stringtranslate.com

Активные формы кислорода

Структура Льюиса некоторых активных форм кислорода.
A : гидроксильный радикал ( HO • );
B : гидроксид-ион ( HO − ); C : синглетный кислород ( 1 O 2 ); D : супероксид-анион ( O 2 •− ); E : пероксид-ион ( O


2−2);
F : перекись водорода ( H 2 O 2 ); G : оксид азота ( NO • )

В химии и биологии активные формы кислорода ( ROS ) являются высокореактивными химическими веществами, образованными из двухатомного кислорода ( O2 ), воды и перекиси водорода . Некоторые известные ROS - это гидропероксид (O2H ) , супероксид (O2- ) , [ 1] гидроксильный радикал (OH . ) и синглетный кислород . [2] ROS широко распространены, поскольку они легко производятся из O2 , который имеется в изобилии. ROS важны во многих отношениях, как полезных, так и не очень. ROS функционируют как сигналы, которые включают и выключают биологические функции. Они являются промежуточными звеньями в окислительно-восстановительном поведении O2 , которое является центральным для топливных элементов . ROS играют центральную роль в фотодеградации органических загрязнителей в атмосфере. Однако чаще всего ROS обсуждаются в биологическом контексте, начиная от их влияния на старение и заканчивая их ролью в возникновении опасных генетических мутаций.

Инвентаризация ROS

ROS не имеют единого определения. Все источники включают супероксид, синглетный кислород и гидроксильный радикал. Перекись водорода не так реактивна, как эти виды, но легко активируется и поэтому включена. [3] Пероксинитрит и оксид азота также являются реактивными видами, содержащими кислород.

Fe(II) + H 2 O 2 → Fe(III)OH + HO·

В своем мимолетном существовании гидроксильный радикал быстро и необратимо реагирует со всеми органическими соединениями.

О2 + е− → О−2

Конкурируя с его образованием, супероксид разрушается под действием супероксиддисмутаз — ферментов, катализирующих его диспропорционирование:

2 О−2+ 2H + → O2 + H2O2​

Биологическая функция

В биологическом контексте ROS являются побочными продуктами нормального метаболизма кислорода . ROS играют роль в клеточной сигнализации и гомеостазе . [7] [8] [9] [10] ROS присущи клеточному функционированию и присутствуют на низких и стационарных уровнях в нормальных клетках. [11] В растениях ROS участвуют в метаболических процессах, связанных с фотозащитой и толерантностью к различным типам стресса. [12] Однако ROS могут вызывать необратимые повреждения ДНК, поскольку они окисляют и модифицируют некоторые клеточные компоненты и не позволяют им выполнять свои первоначальные функции. Это говорит о том, что ROS играют двойную роль: будут ли они действовать как вредные, защитные или сигнальные факторы, зависит от баланса между производством и утилизацией ROS в нужное время и в нужном месте. [13] [14] [15] Другими словами, кислородная токсичность может возникнуть как из-за неконтролируемого производства, так и из-за неэффективного устранения ROS антиоксидантной системой. Было также продемонстрировано, что ROS изменяют внешний вид рыб . [16] Это потенциально влияет на их поведение и экологию, такие как их контроль температуры, их визуальная коммуникация, их воспроизводство и выживание. Во время стресса окружающей среды (например, УФ или воздействие тепла) уровни ROS могут резко возрасти. [9] Это может привести к значительному повреждению клеточных структур. В совокупности это известно как окислительный стресс . Производство ROS сильно зависит от реакций стрессовых факторов у растений, к этим факторам, которые увеличивают производство ROS, относятся засуха, засоление, охлаждение, защита от патогенов, дефицит питательных веществ, токсичность металлов и УФ-B -излучение. ROS также генерируются экзогенными источниками, такими как ионизирующее излучение [17], вызывая необратимые эффекты в развитии тканей как у животных, так и у растений. [18]

Источники продукции ROS

Основные клеточные источники ROS в живых нефотосинтетических клетках . Из обзора Novo и Parola, 2008. [19] [20]

Эндогенные источники

АФК вырабатываются в процессе дыхания и фотосинтеза в таких органеллах, как митохондрии , пероксисомы и хлоропласты . [15] [21] [22] [23] В процессе дыхания митохондрии преобразуют энергию для клетки в пригодную для использования форму — аденозинтрифосфат (АТФ). Процесс производства АТФ в митохондриях, называемый окислительным фосфорилированием , включает транспорт протонов (ионов водорода) через внутреннюю митохондриальную мембрану с помощью цепи переноса электронов . В цепи переноса электронов электроны проходят через ряд белков посредством окислительно-восстановительных реакций, причем каждый акцепторный белок вдоль цепи имеет больший восстановительный потенциал, чем предыдущий. Последним пунктом назначения электрона по этой цепи является молекула кислорода. В нормальных условиях кислород восстанавливается с образованием воды; Однако, примерно в 0,1–2% электронов, проходящих через цепь (это число получено в результате исследований изолированных митохондрий, хотя точная скорость в живых организмах еще не полностью согласована), кислород вместо этого преждевременно и не полностью восстанавливается, образуя супероксидный радикал ( • O−
2), наиболее хорошо документировано для Комплекса I и Комплекса III . [24]

Другим источником продукции ROS в клетках животных являются реакции переноса электронов, катализируемые митохондриальными системами P450 в стероидогенных тканях. [25] Эти системы P450 зависят от переноса электронов от NADPH к P450. Во время этого процесса некоторые электроны «утекают» и реагируют с O 2 , образуя супероксид. Чтобы справиться с этим естественным источником ROS, стероидогенные ткани, яичники и яички, имеют большую концентрацию антиоксидантов, таких как витамин C (аскорбат) и β-каротин , а также антиоксидантных ферментов. [26]

Если в митохондриях присутствует слишком много повреждений, клетка подвергается апоптозу или запрограммированной клеточной смерти. [27] [28]

Кроме того, ROS производятся в иммунных клетках, передающих сигналы через путь NOX . Фагоцитарные клетки, такие как нейтрофилы , эозинофилы и мононуклеарные фагоциты , производят ROS при стимуляции. [29] [30]

В хлоропластах реакции карбоксилирования и оксигенации , катализируемые рубиско, гарантируют, что функционирование цепи переноса электронов (ETC) происходит в среде, богатой O 2 . Утечка электронов в ETC неизбежно приведет к образованию АФК внутри хлоропластов. [15] ETC в фотосистеме I (PSI) когда-то считалась единственным источником АФК в хлоропластах. Поток электронов из возбужденных реакционных центров направляется в НАДФ , и они восстанавливаются до НАДФН, а затем они поступают в цикл Кальвина и восстанавливают конечный акцептор электронов, CO 2 . [31] В случаях, когда происходит перегрузка ETC, часть потока электронов перенаправляется от ферредоксина к O 2 , образуя свободный радикал супероксида (по реакции Мелера ). Кроме того, утечка электронов в O 2 может также происходить из кластеров 2Fe-2S и 4Fe-4S в PSI ETC. Однако PSII также обеспечивает места утечки электронов (QA, QB) для O 2 -производящего O 2 -. [32] [33] Супероксид (O 2 -) генерируется из PSII, а не из PSI; QB показано как место для генерации O 2 •-. [32]

Экзогенные источники

Образование ROS может стимулироваться различными агентами, такими как загрязняющие вещества, тяжелые металлы , [20] табак , дым, наркотики, ксенобиотики , микропластик или радиация. В растениях, в дополнение к действию сухих абиотических факторов , высокая температура, взаимодействие с другими живыми существами может влиять на выработку ROS. [ необходима цитата ]

