Таблетка (также известная как пилюля ) — это фармацевтическая пероральная лекарственная форма ( твердая пероральная дозировка , или OSD) или твердая единичная лекарственная форма. Таблетки можно определить как твердую единичную лекарственную форму лекарства с подходящими вспомогательными веществами . Она состоит из смеси активных веществ и вспомогательных веществ, обычно в форме порошка , которые прессуются или уплотняются в твердую дозу. Главные преимущества таблеток в том, что они обеспечивают постоянную дозу лекарства, которую легко употреблять.
Таблетки готовятся либо путем формования, либо путем сжатия . Вспомогательные вещества могут включать разбавители , связующие или гранулирующие агенты, скользящие вещества (средства, улучшающие текучесть) и смазывающие вещества для обеспечения эффективного таблетирования; дезинтегранты для содействия распаду таблеток в пищеварительном тракте; подсластители или ароматизаторы для улучшения вкуса; и пигменты для придания таблеткам визуальной привлекательности или для визуальной идентификации неизвестной таблетки. Полимерное покрытие часто наносится, чтобы сделать таблетку более гладкой и легкой для проглатывания, контролировать скорость высвобождения активного ингредиента, сделать ее более устойчивой к окружающей среде (продлевая срок ее хранения) или улучшить внешний вид таблетки.
Лекарственные таблетки изначально изготавливались в форме диска любого цвета, определяемого их компонентами, но теперь их производят во многих формах и цветах, чтобы помочь различать разные лекарства. На таблетках часто печатаются символы, буквы и цифры, которые позволяют их идентифицировать, или канавка, позволяющая разделить их вручную. Размеры проглатываемых таблеток варьируются от нескольких миллиметров до примерно сантиметра.
Прессованная таблетка является наиболее часто используемой лекарственной формой в настоящее время. Около двух третей всех рецептов выдаются в виде твердых лекарственных форм, и половина из них — прессованные таблетки. Таблетка может быть сформулирована для доставки точной дозы в определенное место в организме; обычно ее принимают внутрь, но ее можно вводить сублингвально , трансбуккально , ректально или интравагинально . Таблетка — это лишь одна из многих форм, которые может принимать пероральный препарат, например, сиропы , эликсиры , суспензии и эмульсии .
Считается, что пилюли появились около 1500 г. до н. э. [1] Более ранние медицинские рецепты, например, рецепты 4000 г. до н. э., были предназначены для жидких препаратов, а не для твердых веществ. [1] Первые упоминания о пилюлях были найдены на папирусах в Древнем Египте и содержали хлебное тесто, мед или жир. Лекарственные ингредиенты, такие как растительные порошки или специи, смешивались и вручную формировались, чтобы сделать маленькие шарики или пилюли. В Древней Греции такие лекарства были известны как катапотия («что-то, что нужно проглотить»), а римский ученый Плиний, живший с 23 по 79 г. н. э., первым дал название тому, что мы сейчас называем пилюлями, назвав их пилулой . [1]
Пилюли всегда было трудно глотать, и предпринимались попытки сделать их более легкими для проглатывания. В средние века люди покрывали пилюли скользкими растительными веществами. Другой подход, использовавшийся еще в XIX веке, заключался в том, чтобы покрыть их золотом и серебром, хотя это часто означало, что они проходили через пищеварительный тракт без всякого эффекта. [1] В 1800-х годах были изобретены сахарное и желатиновое покрытие, а также желатиновые капсулы . [1]
В 1843 году британский художник и изобретатель Уильям Брокедон получил патент на машину, способную «формовать пилюли, пастилки и черный свинец путем давления в штампах». Устройство было способно прессовать порошок в таблетку без использования клея. [2]
Первоначально таблетка определялась как небольшая, круглая, твердая фармацевтическая пероральная лекарственная форма . Этимология слова отражает исторические концепции измельчения ингредиентов с помощью ступки и пестика и прокатывания полученной пасты или теста в комки для сушки. Сегодня, в своем строгом смысле, слово pill по-прежнему относится конкретно к таблеткам (включая каплеты), а не к капсулам (которые были изобретены намного позже), но поскольку для интуитивного охвата всех таких пероральных лекарственных форм необходим простой гипероним , широко используется также широкое значение слова pill , которое включает как таблетки, так и капсулы — в разговорной речи любая твердая пероральная форма лекарства попадает в категорию «пилюля» (см. pill § Примечания по использованию ).
