Пиррол — гетероциклическое , ароматическое , органическое соединение , пятичленное кольцо с формулой C4H4NH . [3] Это бесцветная летучая жидкость, которая легко темнеет при воздействии воздуха. Замещенные производные также называются пирролами, например, N-метилпиррол, C4H4NCH3 . Порфобилиноген , тризамещенный пиррол , является биосинтетическим предшественником многих природных продуктов, таких как гем . [ 4 ]
Пирролы являются компонентами более сложных макроциклов, включая порфириногены и продукты, полученные из них, в том числе порфирины гема , хлорины , бактериохлорины и хлорофиллы . [5]
Пиррол — бесцветная летучая жидкость, которая легко темнеет на воздухе и обычно очищается перегонкой непосредственно перед использованием. [6] Пиррол имеет ореховый запах. Пиррол — это 5-членный ароматический гетероцикл, такой как фуран и тиофен . В отличие от фурана и тиофена, он имеет диполь, в котором положительный конец лежит на стороне гетероатома, с дипольным моментом 1,58 D. В CDCl 3 он имеет химические сдвиги при 6,68 (H2, H5) и 6,22 (H3, H4). Пиррол — чрезвычайно слабое основание для амина с сопряженной кислотой p K a −3,8. Наиболее термодинамически стабильный катион пирролия (C 4 H 6 N + ) образуется путем протонирования в положении 2. Замещение пиррола алкильными заместителями дает более основную молекулу — например, тетраметилпиррол имеет сопряженную кислоту p K a +3,7. Пиррол также слабокислотный в положении N–H, с ap K a 16,5. Как водородно-связывающая кислота Льюиса он классифицируется как жесткая кислота , и модель ECW перечисляет его кислотные параметры как E A = 1,38 и C A = 0,68.
Пиррол имеет ароматический характер, поскольку неподеленные пары электронов на атоме азота частично делокализованы в кольцо, создавая ароматическую систему 4 n + 2 (см. правило Хюккеля ). С точки зрения ароматичности пиррол скромен по сравнению с бензолом , но сопоставим с родственными гетероциклами тиофеном и фураном . Резонансные энергии бензола, пиррола, тиофена и фурана составляют соответственно 152, 88, 121 и 67 кДж/моль (36, 21, 29 и 16 ккал/моль). [7] Молекула плоская.
Пиррол был впервые обнаружен Ф. Ф. Рунге в 1834 году как компонент каменноугольной смолы . [8] В 1857 году он был выделен из пиролизата кости . Его название происходит от греческого pyrrhos ( πυρρός , «красноватый, огненный»), от реакции, используемой для его обнаружения — красного цвета, который он придает древесине при смачивании соляной кислотой . [9]
Пиррол сам по себе не встречается в природе, но многие из его производных встречаются в различных кофакторах и натуральных продуктах . Распространенные молекулы, содержащие пирролы, включают витамин B12 , желчные пигменты, такие как билирубин и биливердин , а также порфирины гема , хлорофилл , хлорины , бактериохлорины и порфириногены. [5] Другие вторичные метаболиты , содержащие пиррол , включают PQQ, макалувамин M, рианодин, ризинилам, ламелларин, продигиозин, мирмикарин и скептрин. Синтез пирролсодержащего гемина, синтезированный Гансом Фишером, был отмечен Нобелевской премией.
Пиррол входит в состав табачного дыма и может способствовать его токсическому воздействию. [10]
Пиррол получают в промышленности путем обработки фурана аммиаком в присутствии твердых кислотных катализаторов , таких как SiO 2 и Al 2 O 3 . [9]
Пиррол также может быть образован путем каталитической дегидрогенизации пирролидина. [ необходима цитата ]
Было описано несколько синтезов пиррольного кольца. [11] Доминируют три пути, [12] но существует много других методов.