Ионизирующее излучение может генерировать вредные промежуточные продукты посредством взаимодействия с водой, процесс, называемый радиолизом . Поскольку вода составляет 55–60% человеческого тела, вероятность радиолиза довольно высока в присутствии ионизирующего излучения. В ходе этого процесса вода теряет электрон и становится высокореактивной. Затем посредством трехступенчатой ​​цепной реакции вода последовательно преобразуется в гидроксильный радикал ( • OH), перекись водорода (H 2 O 2 ), супероксидный радикал ( • O−
2), и в конечном итоге кислород (O 2 ). [ необходима цитата ]

Гидроксильный радикал чрезвычайно реактивен и немедленно удаляет электроны из любой молекулы на своем пути, превращая эту молекулу в свободный радикал и таким образом распространяя цепную реакцию. Однако перекись водорода на самом деле более разрушительна для ДНК, чем гидроксильный радикал, поскольку более низкая реакционная способность перекиси водорода обеспечивает достаточно времени для того, чтобы молекула попала в ядро ​​клетки, а затем вступила в реакцию с макромолекулами, такими как ДНК. [ необходима цитата ]

В растениях продукция АФК происходит во время событий абиотического стресса, которые приводят к снижению или прерыванию метаболической активности. Например, повышение температуры, засуха являются факторами, которые ограничивают доступность CO2 из -за закрытия устьиц , увеличивая продукцию АФК, таких как O2 · - и 1 O2 в хлоропластах. [34] [35] Продукция 1 O2 в хлоропластах может вызвать перепрограммирование экспрессии генов ядра, что приводит к хлорозу и запрограммированной гибели клеток . [35] В случаях биотического стресса генерация АФК происходит быстро и слабо изначально, а затем становится более устойчивой и продолжительной. [ 36] Первая фаза накопления АФК связана с заражением растений и, вероятно, не зависит от синтеза новых ферментов , генерирующих АФК . Однако вторая фаза накопления АФК связана только с заражением невирулентными патогенами и является индуцированной реакцией, зависящей от увеличения транскрипции мРНК , кодирующей ферменты.

Антиоксидантные ферменты

Супероксиддисмутаза

Супероксиддисмутазы (СОД) — это класс ферментов, катализирующих дисмутацию супероксида в кислород и перекись водорода. Таким образом, они являются важной антиоксидантной защитой почти во всех клетках, подвергающихся воздействию кислорода. У млекопитающих и большинства хордовых присутствуют три формы супероксиддисмутазы. СОД1 находится в основном в цитоплазме, СОД2 — в митохондриях, а СОД3 — внеклеточно. Первая — димер (состоит из двух единиц), а остальные — тетрамеры (четыре субъединицы). СОД1 и СОД3 содержат ионы меди и цинка, тогда как СОД2 имеет ион марганца в своем реактивном центре. Гены расположены на хромосомах 21, 6 и 4 соответственно (21q22.1, 6q25.3 и 4p15.3-p15.1). [ необходима цитата ]

Катализируемая СОД дисмутация супероксида может быть записана с помощью следующих полуреакций :

где M =  Cu ( n = 1 ); Mn ( n = 2 ); Fe ( n = 2 ); Ni ( n = 2 ). В этой реакции степень окисления катиона металла колеблется между n и n + 1 .

Каталаза , которая концентрируется в пероксисомах , расположенных рядом с митохондриями, реагирует с перекисью водорода, катализируя образование воды и кислорода. Глутатионпероксидаза восстанавливает перекись водорода, перенося энергию реактивных перекисей на серосодержащий трипептид , называемый глутатионом . Сера, содержащаяся в этих ферментах, действует как реактивный центр, перенося реактивные электроны от перекиси к глутатиону. Пероксиредоксины также разрушают H 2 O 2 в митохондриях, цитозоле и ядре.

Вредные эффекты

Механизмы свободных радикалов при повреждении тканей. Свободнорадикальная токсичность, вызванная ксенобиотиками, и последующая детоксикация клеточными ферментами (терминация).

Влияние ROS на метаболизм клеток хорошо документировано у различных видов. [20] Они включают не только роль в апоптозе (запрограммированная гибель клеток), но и положительные эффекты, такие как индукция генов защиты хозяина [37] [38] и мобилизация ионных транспортеров . [ необходима ссылка ] Это подразумевает их участие в контроле клеточной функции. В частности, тромбоциты, участвующие в заживлении ран и гомеостазе крови , высвобождают ROS для привлечения дополнительных тромбоцитов к местам повреждения . Они также обеспечивают связь с адаптивной иммунной системой через привлечение лейкоцитов . [ необходима ссылка ]

Активные формы кислорода участвуют в клеточной активности различных воспалительных реакций, включая сердечно-сосудистые заболевания . Они также могут быть вовлечены в нарушение слуха через повреждение улитки , вызванное повышенным уровнем звука , в ототоксичность таких препаратов, как цисплатин , и в врожденную глухоту как у животных, так и у людей. [ требуется цитирование ] Активные формы кислорода также участвуют в посредничестве апоптоза или запрограммированной гибели клеток и ишемического повреждения. Конкретные примеры включают инсульт и сердечный приступ . [ требуется цитирование ]

В целом, вредное воздействие активных форм кислорода на клетку заключается в повреждении ДНК или РНК, окислении полиненасыщенных жирных кислот в липидах ( перекисное окисление липидов ), окислении аминокислот в белках и окислительной дезактивации специфических ферментов кофакторами окисления. [39]

Реакция патогена

Когда растение распознает атакующий патоген, одной из первых вызванных реакций является быстрое образование супероксида ( O−
2) или перекись водорода ( H
2О
2) для укрепления клеточной стенки. Это предотвращает распространение патогена на другие части растения, по сути, образуя сеть вокруг патогена, ограничивающую его перемещение и размножение.

У млекопитающего-хозяина ROS индуцируется в качестве антимикробной защиты. [29] Чтобы подчеркнуть важность этой защиты, следует отметить, что люди с хроническим гранулематозным заболеванием , у которых наблюдается дефицит генерации ROS, крайне восприимчивы к заражению широким спектром микробов, включая Salmonella enterica , Staphylococcus aureus , Serratia marcescens и Aspergillus spp.

Исследования гомеостаза кишечника Drosophila melanogaster показали, что продукция ROS является ключевым компонентом иммунного ответа в кишечнике мухи. ROS действует как бактерицид, повреждая бактериальную ДНК, РНК и белки, а также как сигнальная молекула, которая запускает механизмы восстановления эпителия . [ 40] Урацил , выделяемый микроорганизмом , запускает выработку и активность DUOX, фермента, продуцирующего ROS в кишечнике. Активность DUOX индуцируется в зависимости от уровня урацила в кишечнике; в базальных условиях она подавляется протеинкиназой MkP3 . Жесткая регуляция DUOX позволяет избежать чрезмерной продукции ROS и облегчает дифференциацию между доброкачественными и вызывающими повреждения микроорганизмами в кишечнике. [41]

Способ, которым ROS защищает хозяина от вторжения микробов, до конца не изучен. Одним из наиболее вероятных способов защиты является повреждение микробной ДНК. Исследования с использованием сальмонеллы показали, что для сопротивления уничтожению ROS необходимы механизмы восстановления ДНК. Роль ROS в механизмах противовирусной защиты была продемонстрирована с помощью Rig-подобной геликазы-1 и митохондриального противовирусного сигнального белка. Повышенные уровни ROS усиливают сигнализацию через этот ассоциированный с митохондриями противовирусный рецептор для активации регуляторного фактора интерферона (IRF)-3, IRF-7 и ядерного фактора каппа B (NF-κB), что приводит к противовирусному состоянию. [42] Респираторные эпителиальные клетки индуцируют митохондриальные ROS в ответ на инфекцию гриппа. Эта индукция ROS привела к индукции интерферона III типа и индукции противовирусного состояния, ограничивая репликацию вируса. [43] В защите хозяина от микобактерий ROS играют определенную роль, хотя прямое уничтожение, вероятно, не является ключевым механизмом; скорее, ROS, вероятно, влияют на ROS-зависимые сигналы, контролирующие, например, продукцию цитокинов, аутофагию и образование гранулемы. [44] [45]

Активные формы кислорода также участвуют в активации, анергии и апоптозе Т-клеток . [46]

Окислительное повреждение

В аэробных организмах энергия, необходимая для поддержания биологических функций, вырабатывается в митохондриях через электронно-транспортную цепь . Активные формы кислорода (ROS) , которые могут вызвать повреждение клеток, вырабатываются вместе с высвобождением энергии. ROS могут повреждать липиды, ДНК , РНК и белки, что, теоретически, способствует физиологии старения .

ROS вырабатываются как нормальный продукт клеточного метаболизма . В частности, одним из основных факторов окислительного повреждения является перекись водорода (H 2 O 2 ), которая преобразуется из супероксида , который просачивается из митохондрий. Каталаза и супероксиддисмутаза смягчают разрушительное действие перекиси водорода и супероксида, соответственно, преобразуя эти соединения в кислород и перекись водорода (которая позже преобразуется в воду), что приводит к образованию безвредных молекул . Однако это преобразование не является на 100% эффективным, и остаточные перекиси сохраняются в клетке. Хотя ROS вырабатываются как продукт нормального функционирования клеток, чрезмерное количество может вызвать пагубные эффекты. [47]

Нарушение когнитивных функций

Возможности памяти снижаются с возрастом, что очевидно при дегенеративных заболеваниях человека, таких как болезнь Альцгеймера , которая сопровождается накоплением окислительных повреждений. Текущие исследования показывают, что накопление ROS может снизить приспособленность организма , поскольку окислительные повреждения способствуют старению. В частности, накопление окислительных повреждений может привести к когнитивной дисфункции, как показано в исследовании, в котором старым крысам давали митохондриальные метаболиты , а затем проводили когнитивные тесты . Результаты показали, что крысы лучше справлялись после приема метаболитов, что позволяет предположить, что метаболиты снижают окислительные повреждения и улучшают функцию митохондрий. [48] Накопление окислительных повреждений затем может повлиять на эффективность митохондрий и еще больше увеличить скорость производства ROS. [49] Накопление окислительных повреждений и его последствия для старения зависят от конкретного типа ткани , где происходит повреждение. Дополнительные экспериментальные результаты показывают, что окислительные повреждения ответственны за возрастное снижение функционирования мозга . Было обнаружено, что у старых песчанок уровень окисленного белка выше, чем у молодых. Обработка старых и молодых мышей спиновым ловушкой вызвала снижение уровня окисленных белков у старых песчанок, но не оказала влияния на молодых песчанок. Кроме того, старые песчанки лучше выполняли когнитивные задачи во время лечения, но прекращали функциональную способность, когда лечение прекращалось, что приводило к повышению уровня окисленного белка. Это привело исследователей к выводу, что окисление клеточных белков потенциально важно для работы мозга. [50]

Причина старения

Согласно теории старения, основанной на свободных радикалах , окислительное повреждение, вызванное активными формами кислорода, является основным фактором функционального спада, характерного для старения. В то время как исследования на моделях беспозвоночных показывают, что животные, генетически модифицированные для отсутствия определенных антиоксидантных ферментов (таких как SOD), в целом показывают сокращенную продолжительность жизни (как и следовало ожидать из теории), обратная манипуляция, повышение уровня антиоксидантных ферментов, дала непоследовательные эффекты на продолжительность жизни (хотя некоторые исследования на Drosophila показывают, что продолжительность жизни может быть увеличена за счет сверхэкспрессии ферментов биосинтеза MnSOD или глутатиона). Также вопреки этой теории, удаление митохондриального SOD2 может продлить продолжительность жизни у Caenorhabditis elegans . [51]

У мышей история несколько похожа. Удаление антиоксидантных ферментов, в целом, приводит к сокращению продолжительности жизни, хотя исследования сверхэкспрессии не показали (за некоторыми исключениями) последовательного увеличения продолжительности жизни. [52] Изучение модели преждевременного старения у крыс обнаружило повышенный окислительный стресс , сниженную активность антиоксидантных ферментов и существенно большее повреждение ДНК в неокортексе мозга и гиппокампе преждевременно постаревших крыс, чем у нормально стареющих контрольных крыс. [53] Повреждение ДНК 8-OHdG является продуктом взаимодействия ROS с ДНК. Многочисленные исследования показали, что 8-OHdG увеличивается с возрастом [54] (см. Теория повреждения ДНК при старении ).

Рак

ROS постоянно генерируются и устраняются в биологической системе и требуются для управления регуляторными путями. [55] В нормальных физиологических условиях клетки контролируют уровни ROS, уравновешивая генерацию ROS с их устранением системами очистки. Но в условиях окислительного стресса избыточное количество ROS может повреждать клеточные белки, липиды и ДНК, что приводит к фатальным поражениям в клетке, которые способствуют канцерогенезу.

Раковые клетки испытывают больший стресс от ROS, чем нормальные клетки, отчасти из-за онкогенной стимуляции, повышенной метаболической активности и митохондриальной дисфункции. ROS — это палка о двух концах. С одной стороны, при низких уровнях ROS способствуют выживанию раковых клеток, поскольку прогрессирование клеточного цикла, управляемое факторами роста и рецепторными тирозинкиназами (RTK), требует ROS для активации [56] , а хроническое воспаление, основной медиатор рака, регулируется ROS. С другой стороны, высокий уровень ROS может подавлять рост опухоли посредством устойчивой активации ингибитора клеточного цикла [57] [58] и индукции гибели клеток, а также старения путем повреждения макромолекул. Фактически, большинство химиотерапевтических и радиотерапевтических агентов убивают раковые клетки, усиливая стресс от ROS. [59] [60] Способность раковых клеток различать ROS как сигнал выживания или апоптоза контролируется дозировкой, продолжительностью, типом и местом выработки ROS. Для выживания раковых клеток необходимы умеренные уровни активных форм кислорода, тогда как чрезмерные уровни убивают их.

Метаболическая адаптация в опухолях уравновешивает потребность клеток в энергии с не менее важной потребностью в макромолекулярных строительных блоках и более жестким контролем окислительно-восстановительного баланса. В результате значительно усиливается выработка НАДФН , который действует как кофактор, обеспечивая восстановительную силу во многих ферментативных реакциях для макромолекулярного биосинтеза и в то же время спасая клетки от избыточных ROS, образующихся во время быстрой пролиферации. Клетки уравновешивают пагубное воздействие ROS, вырабатывая антиоксидантные молекулы, такие как восстановленный глутатион (GSH) и тиоредоксин (TRX), которые полагаются на восстановительную силу НАДФН для поддержания своей активности. [61]

Большинство факторов риска, связанных с раком, взаимодействуют с клетками посредством генерации ROS. Затем ROS активируют различные факторы транскрипции, такие как ядерный фактор каппа-легкой цепи-энхансер активированных В-клеток (NF-κB), активаторный белок-1 (AP-1), гипоксия-индуцируемый фактор-1α и сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 3 (STAT3), что приводит к экспрессии белков, которые контролируют воспаление; клеточную трансформацию; выживание опухолевых клеток; пролиферацию опухолевых клеток; и инвазию, ангиогенез, а также метастазирование. И ROS также контролируют экспрессию различных генов-супрессоров опухолей, таких как p53, ген ретинобластомы (Rb) и гомолог фосфатазы и тензина (PTEN). [62]