Ранний пример пилюли происходит из Древнего Рима. Они были сделаны из карбонатов цинка, гидроцинкита и смитсонита . Пилюли использовались для лечения глаз и были найдены на борту римского корабля, который потерпел крушение в 140 году до нашей эры. Однако эти таблетки предназначались для того, чтобы прижимать их к глазам, а не глотать. [3] [4]
Каплета — это гладкая, покрытая оболочкой, овальная лекарственная таблетка в общей форме капсулы . Многие капсулы имеют углубление посередине, поэтому их можно легче разделить пополам. [5] Потребители считали капсулы наиболее эффективным способом приема лекарств с тех пор, как они впервые появились. По этой причине производители таких препаратов, как безрецептурные анальгетики, желая подчеркнуть силу своего продукта, разработали «каплет», портманто [6] от капсуловидная таблетка , [7] [8] чтобы связать эту положительную ассоциацию с более эффективно производимыми таблетками, а также с более легкой для глотания формой, чем обычная таблетка в форме диска.
Таблетка для рассасывания или таблетка для рассасывания (ODT) — это лекарственная форма, доступная для ограниченного спектра безрецептурных и рецептурных препаратов.
В процессе прессования таблеток важно, чтобы все ингредиенты были достаточно сухими, порошкообразными или гранулированными, в некоторой степени однородными по размеру частиц и свободно текущими. Порошки со смешанным размером частиц могут разделяться во время производства из-за их разной плотности. Это может привести к таблеткам с плохой однородностью содержания лекарственного средства или активного фармацевтического ингредиента (АФИ), но грануляция должна предотвратить это. Однородность содержания гарантирует, что одна и та же доза АФИ будет доставлена с каждой таблеткой.
Некоторые АФИ могут быть спрессованы в таблетки в виде чистых веществ, но это случается редко; большинство составов включают фармакологически неактивные ингредиенты ( вспомогательные вещества ):
Таблетки могут быть изготовлены практически любой формы, хотя требования пациентов и таблеточных машин означают, что большинство из них имеют круглую, овальную или капсулообразную форму. Были изготовлены и более необычные формы, но пациентам их сложнее глотать, и они более уязвимы к сколам или производственным проблемам.
Диаметр и форма таблетки определяются машинным оборудованием, используемым для их производства; требуются матрица, а также верхний и нижний пуансоны. Это называется станцией оснастки. Количество материала таблетки и расположение пуансонов по отношению друг к другу во время сжатия определяют толщину. После того, как это сделано, мы можем измерить соответствующее давление, приложенное во время сжатия. Чем короче расстояние между пуансонами, тем больше давление, приложенное во время сжатия, а иногда и тем тверже таблетка. Таблетки должны быть достаточно твердыми, чтобы не распадаться в бутылке, но при этом достаточно рыхлыми, чтобы распадаться в желудочном тракте.
Таблетки должны быть достаточно прочными, чтобы выдерживать нагрузки при упаковке, доставке и обращении со стороны фармацевта и пациента. Механическая прочность таблеток оценивается с помощью комбинации простых испытаний на разрушение и эрозию, а также более сложных инженерных испытаний. Более простые испытания часто используются для контроля качества, тогда как более сложные испытания используются при проектировании рецептуры и производственного процесса на этапе исследований и разработок. Стандарты свойств таблеток опубликованы в различных международных фармакопеях (USP/NF, EP, JP и т. д.). Твердость таблеток является основной мерой механической прочности. Твердость проверяется с помощью тестера твердости таблеток . Единицы измерения твердости развивались с 1930-х годов, но обычно измеряются в килограммах на квадратный сантиметр. Модели тестеров включают тестер твердости Monsanto (или Stokes) 1930 года, тестер твердости Pfizer 1950 года, тестер твердости Strong Cob и тестер твердости Heberlain (или Schleeniger).
Смазки предотвращают слипание ингредиентов и прилипание к таблеточным пуансонам или капсулонаполняющей машине. Смазки также обеспечивают, что формирование и выталкивание таблеток может происходить с низким трением между твердым телом и стенкой матрицы, а также между гранулами, что способствует равномерному заполнению матрицы.
Обычные минералы, такие как тальк или кремний, и жиры, например, растительный стеарин, стеарат магния или стеариновая кислота, являются наиболее часто используемыми смазками в таблетках или твердых желатиновых капсулах. [9]
В процессе прессования таблеток в каждой таблетке должно быть соответствующее количество активного ингредиента. Следовательно, все ингредиенты должны быть хорошо перемешаны. Если достаточно однородную смесь компонентов невозможно получить с помощью простых процессов смешивания, ингредиенты должны быть гранулированы перед прессованием, чтобы обеспечить равномерное распределение активного соединения в конечной таблетке. Для гранулирования порошков для прессования в таблетки используются два основных метода: влажная грануляция и сухая грануляция. Порошки, которые можно хорошо смешивать, не требуют грануляции и могут быть спрессованы в таблетки путем прямого прессования («DC»). Прямое прессование желательно, так как оно быстрее. Требуется меньше обработки, оборудования, труда и потребления энергии. Однако DC затруднен, когда в составе высокое содержание плохо прессуемых активных ингредиентов.
Влажная грануляция — это процесс использования жидкого связующего для легкой агломерации порошковой смеси. Количество жидкости должно контролироваться должным образом, так как чрезмерное смачивание приведет к тому, что гранулы станут слишком твердыми, а недостаточное смачивание сделает их слишком мягкими и рыхлыми. Водные растворы имеют то преимущество, что с ними безопаснее работать, чем с системами на основе растворителей, но они могут не подходить для лекарств, которые разлагаются гидролизом.
Процессы влажной грануляции с низким сдвигом используют очень простое смесительное оборудование и могут занять значительное время для достижения однородно смешанного состояния. Процессы влажной грануляции с высоким сдвигом используют оборудование, которое смешивает порошок и жидкость с очень высокой скоростью, и таким образом ускоряет процесс производства. Грануляция в псевдоожиженном слое представляет собой многоэтапный процесс влажной грануляции, выполняемый в одном сосуде для предварительного нагрева, грануляции и сушки порошков. Он используется, поскольку позволяет тщательно контролировать процесс грануляции.
Процессы сухой грануляции создают гранулы путем легкого уплотнения порошковой смеси под низким давлением. Образованные таким образом компакты аккуратно разбиваются для получения гранул (агломератов). Этот процесс часто используется, когда гранулируемый продукт чувствителен к влаге и теплу. Сухая грануляция может проводиться на таблеточном прессе с использованием инструмента для прессования или на валковом прессе, называемом роликовым уплотнителем. Оборудование для сухой грануляции предлагает широкий диапазон давлений для достижения надлежащего уплотнения и формирования гранул. Сухая грануляция проще, чем влажная грануляция, поэтому ее стоимость ниже. Однако сухая грануляция часто дает более высокий процент мелких гранул, что может поставить под угрозу качество или создать проблемы с выходом таблетки. Сухая грануляция требует лекарственных средств или вспомогательных веществ со связными свойствами, и может потребоваться добавление «сухого связующего» в рецептуру для облегчения формирования гранул.
Экструзия горячего расплава используется в фармацевтической обработке твердых пероральных доз для обеспечения доставки лекарств с плохой растворимостью и биодоступностью . Было показано, что экструзия горячего расплава молекулярно диспергирует плохо растворимые лекарства в полимерном носителе, увеличивая скорость растворения и биодоступность. Процесс включает применение тепла, давления и перемешивания для смешивания материалов и «выдавливания» их через фильеру. Двухшнековые экструдеры с высоким сдвигом смешивают материалы и одновременно разбивают частицы. Экструдированные частицы затем можно смешивать и прессовать в таблетки или заполнять в капсулы. [10]
После грануляции используется последний этап смазки, чтобы гарантировать, что таблетирующая смесь не прилипнет к оборудованию во время процесса таблетирования. Обычно это включает в себя низкосдвиговое смешивание гранул с порошкообразной смазкой, такой как стеарат магния или стеариновая кислота .
Какой бы процесс ни использовался для приготовления таблетирующей смеси, процесс изготовления таблетки путем прессования порошка очень похож. Сначала порошок засыпается в матрицу сверху. Масса порошка определяется положением нижнего пуансона в матрице, площадью поперечного сечения матрицы и плотностью порошка. На этом этапе корректировка веса таблетки обычно выполняется путем изменения положения нижнего пуансона. После заполнения матрицы верхний пуансон опускается в матрицу, и порошок одноосно прессуется до пористости от 5 до 20%. Прессование может происходить в один или два этапа (основное прессование и, иногда, предварительное прессование или трамбовка) и для коммерческого производства происходит очень быстро (500–50 мг на таблетку). Наконец, верхний пуансон вытягивается вверх и из матрицы (декомпрессия), и таблетка выталкивается из матрицы путем подъема нижнего пуансона до тех пор, пока его верхняя поверхность не окажется на одном уровне с верхней поверхностью матрицы. Этот процесс повторяется для каждой таблетки.
К наиболее распространенным проблемам, возникающим в процессе производства таблеток, относятся:
Следовательно, в процессе производства требуются постоянные проверки согласованности. [11]
Таблеточные формулы разрабатываются и тестируются с использованием лабораторной машины, называемой имитатором уплотнения таблеток или имитатором уплотнения порошка. Это управляемое компьютером устройство, которое может измерять положение пуансона, давление пуансона, силы трения, давление стенок матрицы и иногда внутреннюю температуру таблетки во время прессования. Для оптимизации формулы можно проводить многочисленные эксперименты с небольшими количествами различных смесей. Математически скорректированные движения пуансона можно запрограммировать для имитации любого типа и модели производственного таблеточного пресса. Первоначальные количества активных фармацевтических ингредиентов очень дороги в производстве, а использование имитатора уплотнения уменьшает количество порошка, необходимого для разработки продукта.
