Системная склеродермия, или системный склероз , является аутоиммунным ревматическим заболеванием, характеризующимся избыточной выработкой и накоплением коллагена , называемого фиброзом , в коже и внутренних органах, а также повреждением мелких артерий . Существует две основные подгруппы системного склероза в зависимости от степени поражения кожи: ограниченная и диффузная. Ограниченная форма поражает области ниже, но не выше локтей и колен с вовлечением или без вовлечения лица. Диффузная форма также поражает кожу выше локтей и колен и может распространяться на туловище . Внутренние органы , включая почки , сердце , легкие и желудочно-кишечный тракт , также могут быть затронуты фиброзным процессом. Прогноз определяется формой заболевания и степенью поражения внутренних органов. Пациенты с ограниченным системным склерозом имеют лучший прогноз, чем пациенты с диффузной формой. Смерть чаще всего вызвана поражением легких, сердца и почек. Риск рака немного увеличивается. [1]
Уровень выживаемости значительно увеличился благодаря эффективному лечению почечной недостаточности . Терапия включает иммунодепрессанты , а в некоторых случаях и глюкокортикоиды . [2]
Кальциноз , феномен Рейно , дисфункция пищевода , Склеродактилия и телеангиэктазия ( синдром CREST ) связаны с ограниченной склеродермией. Другие симптомы включают :
В коже системный склероз вызывает затвердение и рубцевание. Кожа может выглядеть натянутой, красноватой или шелушащейся. Кровеносные сосуды также могут быть более заметны. При поражении больших площадей потеря жира и мышц может ослабить конечности и повлиять на внешний вид. Пациенты сообщают о сильном и повторяющемся зуде больших участков кожи. Тяжесть этих симптомов сильно различается у разных пациентов: у некоторых склеродермия охватывает только ограниченный участок кожи (например, пальцы) и незначительно поражает подлежащие ткани, в то время как у других наблюдается прогрессирующее поражение кожи. [3] Дигитальные язвы — открытые раны, особенно на кончиках пальцев и реже на костяшках пальцев — не редкость. [4]
Диффузная склеродермия может вызывать мышечно-скелетные , легочные, желудочно-кишечные, почечные и другие осложнения. [5] У пациентов с более выраженным поражением кожи чаще поражаются внутренние ткани и органы. У большинства пациентов (более 80%) наблюдаются сосудистые симптомы и феномен Рейно, который приводит к приступам изменения цвета рук и ног в ответ на холод. Болезнь Рейно обычно поражает пальцы рук и ног. Системная склеродермия и болезнь Рейно могут вызывать болезненные язвы на пальцах рук или ног, которые известны как дигитальные язвы. Кальциноз (отложение кальция в комках под кожей) также распространен при системной склеродермии и часто наблюдается около локтей, коленей или других суставов . [6]
Первые симптомы со стороны суставов, которые испытывают пациенты со склеродермией, обычно представляют собой неспецифические боли в суставах , которые могут привести к артриту или вызвать дискомфорт в сухожилиях или мышцах . [5] Подвижность суставов, особенно мелких суставов кисти, может быть ограничена кальцинозом или утолщением кожи. [7] У пациентов может развиться мышечная слабость или миопатия , как из-за болезни, так и из-за ее лечения. [8]
Некоторое нарушение функции легких почти всегда наблюдается у пациентов с диффузной склеродермией при исследовании функции легких , [9], но это не обязательно вызывает симптомы, такие как одышка. У некоторых пациентов может развиться легочная гипертензия или повышение давления в легочных артериях . Это может прогрессировать и привести к правосторонней сердечной недостаточности . Самым ранним проявлением этого может быть снижение диффузионной способности при исследовании функции легких. [ необходима цитата ] Другие легочные осложнения при более поздних стадиях заболевания включают аспирационную пневмонию , легочное кровотечение и пневмоторакс . [5]
Диффузная склеродермия может поражать любую часть желудочно-кишечного тракта. [10] Наиболее распространенным проявлением в пищеводе является рефлюкс- эзофагит , который может осложняться стриктурами пищевода или доброкачественным сужением пищевода. [11] Лучше всего изначально лечить это ингибиторами протонной помпы для подавления кислотности, [12] но может потребоваться бужирование в случае стриктуры. [10]
Склеродермия может снизить моторику в любом отделе желудочно-кишечного тракта. [10] Наиболее распространенным источником снижения моторики является пищевод и нижний пищеводный сфинктер, что приводит к дисфагии и болям в груди. По мере прогрессирования склеродермии поражение пищевода из-за аномалий снижения моторики может ухудшаться из-за прогрессирующего фиброза (рубцевания). Если это не лечить, кислота из желудка может вернуться в пищевод, вызывая эзофагит и гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь . Дальнейшее рубцевание от кислотного повреждения нижнего отдела пищевода часто приводит к развитию фиброзного сужения, также известного как стриктуры, которое можно лечить путем дилатации [ необходима цитата ] .