Синтез пиррола Ганча представляет собой реакцию β-кетоэфиров ( 1 ) с аммиаком (или первичными аминами) и α-галогенкетонами ( 2 ) с образованием замещенных пирролов ( 3 ). [13] [14]
Синтез пиррола по Кнорру включает реакцию α-аминокетона или α-амино-β-кетоэфира с активированным метиленовым соединением. [ 15] [16] [17] Метод включает реакцию α-аминокетона ( 1 ) и соединения, содержащего метиленовую группу α (связанную со следующим углеродом) с карбонильной группой ( 2 ). [18]
В синтезе пиррола Пааля-Кнорра 1,4-дикарбонильное соединение реагирует с аммиаком или первичным амином с образованием замещенного пиррола. [19] [20]
Пирролы реакции Ван Леузена получаются путем реакции тозилметилизоцианида (TosMIC) с еноном в присутствии основания в реакции Михаэля . Затем 5- эндоциклизация образует 5-членное кольцо, которое реагирует с удалением тозильной группы. Последний шаг — таутомеризация в пиррол. [ необходима цитата ]
В синтезе Бартона-Зарда изоцианоацетат реагирует с нитроалкеном в 1,4-присоединении с последующей 5- эндо - диг циклизацией, элиминированием нитрогруппы и таутомеризацией . [ 21]
Исходными материалами в синтезе пиррола Пилоти-Робинсона, названном в честь Гертруды и Роберта Робинсон и Оскара Пилоти , являются два эквивалента альдегида и гидразина . [ 22] [23] Продукт представляет собой пиррол с заместителями в положениях 3 и 4. Альдегид реагирует с диамином с образованием промежуточного диимина ( R−C=N−N=C−R). На втором этапе происходит [3,3] -сигматропная перегруппировка между. Добавление соляной кислоты приводит к замыканию кольца и потере аммиака с образованием пиррола. Механизм был разработан Робинсонами.
В одной из модификаций пропионовый альдегид сначала обрабатывают гидразином , а затем бензоилхлоридом при высоких температурах и с помощью микроволнового облучения : [24]
![Реакция Пилоти–Робинсона[24]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/bd/Piloty-Robinson_reaction.png/1280px-Piloty-Robinson_reaction.png)
Пирролы, несущие несколько заместителей, были получены из реакции мюнхнонов и алкинов . Механизм реакции включает 1,3-диполярное циклоприсоединение с последующей потерей диоксида углерода ретро -процессом Дильса-Альдера . Аналогичные реакции можно проводить с использованием азалактонов.
Пирролы также могут быть получены путем катализируемой серебром циклизации алкинов с изонитрилами , где R 2 представляет собой электроноакцепторную группу, а R 1 представляет собой алкан, арильную группу или сложный эфир. Также было замечено, что примеры дизамещенных алкинов образуют желаемый пиррол со значительным выходом. Предполагается, что реакция протекает через промежуточный ацетилид серебра . Этот метод аналогичен азид-алкиновой клик-химии, используемой для образования азолов.
Один из путей синтеза пиррола включает декарбоксилирование муката аммония , аммониевой соли слизевой кислоты . Соль обычно нагревают в дистилляционной установке с глицерином в качестве растворителя . [25]
Биосинтез пиррольных колец начинается с аминолевулиновой кислоты (АЛК), которая синтезируется из глицина и сукцинил-КоА . АЛК-дегидратаза катализирует конденсацию двух молекул АЛК через синтез кольца типа Кнорра с образованием порфобилиногена (ПБГ). Это позже реагирует с образованием, например, макроциклов гема и хлорофилла . [26]
.
Пролин биосинтетически получается из аминокислоты L - глутамата . Глутамат-5-полуальдегид сначала образуется глутамат-5-киназой (АТФ-зависимой) и глутамат-5-полуальдегиддегидрогеназой (которой требуется NADH или NADPH). Затем он может либо спонтанно циклизоваться с образованием 1-пирролин-5-карбоновой кислоты , которая восстанавливается до пролина пирролин-5-карбоксилатредуктазой (используя NADH или NADPH), либо превращается в орнитин с помощью орнитинаминотрансферазы с последующей циклизацией орнитинциклодеаминазой с образованием пролина. [27]
Пролин может использоваться в качестве предшественника ароматических пирролов во вторичных природных продуктах, таких как продигиозины.
Биосинтез продигиозина [28] [29] включает конвергентное связывание трех колец пиррольного типа (обозначенных A, B и C на рисунке 1) из L -пролина, L -серина, L -метионина, пирувата и 2-октеналя.
Кольцо А синтезируется из L -пролина через путь нерибосомальной пептидсинтазы (NRPS) (рисунок 2), где пирролидиновое кольцо пролина окисляется дважды через FAD + с образованием пиррольного кольца А.
Затем кольцо A расширяется через путь поликетидсинтазы для включения L -серина в кольцо B (рисунок 3). Фрагмент кольца A переносится с белка-переносчика пептидила (PCP) на белок-переносчик ацила (ACP) с помощью домена KS, после чего следует перенос на малонил-ACP посредством декарбоксилирующей конденсации Кляйзена. Затем этот фрагмент способен реагировать с замаскированным карбанионом, образованным в результате декарбоксилирования L -серина, опосредованного PLP, который циклизуется в реакции дегидратации с образованием второго пиррольного кольца. Затем этот промежуточный продукт модифицируется путем метилирования (которое включает метильную группу из L -метионина в спирт в положении 6) и окисления первичного спирта до альдегида с образованием основных структур кольца A–B.