Канцерогенез

Окисление ДНК, связанное с ROS, является одной из основных причин мутаций, которые могут вызывать несколько типов повреждений ДНК, включая необъемные (8-оксогуанин и формамидопиримидин) и объемные (циклопурин и этиноаддукты) модификации оснований, абазические сайты, нетрадиционные одноцепочечные разрывы, белок-ДНК аддукты и внутри-/межцепочечные сшивки ДНК. [63] Было подсчитано, что эндогенные ROS, продуцируемые посредством нормального клеточного метаболизма, изменяют приблизительно 20 000 оснований ДНК в день в одной клетке. 8-оксогуанин является наиболее распространенным среди различных наблюдаемых окисленных азотистых оснований. Во время репликации ДНК ДНК-полимераза неправильно спаривает 8-оксогуанин с аденином, что приводит к мутации трансверсии G→T. Возникающая в результате геномная нестабильность напрямую способствует канцерогенезу. Клеточная трансформация приводит к раку, а взаимодействие атипичной изоформы PKC-ζ с p47phox контролирует выработку и трансформацию ROS из апоптотических стволовых клеток рака через программу экстренной помощи blebbishield . [64] [65]

Пролиферация клеток

Неконтролируемая пролиферация является отличительной чертой раковых клеток. Было показано, что как экзогенные, так и эндогенные ROS усиливают пролиферацию раковых клеток. Роль ROS в содействии пролиферации опухолей дополнительно подтверждается наблюдением, что агенты с потенциалом ингибирования образования ROS могут также ингибировать пролиферацию раковых клеток. [62] Хотя ROS могут способствовать пролиферации опухолевых клеток, значительное увеличение ROS было связано с уменьшением пролиферации раковых клеток путем индукции остановки клеточного цикла G2/M; повышенного фосфорилирования мутировавшей атаксии-телеангиэктазии (ATM), контрольной точки киназы 1 (Chk 1), Chk 2; ​​и уменьшенного цикла деления клеток 25 гомолога c (CDC25). [66]

Смерть клеток

Раковая клетка может умереть тремя способами: апоптозом , некрозом и аутофагией . Избыток ROS может вызывать апоптоз как через внешний, так и через внутренний пути. [67] Во внешнем пути апоптоза ROS генерируются лигандом Fas в качестве предшествующего события для активации Fas через фосфорилирование, которое необходимо для последующего набора белка, ассоциированного с Fas, с доменом смерти и каспазой 8, а также для индукции апоптоза. [62] Во внутреннем пути ROS выполняют функцию содействия высвобождению цитохрома c путем активации белков, стабилизирующих поры (Bcl-2 и Bcl-xL), а также ингибирования белков, дестабилизирующих поры (белок X, ассоциированный с Bcl-2, гомологичный антагонист/киллер Bcl-2). [68] Внутренний путь также известен как каскад каспазы и индуцируется через повреждение митохондрий, которое запускает высвобождение цитохрома c. Повреждение ДНК, окислительный стресс и потеря потенциала митохондриальной мембраны приводят к высвобождению проапоптотических белков, упомянутых выше, стимулирующих апоптоз. [69] Повреждение митохондрий тесно связано с апоптозом, и поскольку митохондрии легко поддаются воздействию, существует потенциал для терапии рака. [70]

Цитотоксическая природа ROS является движущей силой апоптоза, но в еще больших количествах ROS могут приводить как к апоптозу, так и к некрозу, форме неконтролируемой гибели клеток, в раковых клетках. [71]

Многочисленные исследования показали пути и ассоциации между уровнями ROS и апоптозом, но более новое направление исследований связало уровни ROS и аутофагию. [72] ROS также могут вызывать гибель клеток посредством аутофагии, которая является самокатаболическим процессом, включающим секвестрацию цитоплазматического содержимого (истощенных или поврежденных органелл и белковых агрегатов) для деградации в лизосомах. [73] Следовательно, аутофагия также может регулировать здоровье клетки во время окислительного стресса. Аутофагия может быть вызвана уровнями ROS через многие пути в клетке в попытке избавиться от вредных органелл и предотвратить повреждение, такое как канцерогены, не вызывая апоптоз. [74] Аутофагическая гибель клеток может быть вызвана чрезмерной экспрессией аутофагии, когда клетка переваривает слишком много себя в попытке минимизировать повреждение и больше не может выживать. Когда происходит этот тип гибели клеток, обычно наблюдается увеличение или потеря контроля над генами, регулирующими аутофагию. [75] Таким образом, как только будет достигнуто более глубокое понимание аутофагической клеточной смерти и ее связи с ROS, эта форма запрограммированной клеточной смерти может служить будущей терапией рака. Аутофагия и апоптоз являются различными механизмами клеточной смерти, вызванными высокими уровнями ROS. Однако аутофагия и апоптоз редко действуют через строго независимые пути. Существует четкая связь между ROS и аутофагией и корреляция, наблюдаемая между чрезмерным количеством ROS, приводящим к апоптозу. [74] Деполяризация митохондриальной мембраны также характерна для инициирования аутофагии. Когда митохондрии повреждаются и начинают высвобождать ROS, инициируется аутофагия для утилизации повреждающей органеллы. Если лекарство нацелено на митохондрии и создает ROS, аутофагия может утилизировать так много митохондрий и других поврежденных органелл, что клетка больше не будет жизнеспособной. Большое количество ROS и повреждение митохондрий также может быть сигналом для апоптоза. Баланс аутофагии внутри клетки и перекрестные помехи между аутофагией и апоптозом, опосредованные ROS, имеют решающее значение для выживания клетки. Эти перекрестные помехи и связь между аутофагией и апоптозом могут быть механизмом, на который направлена ​​терапия рака или который может использоваться в комбинированной терапии для высокорезистентных видов рака.

Инвазия опухолевых клеток, ангиогенез и метастазирование

После стимуляции факторов роста RTKs, ROS могут вызвать активацию сигнальных путей, участвующих в миграции и инвазии клеток, таких как члены семейства митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) – внеклеточная регулируемая киназа (ERK), c-jun NH-2 терминальная киназа (JNK) и p38 MAPK. ROS также могут способствовать миграции, усиливая фосфорилирование фокальной адгезионной киназы (FAK) p130Cas и паксилина. [76]

Как in vitro, так и in vivo, было показано, что ROS индуцируют факторы транскрипции и модулируют сигнальные молекулы, участвующие в ангиогенезе (MMP, VEGF) и метастазировании (повышение регуляции AP-1, CXCR4, AKT и снижение регуляции PTEN). [62]

Хроническое воспаление и рак

Экспериментальные и эпидемиологические исследования последних нескольких лет выявили тесную связь между ROS, хроническим воспалением и раком. [62] ROS вызывает хроническое воспаление путем индукции COX-2, воспалительных цитокинов (TNFα, интерлейкин 1 (IL-1), IL-6), хемокинов (IL-8, CXCR4) и провоспалительных факторов транскрипции (NF-κB). [62] Эти хемокины и хемокиновые рецепторы, в свою очередь, способствуют инвазии и метастазированию различных типов опухолей.

Терапия рака

Схема процесса изготовления и терапевтический механизм термочувствительных (MSNs@CaO2-ICG)@LA NP для синергической CDT/PDT с самообеспечением H2O2/O2 и истощением GSH

Были разработаны стратегии повышения и устранения ROS, причем первая используется преимущественно. Раковые клетки с повышенным уровнем ROS в значительной степени зависят от системы антиоксидантной защиты. Препараты, повышающие ROS, еще больше повышают уровень клеточного стресса ROS либо путем прямой генерации ROS (например, мотексафин гадолиний, элескломол), либо с помощью агентов, которые отменяют присущую антиоксидантную систему, например, ингибитор SOD (например, ATN-224, 2-метоксиэстрадиол) и ингибитор GSH (например, PEITC, бутионин сульфоксимин (BSO)). Результатом является общее увеличение эндогенных ROS, которые, когда превышают порог клеточной переносимости, могут вызывать гибель клеток. [77] С другой стороны, нормальные клетки, по-видимому, при более низком базальном стрессе и резерве обладают более высокой способностью справляться с дополнительными повреждениями, генерирующими ROS, чем раковые клетки. [78] Следовательно, повышение ROS во всех клетках может быть использовано для достижения избирательного уничтожения раковых клеток.

Радиотерапия также опирается на токсичность ROS для уничтожения опухолевых клеток. Радиотерапия использует рентгеновские лучи, γ-лучи, а также тяжелые частицы, такие как протоны и нейтроны, чтобы вызвать ROS-опосредованную гибель клеток и митотическую неудачу. [62]

Из-за двойной роли ROS были разработаны как прооксидантные, так и антиоксидантные противораковые агенты. Однако модуляция сигнализации ROS сама по себе, по-видимому, не является идеальным подходом из-за адаптации раковых клеток к стрессу ROS, избыточных путей для поддержки роста рака и токсичности от противораковых препаратов, генерирующих ROS. Комбинации препаратов, генерирующих ROS, с фармацевтическими препаратами, которые могут нарушить окислительно-восстановительную адаптацию, могут быть лучшей стратегией для усиления цитотоксичности раковых клеток. [62]

Джеймс Уотсон [79] и другие [80] предположили, что недостаток внутриклеточных ROS из-за недостатка физических упражнений может способствовать злокачественному прогрессированию рака, поскольку пики ROS необходимы для правильного сворачивания белков в эндоплазматическом ретикулуме, и низкий уровень ROS может, таким образом, неспецифически препятствовать образованию белков-супрессоров опухолей. [80] Поскольку физические упражнения вызывают временные пики ROS, это может объяснить, почему физические упражнения полезны для прогноза у онкологических пациентов. [81] Более того, высокие индукторы ROS, такие как 2-дезокси-D-глюкоза и углеводные индукторы клеточного стресса, вызывают гибель раковых клеток более эффективно, поскольку они используют высокую авидность раковых клеток к сахарам. [82]


Положительная роль ROS в памяти

Инициирование деметилирования ДНК на сайте CpG . Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG ( сайтов CpG ), образуя 5-метилцитозин -pG или 5mCpG. Активные формы кислорода (ROS) могут атаковать гуанин на сайте динуклеотида, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG) и приводя к сайту динуклеотида 5mCp-8-OHdG. Фермент репарации эксцизии оснований OGG1 нацелен на 8-OHdG и связывается с повреждением без немедленного удаления. OGG1, присутствующий на сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1 , а TET1 окисляет 5mC, прилегающий к 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC. [83]
Деметилирование 5-метилцитозина (5mC) в ДНК нейронов. Как было рассмотрено в 2018 году, [84] в нейронах мозга 5mC окисляется семейством диоксигеназ ten-eleven translocation (TET) ( TET1 , TET2 , TET3 ) с образованием 5-гидроксиметилцитозина (5hmC). На последовательных этапах ферменты TET дополнительно гидроксилируют 5hmC с образованием 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC). Тимин-ДНК-гликозилаза (TDG) распознает промежуточные основания 5fC и 5caC и вырезает гликозидную связь , в результате чего образуется апиримидиновый сайт ( сайт AP ). В альтернативном пути окислительного дезаминирования 5hmC может быть окислительно дезаминирован дезаминазами цитидиндезаминазы/комплекса редактирования мРНК аполипопротеина B (AID/APOBEC), индуцируемыми активностью , с образованием 5-гидроксиметилурацила (5hmU) или 5mC может быть преобразован в тимин (Thy). 5hmU может быть расщеплен TDG, одноцепочечной селективной монофункциональной урацил-ДНК-гликозилазой 1 ( SMUG1 ), Nei-подобной ДНК-гликозилазой 1 ( NEIL1 ) или метил-CpG-связывающим белком 4 ( MBD4 ). Затем сайты AP и несовпадения T:G исправляются ферментами репарации эксцизии оснований (BER) с получением цитозина (Cyt).

ROS играют решающую роль в формировании памяти . [85] [86] ROS также играют центральную роль в эпигенетическом деметилировании ДНК , что имеет отношение к обучению и памяти [87] [88]

В ядерной ДНК млекопитающих метильная группа может быть добавлена ​​ДНК-метилтрансферазой к 5-му углероду цитозина с образованием 5mC (см. красную метильную группу, добавленную для образования 5mC в верхней части первого рисунка). ДНК-метилтрансферазы чаще всего образуют 5mC в динуклеотидной последовательности «цитозин-фосфат-гуанин» с образованием 5mCpG. Это добавление является основным типом эпигенетического изменения и может подавлять экспрессию генов . Метилированный цитозин также может быть деметилирован , эпигенетическое изменение, которое может увеличить экспрессию гена. Основным ферментом, участвующим в деметилировании 5mCpG, является TET1 . Однако TET1 способен действовать на 5mCpG только в том случае, если ROS сначала подействовал на гуанин с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG), что приводит к динуклеотиду 5mCp-8-OHdG. [83] Однако TET1 способен воздействовать только на часть 5mC динуклеотида, когда фермент репарации эксцизии основания OGG1 связывается с повреждением 8-OHdG без немедленного удаления. Присоединение OGG1 к участку 5mCp-8-OHdG рекрутирует TET1 , а затем TET1 окисляет 5mC, прилегающий к 8-OHdG, как показано на первом рисунке, инициируя путь деметилирования, показанный на втором рисунке.

Тысячи CpG-сайтов, деметилируемых во время формирования памяти, зависят от ROS на начальном этапе. Измененная экспрессия белка в нейронах, контролируемая частично ROS-зависимым деметилированием CpG-сайтов в промоторах генов в нейронной ДНК, является центральной для формирования памяти. [89]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Hayyan M, Hashim MA, AlNashef IM (март 2016 г.). «Ион супероксида: генерация и химические последствия». Chemical Reviews . 116 (5): 3029–3085. doi : 10.1021/acs.chemrev.5b00407 . PMID  26875845.
  2. ^ Halliwell B, Adhikary A, Dingfelder M, Dizdaroglu M (август 2021 г.). «Гидроксильный радикал играет важную роль в окислительном повреждении ДНК in vivo». Chemical Society Reviews . 50 (15): 8355–8360. doi :10.1039/d1cs00044f. PMC 8328964 . PMID  34128512. 
  3. ^ Nosaka Y, Nosaka AY (сентябрь 2017 г.). «Генерация и обнаружение активных форм кислорода в фотокатализе». Chemical Reviews . 117 (17): 11302–11336. doi :10.1021/acs.chemrev.7b00161. PMID  28777548.
  4. ^ ab Turrens JF (октябрь 2003 г.). «Митохондриальное образование активных форм кислорода». Журнал физиологии . 552 (Pt 2): 335–44. doi :10.1113/jphysiol.2003.049478. PMC 2343396. PMID  14561818 . 
  5. ^ Хайян, М.; Хашим, МА; АльНашеф, ИМ (2016). «Супероксидный ион: генерация и химические последствия». Chem. Rev. 116 ( 5): 3029–3085. doi : 10.1021/acs.chemrev.5b00407 . PMID  26875845.
  6. ^ ab Laloi C, Havaux M (2015). "Ключевые игроки клеточной смерти растений, вызванной синглетным кислородом". Frontiers in Plant Science . 6 : 39. doi : 10.3389/fpls.2015.00039 . PMC 4316694. PMID  25699067 . 
  7. ^ Апель, Клаус; Хирт, Хериберт (2004). «Реактивные кислородные спектры: метаболизм, окислительный стресс и передача сигнала». Annual Review of Plant Biology . 55 : 373–399. doi :10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701. PMID  15377225.
  8. ^ Waszczak C, Carmody M, Kangasjärvi J (апрель 2018 г.). «Активные формы кислорода в сигнализации растений». Annual Review of Plant Biology . 69 (1): 209–236. doi : 10.1146/annurev-arplant-042817-040322 . PMID  29489394.
  9. ^ ab Devasagayam TP, Tilak JC, Boloor KK, Sane KS, Ghaskadbi SS, Lele RD (октябрь 2004 г.). «Свободные радикалы и антиоксиданты в здоровье человека: текущее состояние и будущие перспективы». Журнал Ассоциации врачей Индии . 52 : 794–804. PMID  15909857.
  10. ^ Edreva A (2 апреля 2005 г.). «Generation and scavenging of Reactive oxygen species in chloroplasts: a submolecular approach» (Генерация и улавливание активных форм кислорода в хлоропластах: субмолекулярный подход). Agriculture, Ecosystems & Environment (Сельское хозяйство, экосистемы и окружающая среда) . 106 (2): 119–133. Bibcode (Бибкод ): 2005AgEE..106..119E. doi : 10.1016/j.agee.2004.10.022. ISSN  0167-8809 . Получено 3 ноября 2020 г.
  11. ^ Herb M, Gluschko A, Schramm M (сентябрь 2021 г.). «Активные виды кислорода: не вездесущи, но важны во многих местах». Frontiers in Cell and Developmental Biology . 9 (716406): 716406. doi : 10.3389/fcell.2021.716406 . PMC 8452931. PMID  34557488. 
  12. ^ Grant JJ, Loake GJ (сентябрь 2000 г.). «Роль реактивных кислородных промежуточных продуктов и родственной окислительно-восстановительной сигнализации в устойчивости к болезням». Plant Physiology . 124 (1): 21–29. doi :10.1104/pp.124.1.21. PMC 1539275 . PMID  10982418. 
  13. ^ Herb M, Gluschko A, Schramm M (сентябрь 2021 г.). «Активные виды кислорода: не вездесущи , но важны во многих местах». Frontiers in Cell and Developmental Biology . 9 : 716406. doi : 10.3389/fcell.2021.716406 . PMC 8452931. PMID  34557488. 
  14. ^ Waszczak C, Carmody M, Kangasjärvi J (апрель 2018 г.). «Активные формы кислорода в сигнализации растений». Annual Review of Plant Biology . 69 (1): 209–236. doi : 10.1146/annurev-arplant-042817-040322 . PMID  29489394.
  15. ^ abc Edreva A (2 апреля 2005 г.). «Генерация и очистка активных форм кислорода в хлоропластах: субмолекулярный подход». Сельское хозяйство, экосистемы и окружающая среда . 106 (2): 119–133. Bibcode :2005AgEE..106..119E. doi :10.1016/j.agee.2004.10.022. ISSN  0167-8809.
  16. ^ Mouchet SR, Cortesi F, Bokic B, Lazovic V, Vukusic P, Marshall NJ, Kolaric B (ноябрь 2023 г.). «Морфологическая и оптическая модификация меланосом в покровах рыб при окислении». Optics . 4 (4): 563–562. doi : 10.3390/opt4040041 .{{cite journal}}: CS1 maint: date and year (link)
  17. ^ Соса Торрес ME, Сауседо-Васкес JP, Кронек P (2015). "Глава 1, Раздел 3 Темная сторона диоксида углерода ". В Кронеке PM, Торрес ME (ред.). Поддержание жизни на планете Земля: металлоферменты, усваивающие диоксид углерода и другие жевательные газы . Ионы металлов в науках о жизни. Том 15. Springer. С. 1–12. doi :10.1007/978-3-319-12415-5_1. ISBN 978-3-319-12414-8. PMID  25707464.
  18. ^ Mittler R (январь 2017 г.). «ROS Are Good». Trends in Plant Science . 22 (1): 11–19. Bibcode : 2017TPS....22...11M. doi : 10.1016/j.tplants.2016.08.002 . PMID  27666517.
  19. ^ Novo E, Parola M (октябрь 2008 г.). «Окислительно-восстановительные механизмы при заживлении хронических ран печени и фиброгенезе». Фиброгенез и восстановление тканей . 1 (1): 5. doi : 10.1186/1755-1536-1-5 . PMC 2584013. PMID  19014652 . 
  20. ^ abc Muthukumar K, Nachiappan V (декабрь 2010 г.). «Окислительный стресс, вызванный кадмием, у Saccharomyces cerevisiae». Indian Journal of Biochemistry & Biophysics . 47 (6): 383–387. PMID  21355423.
  21. ^ Dietz KJ (январь 2016 г.). «Пероксидазы на основе тиола и аскорбатпероксидазы: почему растения полагаются на множественные пероксидазные системы в фотосинтезирующем хлоропласте?». Molecules and Cells . 39 (1): 20–25. doi :10.14348/molcells.2016.2324. PMC 4749869. PMID  26810073 . 
  22. ^ Muller F (октябрь 2000 г.). «Природа и механизм производства супероксида цепью переноса электронов: его значение для старения». Журнал Американской ассоциации старения . 23 (4): 227–253. doi :10.1007/s11357-000-0022-9. PMC 3455268. PMID  23604868 . 
  23. ^ Han D, Williams E, Cadenas E (январь 2001 г.). «Генерация супероксид-аниона, зависящая от митохондриальной дыхательной цепи, и его высвобождение в межмембранное пространство». The Biochemical Journal . 353 (Pt 2): 411–416. doi :10.1042/0264-6021:3530411. PMC 1221585 . PMID  11139407. 
  24. ^ Li X, Fang P, Mai J, Choi ET, Wang H, Yang XF (февраль 2013 г.). «Воздействие на митохондриальные активные формы кислорода как на новую терапию воспалительных заболеваний и рака». Журнал гематологии и онкологии . 6 (19): 19. doi : 10.1186/1756-8722-6-19 . PMC 3599349. PMID  23442817 . 
  25. ^ Ханукоглу И, Рапопорт Р, Вайнер Л, Склан Д (сентябрь 1993 г.). «Утечка электронов из митохондриальной системы НАДФН-адренодоксинредуктаза-адренодоксин-P450scc (расщепление боковой цепи холестерина)». Архивы биохимии и биофизики . 305 (2): 489–498. doi :10.1006/abbi.1993.1452. PMID  8396893.
  26. ^ Ханукоглу I (2006). «Антиоксидантные защитные механизмы против активных форм кислорода (ROS), генерируемых митохондриальными системами P450 в стероидогенных клетках». Обзоры метаболизма лекарств . 38 (1–2): 171–196. doi :10.1080/03602530600570040. PMID  16684656. S2CID  10766948.
  27. ^ Curtin JF, Donovan M, Cotter TG (июль 2002 г.). «Регулирование и измерение окислительного стресса при апоптозе». Журнал иммунологических методов . 265 (1–2): 49–72. doi :10.1016/s0022-1759(02)00070-4. PMID  12072178.
  28. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Морган Д., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2014). Молекулярная биология клетки (6-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science. стр. 1025. ISBN 978-0-8153-4432-2.
  29. ^ ab Herb M, Schramm M (февраль 2021 г.). "Функции ROS в макрофагах и антимикробный иммунитет". Антиоксиданты . 10 (2): 313. doi : 10.3390/antiox10020313 . PMC 7923022. PMID  33669824 . 
  30. ^ Chen X, Song M, Zhang B, Zhang Y (28 июля 2016 г.). «Активные виды кислорода регулируют иммунный ответ Т-клеток в микроокружении опухоли». Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2016 : 1580967. doi : 10.1155/2016/1580967 . PMC 4980531. PMID  27547291 . 
  31. ^ Хуан Х, Улла Ф, Чжоу ДХ, Йи М, Чжао И (2019). «Механизмы регуляции АФК развития растений и реакции на стресс». Frontiers in Plant Science . 10 : 800. doi : 10.3389/fpls.2019.00800 . PMC 6603150. PMID  31293607 . 
  32. ^ ab Zhang S, Weng J, Pan J, Tu T, Yao S, Xu C (1 января 2003 г.). «Исследование фотогенерации супероксидных радикалов в фотосистеме II с использованием методов спиновой ловушки ЭПР». Photosynthesis Research . 75 (1): 41–48. doi :10.1023/A:1022439009587. PMID  16245092. S2CID  11724647.
  33. ^ Cleland RE, Grace SC (сентябрь 1999). "Вольтамперометрическое обнаружение продукции супероксида фотосистемой II". FEBS Letters . 457 (3): 348–352. Bibcode : 1999FEBSL.457..348C. doi : 10.1016/S0014-5793(99)01067-4 . PMID  10471806. S2CID  1122939.
  34. ^ Baniulis D, Hasan SS, Stoflet JT, Cramer WA (декабрь 2013 г.). «Механизм усиленного производства супероксида в комплексе цитохрома b(6)f оксигенного фотосинтеза». Биохимия . 52 (50): 8975–8983. doi :10.1021/bi4013534. PMC 4037229. PMID  24298890 . 
  35. ^ ab Kleine T, Leister D (август 2016 г.). «Ретроградная сигнализация: органеллы объединяются в сети». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 1857 (8): 1313–1325. doi : 10.1016/j.bbabio.2016.03.017 . PMID  26997501.
  36. ^ Grant JJ, Loake GJ (сентябрь 2000 г.). «Роль реактивных кислородных промежуточных продуктов и родственной окислительно-восстановительной сигнализации в устойчивости к болезням». Plant Physiology . 124 (1): 21–29. doi : 10.1104/pp.124.1.21 . PMC 1539275 . PMID  10982418. 
  37. ^ Рада Б., Лето Т. Л. (2008). «Окислительная врожденная иммунная защита с помощью NADPH-оксидаз семейства Nox/Duox». В Egesten A, Schmidt A, Herwald H (ред.). Тенденции врожденного иммунитета . Вклад в микробиологию. Том 15. Базель: Karger. стр. 164–87. doi :10.1159/000136357. ISBN 978-3-8055-8548-4. PMC  2776633 . PMID  18511861.- Обзор
  38. ^ Conner GE, Salathe M, Forteza R (декабрь 2002 г.). «Лактопероксидаза и метаболизм перекиси водорода в дыхательных путях». American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 166 (12 Pt 2): S57–S61. doi :10.1164/rccm.2206018. PMID  12471090.
  39. ^ Brooker RJ (2011). Генетика: анализ и принципы (4-е изд.). McGraw-Hill Science. ISBN 978-0-07-352528-0.
  40. ^ Buchon N, Broderick NA, Lemaitre B (сентябрь 2013 г.). «Гомеостаз кишечника в микробном мире: идеи из Drosophila melanogaster». Nature Reviews. Microbiology . 11 (9): 615–626. doi :10.1038/nrmicro3074. PMID  23893105. S2CID  8129204.
  41. ^ Lee KA, Kim SH, Kim EK, Ha EM, You H, Kim B и др. (май 2013 г.). «Бактериальный урацил как модулятор иммунитета слизистой оболочки и гомеостаза кишечных микробов у дрозофилы». Cell . 153 (4): 797–811. doi : 10.1016/j.cell.2013.04.009 . PMID  23663779.
  42. ^ West AP, Shadel GS, Ghosh S (июнь 2011 г.). «Митохондрии во врожденных иммунных реакциях». Nature Reviews. Иммунология . 11 (6): 389–402. doi :10.1038/nri2975. PMC 4281487. PMID  21597473 . 
  43. ^ Kim HJ, Kim CH, Ryu JH, Kim MJ, Park CY, Lee JM и др. (ноябрь 2013 г.). «Реактивные формы кислорода вызывают противовирусный врожденный иммунный ответ посредством регуляции IFN-λ в эпителиальных клетках носа человека». American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology . 49 (5): 855–865. doi :10.1165/rcmb.2013-0003OC. PMC 5455605 . PMID  23786562. 
  44. ^ Herb M, Gluschko A, Wiegmann K, Farid A, Wolf A, Utermöhlen O и др. (февраль 2019 г.). «Митохондриальные активные формы кислорода обеспечивают провоспалительную сигнализацию через дисульфидную связь NEMO». Science Signaling . 12 (568): eaar5926. doi : 10.1126/scisignal.aar5926 . PMID  30755476.
  45. ^ Deffert C, Cachat J, Krause KH (август 2014). «Фагоцитарная НАДФН-оксидаза, хроническая гранулематозная болезнь и микобактериальные инфекции». Cellular Microbiology . 16 (8): 1168–1178. doi : 10.1111/cmi.12322 . PMID  24916152. S2CID  3489742.
  46. ^ Беликов АВ, Шравен Б, Симеони Л (октябрь 2015 г.). "Т-клетки и активные формы кислорода". Журнал биомедицинской науки . 22 : 85. doi : 10.1186/s12929-015-0194-3 . PMC 4608155. PMID  26471060 . 
  47. ^ Patel RP, T Cornwell T, Darley-Usmar VM (1999). «Биохимия оксида азота и пероксинитрита: влияние на функцию митохондрий». В Packer L, Cadenas E (ред.). Понимание процесса старения: роль митохондрий, свободных радикалов и антиоксидантов . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Marcel Dekker. стр. 39–56. ISBN 0-8247-1723-6.
  48. ^ Liu J, Head E, Gharib AM, Yuan W, Ingersoll RT, Hagen TM и др. (февраль 2002 г.). «Потеря памяти у старых крыс связана с распадом митохондрий мозга и окислением РНК/ДНК: частичное устранение с помощью кормления ацетил-L-карнитином и/или R-альфа-липоевой кислотой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (4): 2356–2361. Bibcode : 2002PNAS...99.2356L. doi : 10.1073/pnas.261709299 . PMC 122369. PMID  11854529 . 
  49. ^ Stadtman ER (август 1992). «Окисление белков и старение». Science . 257 (5074): 1220–1224. Bibcode :1992Sci...257.1220S. doi :10.1126/science.1355616. PMID  1355616.
  50. ^ Carney JM, Starke-Reed PE, Oliver CN, Landum RW, Cheng MS, Wu JF, Floyd RA (май 1991). «Обратное развитие возрастного увеличения окисления белков мозга, снижения активности ферментов и потери временной и пространственной памяти путем хронического введения спин-ловушки соединения N-трет-бутил-альфа-фенилнитрона». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (9): 3633–3636. Bibcode : 1991PNAS...88.3633C. doi : 10.1073/pnas.88.9.3633 . PMC 51506. PMID  1673789 . 
  51. ^ Van Raamsdonk JM, Hekimi S (февраль 2009 г.). «Удаление митохондриальной супероксиддисмутазы sod-2 увеличивает продолжительность жизни у Caenorhabditis elegans». PLOS Genetics . 5 (2): e1000361. doi : 10.1371/journal.pgen.1000361 . PMC 2628729. PMID  19197346 . 