У пациентов с нервно-мышечными расстройствами, особенно прогрессирующим системным склерозом и висцеральной миопатией, часто поражается двенадцатиперстная кишка . Может возникнуть расширение, которое часто более выражено во второй, третьей и четвертой частях. Расширенная двенадцатиперстная кишка может медленно опорожняться, а сильно расширенный, атоничный орган может производить эффект отстойника. [ необходима цитата ]
Тонкий кишечник также может быть вовлечен, что приводит к избыточному бактериальному росту и нарушению всасывания желчных солей , жиров , углеводов , белков и витаминов . Толстый кишечник может быть вовлечен и может вызвать псевдообструкцию или ишемический колит . [5]
Более редкие осложнения включают пневматоз цистоидного кишечника или газовые карманы в стенке кишечника, широко распростертые дивертикулы в толстой кишке и пищеводе и фиброз печени . Пациенты с тяжелым поражением желудочно-кишечного тракта могут стать крайне истощенными . [11]
Склеродермия также может быть связана с желудочным антральным сосудистым расширением , также известным как «арбузный желудок». Это состояние, при котором атипичные кровеносные сосуды разрастаются, как правило, в радиально-симметричном порядке вокруг привратника желудка. Это может быть причиной кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта или железодефицитной анемии у пациентов со склеродермией. [11]
Поражение почек при склеродермии считается неблагоприятным прогностическим фактором и часто становится причиной смерти. [13]
Наиболее важным клиническим осложнением склеродермии, затрагивающим почки, является склеродермический почечный криз (СПК), симптомами которого являются злокачественная гипертензия (высокое артериальное давление с признаками острого поражения органов), гиперренинемия (высокий уровень ренина), азотемия (почечная недостаточность с накоплением продуктов жизнедеятельности в крови) и микроангиопатическая гемолитическая анемия (разрушение эритроцитов). [14] Помимо высокого артериального давления, гематурия (кровь в моче) и протеинурия (потеря белка в моче) могут быть признаками СПК. [15]
В прошлом SRC был почти всегда фатальным. [16] Хотя результаты значительно улучшились с использованием ингибиторов АПФ , [17] [18] прогноз часто осторожный, так как значительное количество пациентов не поддаются лечению и развивают почечную недостаточность . Примерно у 7–9% всех пациентов с диффузной кожной склеродермией развивается почечный криз в какой-то момент течения их заболевания. [19] [20] Пациенты с быстрым поражением кожи имеют самый высокий риск почечных осложнений. [21] Это наиболее распространено при диффузной кожной склеродермии и часто связано с антителами против РНК-полимеразы (в 59% случаев). Многие переходят на диализ, хотя его можно остановить в течение трех лет примерно в трети случаев. Более старший возраст и (как это ни парадоксально) более низкое артериальное давление при поступлении делают диализ более вероятным. [22]
Лечение SRC включает ингибиторы АПФ. Профилактическое использование ингибиторов АПФ в настоящее время не рекомендуется, поскольку последние данные свидетельствуют о худшем прогнозе у пациентов, лечившихся этими препаратами до развития почечного криза. [23] [ ненадежный медицинский источник? ] Известно, что пересаженные почки поражаются склеродермией, и считается, что пациенты с ранним началом почечной недостаточности (в течение одного года после постановки диагноза склеродермии) имеют самый высокий риск рецидива. [24]
Не было выявлено четкой причины склеродермии и системного склероза. Генетическая предрасположенность, по-видимому, ограничена, поскольку генетическая конкордантность мала; тем не менее, семейная предрасположенность к аутоиммунному заболеванию часто наблюдается. Полиморфизмы COL1A2 и TGF-β1 могут влиять на тяжесть и развитие заболевания. Доказательства, указывающие на цитомегаловирус (ЦМВ) как на исходный эпитоп иммунной реакции, ограничены, как и парвовирус B19. [25] Органические растворители и другие химические агенты были связаны со склеродермией. [26]