Из-за своего ароматического характера пиррол трудно гидрогенизировать , нелегко реагирует как диен в реакциях Дильса-Альдера и не подвергается обычным реакциям олефинов . Его реакционная способность подобна таковой бензола и анилина , в том смысле, что его легко алкилировать и ацилировать. В кислых условиях пирролы легко окисляются до полипиррола , [30] и, таким образом, многие электрофильные реагенты, которые используются в химии бензола, неприменимы к пирролам. Напротив, замещенные пирролы (включая защищенные пирролы) использовались в широком диапазоне преобразований. [11]
Пирролы обычно реагируют с электрофилами в α-положении (C2 или C5) из-за наивысшей степени стабильности протонированного промежуточного соединения.
Пирролы легко реагируют с нитрующими (например, HNO 3 / Ac 2 O ), сульфирующими ( Py·SO 3 ) и галогенирующими (например, NCS , NBS , Br 2 , SO 2 Cl 2 и KI / H 2 O 2 ) агентами. [31] Галогенирование обычно дает полигалогенированные пирролы, но может быть выполнено и моногалогенирование. Как типично для электрофильных присоединений к пирролам, галогенирование обычно происходит в 2-м положении, но также может происходить в 3-м положении путем силилирования азота. Это полезный метод для дальнейшей функционализации обычно менее реакционноспособного 3-го положения. [ необходима цитата ]
Ацилирование обычно происходит в 2-положении, с использованием различных методов. Ацилирование с ангидридами кислот и хлорангидридами кислот может происходить с катализатором или без него. [32] 2-Ацилпирролы также получаются из реакции с нитрилами, по реакции Губена-Хеша . Пиррольные альдегиды могут быть образованы по реакции Вильсмейера-Хаака . [33]
Протон NH в пирролах умеренно кислый с p K a 17,5. [34] Пиррол можно депротонировать сильными основаниями, такими как бутиллитий и гидрид натрия . [35] Полученный щелочной пирролид является нуклеофильным . Обработка этого сопряженного основания электрофилом, таким как иодметан, дает N -метилпиррол.
N -металлированный пиррол может реагировать с электрофилами в положениях N или C, в зависимости от координирующего металла. Более ионные связи азота с металлом (например, с литием, натрием и калием) и более сольватирующие растворители приводят к N -алкилированию. Нитрофильные металлы, такие как MgX, приводят к алкилированию в положении C (в основном C2) из-за более высокой степени координации с атомом азота. В случаях N -замещенных пирролов металлирование углерода происходит более легко. Алкильные группы могут быть введены в качестве электрофилов или с помощью реакций кросс-сочетания. [ необходима цитата ]
Замещение в положении C3 может быть достигнуто путем использования N -замещенного 3-бромпиррола, который может быть синтезирован путем бромирования N -силилпиррола с помощью NBS . [ необходима цитата ]
Пирролы могут подвергаться восстановлению до пирролидинов и пирролинов . [36] Например, восстановление Бирчем пиррольных эфиров и амидов приводит к образованию пирролинов, причем региоселективность зависит от положения электроноакцепторной группы. [ необходима цитата ]
Пирролы с N -замещением могут подвергаться реакциям циклоприсоединения , таким как [4+2]-, [2+2]- и [2+1]-циклизации. Циклизации Дильса-Альдера могут происходить с пирролом, действующим как диен, особенно в присутствии электроноакцепторной группы на азоте. Винилпирролы также могут действовать как диены. [ необходима цитата ]
Пирролы могут реагировать с карбенами , такими как дихлоркарбен , в [2+1]-циклоприсоединении. С дихлоркарбеном образуется промежуточный дихлорциклопропан, который распадается с образованием 3-хлорпиридина (перегруппировка Чамичяна-Денштедта). [37] [38] [39]
Полипиррол имеет некоторую коммерческую ценность. N -метилпиррол является предшественником N -метилпирролкарбоновой кислоты, строительного блока в фармацевтической химии. [9] Пирролы также встречаются в нескольких препаратах, включая аторвастатин , кеторолак и сунитиниб . Пирролы используются в качестве светостойких красных, алых и карминовых пигментов. [40] [41]
Структурные аналоги пиррола включают:
К производным пиррола относится индол — производное с конденсированным бензольным кольцом.
См. особенно страницы 67–68, где Рунге называет это соединение Pyrrol (огненное масло) или Rothöl (красное масло).{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ){{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )