучных клеток были разработаны Голдштейном и Соботкой и их сотрудниками, [76] [77] все они были направлены на анализ дозозависимых моделей иммунных клеток и их биологических коррелятов. [78] Для недавнего обзора кластеризации в иммунологических системах см. [79]

Связывание лиганда с рецепторами клеточной поверхности также имеет решающее значение для подвижности, феномена, который лучше всего изучен в одноклеточных организмах. Примером является обнаружение и реакция на градиенты концентрации бактерий [80] - классическая математическая теория, представленная в. [81] Недавний отчет можно найти в [82]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Брэдшоу РА, Деннис EA, ред. (2010). Справочник по клеточным сигналам (2-е изд.). Амстердам, Нидерланды: Academic Press. ISBN 9780123741455.
  2. ^ Papin JA, Hunter T, Palsson BO, Subramaniam S (февраль 2005 г.). «Реконструкция сетей клеточной сигнализации и анализ их свойств». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 6 (2): 99–111. doi :10.1038/nrm1570. PMID  15654321. S2CID  3065483.
  3. ^ Krauss G (2008). Биохимия передачи и регуляции сигналов. Wiley-VCH. стр. 15. ISBN 978-3527313976.
  4. ^ Reece J, Campbell N (2002). Биология. Сан-Франциско: Benjamin Cummings. ISBN 978-0-8053-6624-2.
  5. ^ Kolch W, Halasz M, Granovskaya M, Kholodenko BN (сентябрь 2015 г.). «Динамический контроль сетей передачи сигналов в раковых клетках». Nature Reviews. Cancer . 15 (9): 515–27. doi :10.1038/nrc3983. PMID  26289315. S2CID  35252401.
  6. ^ Bago R, Sommer E, Castel P, Crafter C, Bailey FP, Shpiro N, Baselga J, Cross D, Eyers PA, Alessi DR (2016) Путь hVps34-SGK3 смягчает устойчивое ингибирование PI3K/Akt, стимулируя mTORC1 и рост опухоли. EMBO Journal 35:1902-22
  7. ^ Smogorzewska A, de Lange T (август 2002 г.). «Различные сигнальные пути повреждения теломер в клетках человека и мыши». The EMBO Journal . 21 (16): 4338–48. doi :10.1093/emboj/cdf433. PMC 126171. PMID  12169636. 
  8. ^ Lawrence PA, Levine M (апрель 2006 г.). «Мозаичное и регулятивное развитие: две стороны одной монеты». Current Biology . 16 (7): R236-9. doi : 10.1016/j.cub.2006.03.016 . PMID  16581495.
  9. ^ Беато М, Чавес С, Трасс М (апрель 1996 г.). «Транскрипционная регуляция стероидными гормонами». Стероиды . 61 (4): 240–51. doi :10.1016/0039-128X(96)00030-X. PMID  8733009. S2CID  20654561.
  10. ^ Hammes SR (март 2003 г.). «Дальнейшее переосмысление стероид-опосредованной сигнализации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (5): 2168–70. Bibcode : 2003PNAS..100.2168H . doi : 10.1073/pnas.0530224100 . PMC 151311. PMID  12606724. 
  11. ^ Роннетт ГВ, Мун К (2002). «G-белки и передача обонятельного сигнала». Annual Review of Physiology . 64 (1): 189–222. doi :10.1146/annurev.physiol.64.082701.102219. PMID  11826268.
  12. ^ Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG (январь 1998). «Дофаминовые рецепторы: от структуры к функции». Physiological Reviews . 78 (1): 189–225. doi :10.1152/physrev.1998.78.1.189. PMID  9457173.
  13. ^ Goldstein A (сентябрь 1976 г.). «Опиоидные пептиды эндорфины в гипофизе и мозге». Science . 193 (4258): 1081–6. Bibcode :1976Sci...193.1081G. doi :10.1126/science.959823. PMID  959823.
  14. ^ Koboldt DC, Fulton RS, McLellan MD, Schmidt H, Kalicki-Veizer J, McMichael JF и др. (The Cancer Genome Atlas Network) (октябрь 2012 г.). «Комплексные молекулярные портреты опухолей молочной железы у человека». Nature . 490 (7418): 61–70. Bibcode :2012Natur.490...61T. doi :10.1038/nature11412. PMC 3465532 . PMID  23000897. 
  15. ^ Dupont S, Morsut L, Aragona M, Enzo E, Giulitti S, Cordenonsi M и др. (июнь 2011 г.). «Роль YAP/TAZ в механотрансдукции». Nature . 474 (7350): 179–83. doi :10.1038/nature10137. PMID  21654799. S2CID  205225137.