Одним из предполагаемых механизмов, лежащих в основе аутоиммунного феномена, является существование микрохимеризма , то есть циркулирующих в крови матери эмбриональных клеток, вызывающих иммунную реакцию на то, что воспринимается как чужеродный материал. [26] [27]
У пациентов с хронической почечной недостаточностью может развиться особая форма склеродермии и системного склероза . Эта форма, нефрогенная фиброзирующая дермопатия или нефрогенный системный фиброз, [28] [29] [30] [31] была связана с воздействием рентгеноконтрастного вещества, содержащего гадолиний . [32]
Блеомицин [33] (химиотерапевтическое средство) и, возможно, химиотерапия таксанами [34] могут вызывать склеродермию, а профессиональное воздействие растворителей связано с повышенным риском системного склероза. [35]
Считается, что перепроизводство коллагена является результатом аутоиммунной дисфункции, при которой иммунная система начинает атаковать кинетохор хромосом . Это может привести к генетической неисправности близлежащих генов. Т-клетки накапливаются в коже; считается, что они секретируют цитокины и другие белки, которые стимулируют отложение коллагена. Стимуляция фибробластов , в частности, по-видимому, имеет решающее значение для процесса заболевания, и исследования сошлись во мнении о потенциальных факторах, которые вызывают этот эффект. [26]
Значительную роль в этом процессе играет трансформирующий фактор роста (TGFβ). Этот белок, по-видимому, вырабатывается в избыточном количестве, и фибробласт (возможно, в ответ на другие стимулы) также сверхэкспрессирует рецептор этого медиатора. Внутриклеточный путь (состоящий из SMAD2 / SMAD3 , SMAD4 и ингибитора SMAD7 ) отвечает за систему вторичного мессенджера, которая индуцирует транскрипцию белков и ферментов, ответственных за отложение коллагена. Sp1 является наиболее подробно изученным в этом контексте фактором транскрипции . Помимо TGFβ, возможная роль принадлежит фактору роста соединительной ткани (CTGF). [26] Действительно, общий полиморфизм гена CTGF присутствует на повышенном уровне при системной склеродермии. [36]
Повреждение эндотелия является ранней аномалией в развитии склеродермии, и это также, по-видимому, связано с накоплением коллагена фибробластами, хотя также были замешаны прямые изменения цитокинами, адгезия тромбоцитов и реакция гиперчувствительности II типа. Было задокументировано увеличение эндотелина и снижение вазодилатации . [26]
Хименес и Дерк [26] описывают три теории развития склеродермии:
В 1980 году Американский колледж ревматологии согласовал диагностические критерии склеродермии. [37]
Диагноз ставится на основании клинического подозрения, наличия аутоантител (в частности, антицентромерных и анти-scl70/антител к топоизомеразе), а иногда и биопсии. Из антител 90% имеют обнаруживаемые антинуклеарные антитела . Антицентромерные антитела чаще встречаются при ограниченной форме (80–90%), чем при диффузной форме (10%), а анти-scl70 чаще встречаются при диффузной форме (30–40%) и у афроамериканских пациентов (которые более восприимчивы к системной форме). [26]
Другие состояния могут имитировать системный склероз, вызывая затвердение кожи. Диагностические подсказки, что другое расстройство ответственно, включают отсутствие феномена Рейно, отсутствие аномалий на коже рук, отсутствие вовлечения внутренних органов и нормальный результат теста на антинуклеарные антитела. [38]
Лекарство от склеродермии не известно, хотя существуют методы лечения некоторых симптомов, включая препараты, смягчающие кожу и уменьшающие воспаление. Некоторым пациентам может помочь воздействие тепла. [39] Целостный уход за пациентами, включающий обучение пациентов, адаптированное к уровню образования пациентов, полезен ввиду сложной природы симптомов и прогрессирования заболевания. [40]
Местное лечение кожных изменений при склеродермии не изменяет течение заболевания, но может облегчить боль и изъязвление. Ряд нестероидных противовоспалительных препаратов , таких как напроксен , можно использовать для облегчения болезненных симптомов. [ необходима цитата ] Польза от стероидов , таких как преднизон, ограничена. [ необходима цитата ] Эпизоды феномена Рейно иногда поддаются лечению нифедипином или другими блокаторами кальциевых каналов; тяжелые дигитальные язвы могут поддаваться лечению аналогом простациклина илопростом , а двойной антагонист рецепторов эндотелина босентан может быть полезен при феномене Рейно. [41] Стянутость кожи можно лечить системно с помощью метотрексата и циклоспорина . [41] а толщину кожи можно лечить пеницилламином.
Склеродермический почечный криз (СРК) — это опасное для жизни осложнение системной склеродермии, которое может быть начальным проявлением заболевания. Повреждение сосудов почек (частично из-за отложения коллагена) приводит к почечной ишемии, которая приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Это повышает артериальное давление и еще больше повреждает почечную сосудистую сеть, вызывая порочный круг ухудшения гипертонии и почечной дисфункции (например, повышенный креатинин, отеки). Гипертонический криз с дисфункцией органов-мишеней (например, энцефалопатия, кровоизлияние в сетчатку) встречается часто. Могут наблюдаться тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия. Анализ мочи обычно нормальный, но может показывать легкую протеинурию, как у этого пациента; цилиндры неожиданны. [ необходима цитата ]
Основой терапии SRC являются ингибиторы АПФ, которые снижают активность РААС и улучшают функцию почек и артериальное давление. Используются ингибиторы АПФ короткого действия (обычно каптоприл), поскольку их можно быстро повысить. Повышенный уровень креатинина в сыворотке не является противопоказанием для ингибиторов АПФ в этой популяции, и небольшое повышение креатинина является обычным явлением во время начала приема препарата.
Склеродермический почечный криз, возникновение острого повреждения почек и злокачественная гипертензия (очень высокое артериальное давление с признаками повреждения органов) у людей со склеродермией эффективно лечатся препаратами из класса ингибиторов АПФ. Польза ингибиторов АПФ распространяется даже на тех, кому приходится начинать диализ для лечения болезни почек, и может дать достаточную пользу, чтобы позволить прекратить заместительную почечную терапию. [41]
Активный альвеолит часто лечат импульсами циклофосфамида , часто вместе с небольшой дозой стероидов. Польза от этого вмешательства скромная. [42] [43]
Легочная гипертензия может лечиться эпопростенолом , трепростинилом , бозентаном и, возможно, аэролизированным илопростом. [41] Нинтеданиб был одобрен для использования Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США 6 сентября 2019 года для замедления темпов снижения легочной функции у пациентов с интерстициальным заболеванием легких , связанным с системным склерозом (SSc-ILD). [44] [45]
Некоторые данные указывают на то, что плазмаферез (терапевтический плазмообмен) может использоваться для лечения системной формы склеродермии. В Италии это одобренный правительством вариант лечения. Это делается путем замены плазмы крови жидкостью, состоящей из альбумина , и, как полагают, сдерживает болезнь, уменьшая циркуляцию аутоантител склеродермии. [46]
Системная склеродермия — редкое заболевание , ежегодная заболеваемость которым варьируется в разных популяциях. Оценки заболеваемости (новые случаи на миллион человек) варьируются от 3,7 до 43 в Великобритании и Европе, 7,2 в Японии, 10,9 на Тайване, 12,0 до 22,8 в Австралии, 13,9 до 21,0 в США и 21,2 в Буэнос-Айресе. [47] Интервал пикового начала начинается в возрасте 30 лет [48] и заканчивается в возрасте 50 лет. [48]