Таблеточные прессы , также называемые таблетировочными машинами, варьируются от небольших недорогих настольных моделей, которые делают одну таблетку за раз (однопозиционные прессы) с давлением всего около полутонны, до больших компьютеризированных промышленных моделей (многопозиционные роторные прессы), которые могут делать сотни тысяч или миллионы таблеток в час с гораздо большим давлением. Таблеточный пресс является неотъемлемой частью оборудования для любого производителя фармацевтической и нутрицевтической продукции. Таблеточные прессы должны позволять оператору точно регулировать положение нижних и верхних пуансонов, чтобы вес, толщина и плотность/твердость таблетки могли контролироваться. Это достигается с помощью ряда кулачков, роликов или дорожек, которые воздействуют на таблеточную оснастку (пуансоны). Механические системы также встроены для заполнения матрицы, а также для выталкивания и извлечения таблеток из пресса после прессования. Фармацевтические таблеточные прессы должны быть простыми в очистке и быстро перенастраиваться с использованием другой оснастки, поскольку они обычно используются для производства множества различных продуктов. В фармацевтической промышленности используются два основных стандарта таблеточной оснастки: американский стандарт TSM и европейский стандарт EU. Конфигурации TSM и EU похожи друг на друга, но не могут быть взаимозаменяемыми. [12]
Современные таблеточные прессы достигают объемов производства до 1 700 000 таблеток в час. Эти огромные объемы требуют частого контроля качества в процессе производства для веса, толщины и твердости таблеток. В целях снижения уровня брака и простоя оборудования автоматизированные устройства для тестирования таблеток используются в режиме онлайн с таблеточным прессом или в автономном режиме в лабораториях IPC.
Сегодня многие таблетки покрываются оболочкой после прессования. Хотя сахарное покрытие было популярно в прошлом, этот процесс имеет много недостатков. Современные покрытия таблеток [13] основаны на полимерах и полисахаридах , с включением пластификаторов и пигментов . Покрытия таблеток должны быть достаточно стабильными и прочными, чтобы выдерживать обработку таблетки, не должны приводить к слипанию таблеток в процессе нанесения покрытия и должны соответствовать тонким контурам рельефных символов или логотипов на таблетках. Покрытия необходимы для таблеток, имеющих неприятный вкус, а более гладкая поверхность облегчает проглатывание больших таблеток. Покрытия таблеток также полезны для продления срока годности компонентов, чувствительных к влаге или окислению. Специальные покрытия (например, с перламутровым эффектом) могут повысить узнаваемость бренда.
Если активный ингредиент таблетки чувствителен к кислоте или раздражает слизистую оболочку желудка, можно использовать энтеросолюбильное покрытие , устойчивое к желудочной кислоте и растворяющееся в менее кислой области кишечника. Энтеросолюбильные покрытия также используются для лекарств, на которые может отрицательно повлиять длительное время, необходимое для достижения ими тонкого кишечника , где они всасываются. Покрытия часто выбираются для контроля скорости растворения препарата в желудочно-кишечном тракте. Некоторые препараты лучше всасываются в определенных частях пищеварительной системы. Если этой частью является желудок, выбирается покрытие, которое быстро и легко растворяется в кислоте. Если скорость всасывания наилучшая в толстом или толстом кишечнике, используется покрытие, устойчивое к кислоте и медленно растворяющееся, чтобы гарантировать, что таблетка достигнет этой точки перед диспергированием. Для измерения времени распада оболочки таблетки и ядра таблетки используются автоматические тестеры распадаемости, которые способны определить полный процесс распада таблетки путем измерения остаточной высоты толщины с каждым движением вверх корзины тестера распадаемости.
В фармацевтической промышленности используются два типа машин для нанесения покрытий: дражировочные котлы и автоматические коутеры. [14] Дражировочные котлы в основном используются для покрытия сахарных гранул. Автоматические коутеры используются для всех видов покрытий; они могут быть оснащены пультом дистанционного управления, осушителем и пылеуловителями. Для нанесения покрытий, содержащих спирт, требуется взрывозащищенная конструкция.
Иногда необходимо разделить таблетки пополам или на четвертинки. Таблетки легче аккуратно разламывать, если на них есть насечка, но существуют устройства, называемые делителями таблеток , которые разрезают таблетки без насечки и с насечкой. Таблетки со специальными покрытиями (например, энтеросолюбильными покрытиями или покрытиями с контролируемым высвобождением ) не следует разламывать перед использованием, так как это подвергает ядро таблетки воздействию пищеварительных соков, что сводит на нет предполагаемый эффект отсроченного высвобождения.
Многие таблетки, которые можно безопасно разделить, имеют «разрез» — линию посередине таблетки, которая облегчает разделение.