  16. ^ Ingber DE (май 2006). «Клеточная механотрансдукция: снова собираем все части вместе». FASEB Journal . 20 (7): 811–27. doi : 10.1096/fj.05-5424rev . PMID  16675838. S2CID  21267494.
  17. ^ Kung C (август 2005). «Возможный объединяющий принцип для механосенсорики». Nature . 436 (7051): 647–54. Bibcode :2005Natur.436..647K. doi :10.1038/nature03896. PMID  16079835. S2CID  4374012.
  18. ^ ab Pedersen SF, Kapus A, Hoffmann EK (сентябрь 2011 г.). «Осмосенсорные механизмы в регуляции клеточного и системного объема». Журнал Американского общества нефрологии . 22 (9): 1587–97. doi : 10.1681/ASN.2010121284 . PMID  21852585.
  19. ^ Verbalis JG (декабрь 2007 г.). «Как мозг ощущает осмоляльность?». Журнал Американского общества нефрологии . 18 (12): 3056–9. doi : 10.1681/ASN.2007070825 . PMID  18003769.
  20. ^ Hohmann S (июнь 2002 г.). «Сигнализация осмотического стресса и осмоадаптация у дрожжей». Microbiology and Molecular Biology Reviews . 66 (2): 300–72. doi :10.1128/MMBR.66.2.300-372.2002. PMC 120784. PMID  12040128 . 
  21. ^ ab Sengupta P, Garrity P (апрель 2013 г.). "Ощущение температуры". Current Biology . 23 (8): R304-7. doi :10.1016/j.cub.2013.03.009. PMC 3685181. PMID  23618661 . 
  22. ^ Шамовский И, Иванников М, Кандель ЭС, Гершон Д, Нудлер Э (март 2006). «РНК-опосредованный ответ на тепловой шок в клетках млекопитающих». Nature . 440 (7083): 556–60. Bibcode :2006Natur.440..556S. doi :10.1038/nature04518. PMID  16554823. S2CID  4311262.
  23. ^ Бернс ME, Аршавский VY (ноябрь 2005 г.). «За пределами подсчета фотонов: испытания и тенденции в визуальной трансдукции позвоночных». Neuron . 48 (3): 387–401. doi : 10.1016/j.neuron.2005.10.014 . PMID  16269358.
  24. ^ Берсон DM (август 2007 г.). «Фототрансдукция в фоторецепторах ганглиозных клеток». Архив Пфлюгерса . 454 (5): 849–55. дои : 10.1007/s00424-007-0242-2 . ПМИД  17351786.
  25. ^ «Молекулярная модель активации рецепторов» (PDF) .
  26. ^ abc Fredriksson R, Schiöth HB (май 2005). «Репертуар рецепторов, сопряженных с G-белком, в полностью секвенированных геномах». Молекулярная фармакология . 67 (5): 1414–25. doi :10.1124/mol.104.009001. PMID  15687224. S2CID  7938806.
  27. ^ Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G(q), и гетеротримеров G(q)». Nature Chemical Biology . 7 (10): 740–7. doi :10.1038/nchembio.642. PMC 3177959 . PMID  21873996. 
  28. ^ Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л., Кларк Н. Д. (2002). Биохимия. Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-4954-7.
  29. ^ Yang W, Xia S (2006). «Механизмы регуляции и функции рецепторных киназ, связанных с G-белком». World J Gastroenterol . 12 (48): 7753–7. doi : 10.3748/wjg.v12.i48.7753 . PMC 4087537. PMID  17203515 . 
  30. ^ Burger M, Burger JA, Hoch RC, Oades Z, Takamori H, Schraufstatter IU (август 1999). «Точечная мутация, вызывающая конститутивную сигнализацию CXCR2, приводит к трансформирующей активности, аналогичной рецептору, связанному с белком G вируса герпеса саркомы Капоши». Журнал иммунологии . 163 (4): 2017–22. doi : 10.4049/jimmunol.163.4.2017 . PMID  10438939. S2CID  45743458.
  31. ^ ab Li E, Hristova K (май 2006). "Роль трансмембранных доменов рецепторной тирозинкиназы в клеточной сигнализации и патологиях человека". Биохимия . 45 (20): 6241–51. doi :10.1021/bi060609y. PMC 4301406. PMID  16700535 . 
  32. ^ Schlessinger J (ноябрь 1988). «Передача сигнала путем олигомеризации аллостерических рецепторов». Trends in Biochemical Sciences . 13 (11): 443–7. doi :10.1016/0968-0004(88)90219-8. PMID  3075366.
  33. ^ Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (декабрь 2002 г.). «Протеинкиназный комплемент геному человека». Science . 298 (5600): 1912–34. Bibcode :2002Sci...298.1912M. doi :10.1126/science.1075762. PMID  12471243. S2CID  26554314.
  34. ^ Reiterer V, Eyers PA, Farhan H (сентябрь 2014 г.). «День мертвых: псевдокиназы и псевдофосфатазы в физиологии и болезнях». Trends in Cell Biology . 24 (9): 489–505. doi :10.1016/j.tcb.2014.03.008. PMID  24818526.
  35. ^ Роскоски Р. (июнь 2004 г.). «Рецепторные протеинтирозинкиназы ErbB/HER и рак». Biochemical and Biophysical Research Communications . 319 (1): 1–11. doi :10.1016/j.bbrc.2004.04.150. PMID  15158434.
  36. ^ Wolanin PM, Thomason PA, Stock JB (сентябрь 2002 г.). «Гистидиновые протеинкиназы: ключевые сигнальные преобразователи за пределами животного мира». Genome Biology . 3 (10): REVIEWS3013. doi : 10.1186/gb-2002-3-10-reviews3013 . PMC 244915. PMID  12372152 . 
  37. ^ ab Hehlgans S, Haase M, Cordes N (январь 2007 г.). «Сигнализация через интегрины: последствия для выживания клеток и противораковых стратегий». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Обзоры по раку . 1775 (1): 163–80. doi :10.1016/j.bbcan.2006.09.001. PMID  17084981.
  38. ^ Gilcrease MZ (март 2007 г.). «Сигнализация интегрина в эпителиальных клетках». Cancer Letters . 247 (1): 1–25. doi :10.1016/j.canlet.2006.03.031. PMID  16725254.
  39. ^ Knepper C, Savory EA, Day B (май 2011 г.). «Arabidopsis NDR1 — это интегриноподобный белок, играющий роль в потере жидкости и адгезии плазматической мембраны к клеточной стенке». Plant Physiology . 156 (1): 286–300. doi :10.1104/pp.110.169656. PMC 3091050 . PMID  21398259. 
  40. ^ ab Brauer EK, Ahsan N, Dale R, Kato N, Coluccio AE, Piñeros MA и др. (июнь 2016 г.). «Raf-подобная киназа ILK1 и высокоаффинный транспортер K+ HAK5 необходимы для врожденного иммунитета и ответа на абиотический стресс». Физиология растений . 171 (2): 1470–84. doi :10.1104/pp.16.00035. PMC 4902592. PMID 27208244  . 
  41. ^ Popescu SC, Popescu GV, Bachan S, Zhang Z, Seay M, Gerstein M и др. (март 2007 г.). «Дифференциальное связывание белков, связанных с кальмодулином, с их мишенями, выявленное с помощью высокоплотных микроматриц белков Arabidopsis». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (11): 4730–5. Bibcode : 2007PNAS..104.4730P. doi : 10.1073/pnas.0611615104 . PMC 1838668. PMID  17360592 . 
  42. ^ Yamamoto M, Sato S, Hemmi H, Hoshino K, Kaisho T, Sanjo H и др. (август 2003 г.). «Роль адаптера TRIF в сигнальном пути рецептора Toll-like MyD88». Science . 301 (5633): 640–3. Bibcode :2003Sci...301..640Y. doi : 10.1126/science.1087262 . PMID  12855817. S2CID  19276476.
  43. ^ Yamamoto M, Sato S, Hemmi H, Uematsu S, Hoshino K, Kaisho T и др. (ноябрь 2003 г.). «TRAM специфически участвует в сигнальном пути, опосредованном Toll-like рецептором 4 и не зависящем от MyD88». Nature Immunology . 4 (11): 1144–50. doi :10.1038/ni986. PMID  14556004. S2CID  13016860.
  44. ^ Yamamoto M, Sato S, Hemmi H, Sanjo H, Uematsu S, Kaisho T и др. (ноябрь 2002 г.). «Важная роль TIRAP в активации сигнального каскада, разделяемого TLR2 и TLR4». Nature . 420 (6913): 324–9. Bibcode :2002Natur.420..324Y. doi :10.1038/nature01182. PMID  12447441. S2CID  16163262.
  45. ^ Delbridge LM, O'Riordan MX (февраль 2007 г.). «Врожденное распознавание внутриклеточных бактерий». Current Opinion in Immunology . 19 (1): 10–6. doi :10.1016/j.coi.2006.11.005. PMID  17126540.
  46. ^ ab Vander AJ, Sherman J, Luciano D (1998). Физиология человека (7-е изд.). McGraw-Hill. стр. 159–60. ISBN 978-0-07-067065-5.
  47. ^ Wilson CH, Ali ES, Scrimgeour N, Martin AM, Hua J, Tallis GA и др. (март 2015 г.). «Стеатоз ингибирует вход Ca²⁺, управляемый депо клеток печени, и снижает уровень Ca²⁺ в эндоплазматическом ретикулуме через механизм, зависящий от протеинкиназы C». The Biochemical Journal . 466 (2): 379–90. doi :10.1042/bj20140881. PMID  25422863.
  48. ^ Forman HJ (ноябрь 2009 г.). «Сигнальная трансдукция и реактивные виды». Free Radical Biology & Medicine . 47 (9): 1237–8. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2009.09.002. PMID  19735727.
  49. ^ Lalli E, Sassone-Corsi P (июль 1994). «Трансдукция сигнала и регуляция генов: ядерный ответ на цАМФ». Журнал биологической химии . 269 (26): 17359–62. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32442-0 . PMID  8021233.
  50. ^ ab Rosen OM (сентябрь 1987). "После связывания инсулина". Science . 237 (4821): 1452–8. Bibcode :1987Sci...237.1452R. doi :10.1126/science.2442814. PMID  2442814.
  51. ^ Massagué J, Gomis RR (май 2006). «Логика сигнализации TGFbeta». FEBS Letters . 580 (12): 2811–20. doi : 10.1016/j.febslet.2006.04.033 . PMID  16678165.
  52. ^ Sako Y, Minoghchi S, Yanagida T (март 2000 г.). «Визуализация сигналов EGFR на поверхности живых клеток с помощью одиночных молекул». Nature Cell Biology . 2 (3): 168–72. doi :10.1038/35004044. PMID  10707088. S2CID  25515586.
  53. ^ Orton RJ, Sturm OE, Vyshemirsky V, Calder M, Gilbert DR, Kolch W (декабрь 2005 г.). «Вычислительное моделирование пути MAPK, активируемого рецептором тирозинкиназы». The Biochemical Journal . 392 (Pt 2): 249–61. doi :10.1042/BJ20050908. PMC 1316260. PMID  16293107 . 
  54. ^ Vogelstein B, Kinzler KW (август 2004 г.). «Гены рака и пути, которые они контролируют». Nature Medicine . 10 (8): 789–99. doi :10.1038/nm1087. PMID  15286780. S2CID  205383514.
  55. ^ ab Alberts B, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). Молекулярная биология клетки (4-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3218-3.
  56. ^ ab Брэдшоу и Деннис (2010) стр. 1.
  57. ^ Tata JR (июнь 2005 г.). «Сто лет гормонов». EMBO Reports . 6 (6): 490–6. doi :10.1038/sj.embor.7400444. PMC 1369102. PMID  15940278 . 
  58. ^ Cowan WM (март 2001 г.). «Виктор Хамбургер и Рита Леви-Монтальчини: путь к открытию фактора роста нервов». Annual Review of Neuroscience . 24 (1): 551–600. doi :10.1146/annurev.neuro.24.1.551. PMID  11283321. S2CID  6747529.
  59. ^ Брэдшоу и Деннис (2010) стр. 2.
  60. ^ ab Rodbell M (март 1980). «Роль гормональных рецепторов и ГТФ-регуляторных белков в мембранной трансдукции». Nature . 284 (5751): 17–22. Bibcode :1980Natur.284...17R. doi :10.1038/284017a0. PMID  6101906. S2CID  5650340.
  61. ^ Rensing L (1972). «Периодические геофизические и биологические сигналы как Zeitgeber и экзогенные индукторы в животных организмах». Международный журнал биометеорологии . 16 Suppl: 113–25. PMID  4621276.
  62. ^ Tonndorf J (сентябрь 1975 г.). «Davis-1961 revisited. Signal transmission in the cochlear hair cell-nerve connection». Архивы отоларингологии . 101 (9): 528–35. doi :10.1001/archotol.1975.00780380006002. PMID  169771.
  63. ^ Ashcroft SJ, Crossley JR, Crossley PC (март 1976). «Влияние N-ацилглюкозаминов на биосинтез и секрецию инсулина у крыс». The Biochemical Journal . 154 (3): 701–7. doi :10.1042/bj1540701. PMC 1172772. PMID 782447  . 
  64. ^ Хильдебранд Э. (апрель 1977 г.). «Что нам говорит Halobacterium о фоторецепции?». Биофизика структуры и механизма . 3 (1): 69–77. doi :10.1007/BF00536457. PMID  857951. S2CID  62775788.
  65. ^ Кенни Дж. Дж., Мартинес-Маза О., Фенигер Т., Эшман Р. Ф. (апрель 1979 г.). «Синтез липидов: индикатор антиген-индуцированной передачи сигнала в антигенсвязывающих клетках». Журнал иммунологии . 122 (4): 1278–84. doi : 10.4049/jimmunol.122.4.1278 . PMID  376714. S2CID  29355685.
  66. ^ Gomperts BD, Kramer IM, Tatham PE (2002). Трансдукция сигнала . Academic Press. ISBN 978-0-12-289631-6.
  67. ^ Штайнер, LA (1996) Эволюция иммуноглобулинов, 30 лет спустя. Гликобиология 6, 649-656
  68. ^ Wu, TT, Kabat, EA (1970) Анализ последовательностей вариабельных областей белков Бенс-Джонса и легких цепей миеломы и их значение для комплементарности антител. J. Exp. Med. 132: 211-250
  69. ^ Сарма, В. Р., Сильвертон, Э. У., Дэвис, Д. Р., Терри В. Д. (1971) Трехмерная структура молекулы человеческого иммуноглобулина гамма G1 с разрешением 6 А, Журнал биологической химии 246 (11) 3752-9
  70. ^ Бернет, FM (1976) Модификация теории Джерне о продукции антител с использованием концепции клонального отбора. CA: A Cancer Journal for Clinicians 26 (2) 119–21
  71. ^ Беккер, К.Э., Ишизака, Т., Мецгер, Х., Ишизака, К. и Гримли, П.М. (1973) Поверхностный IgE на базофилах человека во время высвобождения гистамина. J Exp med, 138, 394-408.
  72. ^ Фангер, М. В., Харт, Д. А., Уэллс, Дж. В. и Нисонофф, А. Дж. (1970) Необходимость перекрестного связывания при стимуляции трансформации периферических лимфоцитов кролика антиглобулиновыми реагентами J. Immun., 105, 1484 - 92
  73. ^ Klemm JD, Schreiber SL, Crabtree GR (1998) Ann. Rev. Immunol. Димеризация как регуляторный механизм в передаче сигнала 16: 569-592
  74. ^ Белл, GI (1974) Модель связывания многовалентных антигенов с клетками, Nature Lond. 248, 430
  75. ^ DeLisi, C и Perelson A (1976). Кинетика явлений агрегации, J. theor. Biol. 62, 159-210
  76. ^ Дембо, М. и Голдштейн, Б. (1978) Теория равновесного связывания симметричных двухвалентных гаптенов с антителами клеточной поверхности: применение к высвобождению гистамина из базофилов. Журнал иммунологии 121 (1), 345-353
  77. ^ Соботка, А.К. Дембо, М., Гольдштейн, Б. и Лихтенштейн, Л.М. (1979) Антигенспецифическая десенсибилизация базофилов человека. Журнал иммунологии, 122 (2) 511-517
  78. ^ Кагей-Соботка, А., Дембо, М., Голдштейн, Б., Мецгер, Х. и Лихтенштейн, Л. М. (1981) Качественные характеристики высвобождения гистамина из базофилов человека ковалентно связанным IgE. Журнал иммунологии 127 (6), 2285-2291
  79. ^ Как кластеризация рецепторов Т-клеток влияет на передачу сигнала? Джесси Гойетт, Дэниел Дж. Нивес, Юаньцин Ма, Катарина Гаус Журнал клеточной науки 2019 132:jcs226423 doi :10.1242/jcs.226423 Опубликовано 11 февраля 2019 г.
  80. ^ MacNab, R., и DE Koshland, Jr. (1972). Механизм восприятия градиента в бактериальном хемотаксисе. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 69:2509-2512
  81. ^ Берг, Х.К. и Перселл, Э.М. (1977) Физика хеморецепции, Biophys. J 20(2):193-219
  82. ^ Кирстен Юнг, Флориан Фабиани, Элизабет Хойер и Юрген Лассак 2018 Бактериальные трансмембранные сигнальные системы и их разработка для биосенсорики Open Biol. Апрель; 8(4): 180023

Внешние ссылки

На Викискладе есть медиафайлы по теме «Трансдукция сигнала» .