В глобальном масштабе оценки распространенности варьируются от 31,0 до 658,6 человек на миллион. [47] Системный склероз имеет соотношение женщин и мужчин 3:1 (8:1 в среднем и позднем детородном возрасте). Заболеваемость в два раза выше среди афроамериканцев. Чистокровные коренные американцы чокто в Оклахоме имеют самую высокую распространенность в мире (469 на 100 000). [49]
Заболевание имеет некоторую наследственную связь. Оно также может быть вызвано иммунной реакцией на вирус ( молекулярная мимикрия ) или токсинами. [2]
Сеть ювенильной склеродермии — это организация, деятельность которой направлена на предоставление эмоциональной поддержки и образовательной информации родителям и их детям, страдающим ювенильной склеродермией, поддержку педиатрических исследований для выявления причины и лечения ювенильной склеродермии, а также повышение осведомленности общественности. [50]
В США Фонд борьбы со склеродермией занимается повышением осведомленности об этом заболевании и оказанием помощи тем, кто им страдает. [51]
Фонд исследований склеродермии спонсирует исследования этого заболевания. [52] Комик и телеведущий Боб Сагет , член правления SRF, в 1996 году снял фильм ABC TV « За надежду » с Даной Делани в главной роли , в котором рассказывается о молодой женщине, смертельно больной склеродермией; фильм был основан на опыте сестры Сагет, Гей. [53]
Scleroderma and Raynaud's UK — британская благотворительная организация, образованная в 2016 году путем слияния двух небольших организаций для оказания поддержки людям со склеродермией и финансирования исследований этого заболевания. [54] [55]
Исследование 2018 года установило 10-летнюю выживаемость на уровне 88%, без дифференциации по подтипу. Диффузный системный склероз, осложнения внутренних органов и более пожилой возраст на момент постановки диагноза связаны с худшими прогнозами. [56]
Учитывая сложность лечения склеродермии, для контроля заболевания часто пытаются использовать методы лечения с меньшей доказательной базой . К ним относятся антитимоцитарный глобулин и микофенолят мофетил ; некоторые отчеты показали улучшение кожных симптомов, а также замедление прогрессирования системного заболевания, но ни один из них не был подвергнут крупным клиническим испытаниям. [41]
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) основана на предположении, что аутоиммунные заболевания, такие как системный склероз, возникают, когда белые кровяные клетки иммунной системы атакуют организм. При этом лечении стволовые клетки из крови пациента извлекаются и сохраняются для их сохранения. Белые кровяные клетки пациента разрушаются циклофосфамидом и кроличьими антителами против белых кровяных клеток. Затем сохраненная кровь возвращается в кровоток пациента для восстановления здоровой крови и иммунной системы, которые не будут атаковать организм. Результаты исследования фазы III, исследования Международной трансплантации аутологичных стволовых клеток при склеродермии (ASTIS), с участием 156 пациентов, были опубликованы в 2014 году. Сама по себе ТГСК имеет высокую летальность при лечении, поэтому в первый год выживаемость пациентов в группе лечения была ниже, чем в группе плацебо, но через 10 лет выживаемость в группе лечения была значительно выше. Авторы пришли к выводу, что ТГСК может быть эффективной, если ее ограничить пациентами, которые достаточно здоровы, чтобы пережить саму ТГСК. Поэтому ТГСК следует проводить на ранних стадиях развития заболевания, до того, как оно нанесет вред. Пациенты с сердечными заболеваниями и пациенты, которые курили сигареты, имели меньше шансов выжить. [57] [58] Другое исследование, исследование трансплантации стволовых клеток против циклофосфамида (SCOT), продолжается. [59]
Асенгепраст — экспериментальный кандидат на препарат для системной склеродермии. Это низкомолекулярный ингибитор рецептора GPR68, сопряженного с G-белком, с антифиброзной активностью.