  52. ^ Muller FL, Lustgarten MS, Jang Y, Richardson A, Van Remmen H (август 2007 г.). «Тенденции в теориях окислительного старения». Free Radical Biology & Medicine . 43 (4): 477–503. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034. PMID  17640558.
  53. ^ Sinha JK, Ghosh S, Swain U, Giridharan NV, Raghunath M (июнь 2014 г.). «Увеличение макромолекулярного повреждения из-за окислительного стресса в неокортексе и гиппокампе WNIN/Ob, новой модели преждевременного старения у крыс». Neuroscience . 269 : 256–264. doi :10.1016/j.neuroscience.2014.03.040. PMID  24709042. S2CID  9934178.
  54. ^ Бернстайн Х, Пейн CM, Бернстайн С, Гаревал Х, Дворак К (2008). "Глава 1: Рак и старение как последствия невосстановленного повреждения ДНК". В Kimura H, Suzuki A (ред.). Новые исследования повреждений ДНК . Нью-Йорк: Nova Science Publishers, Inc. стр. 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2. Архивировано из оригинала 2014-10-25 . Получено 2018-03-15 .Значок открытого доступа, но только для чтения.
  55. ^ Dickinson BC, Chang CJ (июль 2011 г.). «Химия и биология активных форм кислорода в сигнальных или стрессовых реакциях». Nature Chemical Biology . 7 (8): 504–511. doi :10.1038/nchembio.607. PMC 3390228 . PMID  21769097. 
  56. ^ Irani K, Xia Y, Zweier JL, Sollott SJ, Der CJ, Fearon ER и др. (март 1997 г.). «Митогенная сигнализация, опосредованная окислителями в Ras-трансформированных фибробластах». Science . 275 (5306): 1649–1652. doi :10.1126/science.275.5306.1649. PMID  9054359. S2CID  19733670.
  57. ^ Ramsey MR, Sharpless NE (ноябрь 2006 г.). «ROS как супрессор опухолей?». Nature Cell Biology . 8 (11): 1213–1215. doi :10.1038/ncb1106-1213. PMID  17077852. S2CID  21104991.
  58. ^ Takahashi A, Ohtani N, Yamakoshi K, Iida S, Tahara H, Nakayama K и др. (ноябрь 2006 г.). «Митогенная сигнализация и путь p16INK4a-Rb взаимодействуют для обеспечения необратимого клеточного старения». Nature Cell Biology . 8 (11): 1291–1297. doi :10.1038/ncb1491. PMID  17028578. S2CID  8686894.
  59. ^ Renschler MF (сентябрь 2004 г.). «Возникающая роль активных форм кислорода в терапии рака». European Journal of Cancer . 40 (13): 1934–1940. doi :10.1016/j.ejca.2004.02.031. PMID  15315800.
  60. ^ Toler SM, Noe D, Sharma A (декабрь 2006 г.). «Избирательное усиление клеточного окислительного стресса хлорохином: последствия для лечения мультиформной глиобластомы». Neurosurgical Focus . 21 (6): E10. doi : 10.3171/foc.2006.21.6.1 . PMID  17341043.
  61. ^ Cairns RA, Harris IS, Mak TW (февраль 2011 г.). «Регуляция метаболизма раковых клеток». Nature Reviews. Cancer . 11 (2): 85–95. doi :10.1038/nrc2981. PMID  21258394. S2CID  8891526.
  62. ^ abcdefgh Gupta SC, Hevia D, Patchva S, Park B, Koh W, Aggarwal BB (июнь 2012 г.). «Плюсы и минусы активных форм кислорода при раке: роль активных форм кислорода в опухолях, профилактике и терапии». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 16 (11): 1295–1322. doi :10.1089/ars.2011.4414. PMC 3324815. PMID  22117137 . 
  63. ^ Waris G, Ahsan H (май 2006 г.). «Активные формы кислорода: роль в развитии рака и различных хронических состояний». Журнал канцерогенеза . 5 : 14. doi : 10.1186/1477-3163-5-14 . PMC 1479806. PMID  16689993 . 
  64. ^ Jinesh GG, Taoka R, Zhang Q, Gorantla S, Kamat AM (апрель 2016 г.). "Новое взаимодействие PKC-ζ с p47 phox необходимо для трансформации из blebbishields". Scientific Reports . 6 : 23965. Bibcode :2016NatSR...623965J. doi :10.1038/srep23965. PMC 4819220 . PMID  27040869. 
  65. ^ Джинеш ГГ, Камат А.М. Программа экстренной помощи Blebbishield: апоптотический путь к клеточной трансформации. Cell Death Differ. 2016 In Press.
  66. ^ Ames BN (сентябрь 1983 г.). «Диетические канцерогены и антиканцерогены. Кислородные радикалы и дегенеративные заболевания». Science . 221 (4617): 1256–1264. Bibcode :1983Sci...221.1256A. doi :10.1126/science.6351251. PMID  6351251.
  67. ^ Озбен Т (сентябрь 2007 г.). «Окислительный стресс и апоптоз: влияние на терапию рака». Журнал фармацевтических наук . 96 (9): 2181–2196. doi :10.1002/jps.20874. PMID  17593552.
  68. ^ Martindale JL, Holbrook NJ (июль 2002 г.). «Клеточный ответ на окислительный стресс: сигнализация самоубийства и выживания». Журнал клеточной физиологии . 192 (1): 1–15. doi : 10.1002/jcp.10119 . PMID  12115731.
  69. ^ Maiuri MC, Zalckvar E, Kimchi A, Kroemer G (сентябрь 2007 г.). «Самопоедание и самоуничтожение: перекрестные помехи между аутофагией и апоптозом». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 8 (9): 741–752. doi :10.1038/nrm2239. PMID  17717517. S2CID  3912801.
  70. ^ Fulda S, Galluzzi L, Kroemer G (июнь 2010 г.). «Нацеливание на митохондрии для терапии рака». Nature Reviews. Drug Discovery . 9 (6): 447–464. doi : 10.1038/nrd3137 . PMID  20467424. S2CID  14643750.
  71. ^ Hampton MB, Orrenius S (сентябрь 1997 г.). «Двойная регуляция активности каспазы перекисью водорода: последствия для апоптоза». FEBS Letters . 414 (3): 552–556. Bibcode : 1997FEBSL.414..552H. doi : 10.1016/s0014-5793(97)01068-5 . PMID  9323034. S2CID  41952954.
  72. ^ Gibson SB (октябрь 2010 г.). «Вопрос баланса между жизнью и смертью: нацеливание на аутофагию, вызванную активными формами кислорода (ROS), для терапии рака». Аутофагия . 6 (7): 835–837. doi : 10.4161/auto.6.7.13335 . PMID  20818163.
  73. ^ Шривастава А., Кузонткоски П.М., Групман Дж.Е., Прасад А. (июль 2011 г.). «Каннабидиол вызывает запрограммированную гибель клеток рака молочной железы, координируя перекрестные связи между апоптозом и аутофагией». Molecular Cancer Therapeutics . 10 (7): 1161–1172. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-10-1100 . PMID  21566064.
  74. ^ ab Scherz-Shouval R, Elazar Z (сентябрь 2007 г.). "ROS, митохондрии и регуляция аутофагии". Trends in Cell Biology . 17 (9): 422–427. doi :10.1016/j.tcb.2007.07.009. PMID  17804237.
  75. ^ Xie Z, Klionsky DJ (октябрь 2007 г.). «Формирование аутофагосомы: основные механизмы и адаптации». Nature Cell Biology . 9 (10): 1102–1109. doi :10.1038/ncb1007-1102. PMID  17909521. S2CID  26402002.
  76. ^ Tochhawng L, Deng S, Pervaiz S, Yap CT (май 2013 г.). «Редокс-регуляция миграции и инвазии раковых клеток». Mitochondrion . 13 (3): 246–253. doi :10.1016/j.mito.2012.08.002. PMID  22960576.
  77. ^ Schumacker PT (сентябрь 2006 г.). «Активные формы кислорода в раковых клетках: жить мечом, умереть мечом». Cancer Cell . 10 (3): 175–176. doi : 10.1016/j.ccr.2006.08.015 . PMID  16959608.
  78. ^ Trachootham D, Alexandre J, Huang P (июль 2009 г.). «Нацеливание на раковые клетки с помощью механизмов, опосредованных ROS: радикальный терапевтический подход?». Nature Reviews. Drug Discovery . 8 (7): 579–591. doi :10.1038/nrd2803. PMID  19478820. S2CID  20697221.
  79. ^ Watson JD (март 2014). «Диабет 2 типа как окислительно-восстановительное заболевание». Lancet . 383 (9919): 841–843. doi :10.1016/s0140-6736(13)62365-x. PMID  24581668. S2CID  1076963.
  80. ^ ab Molenaar RJ, van Noorden CJ (сентябрь 2014 г.). «Диабет 2 типа и рак как окислительно-восстановительные заболевания?». Ланцет . 384 (9946): 853. doi : 10.1016/s0140-6736(14)61485-9 . PMID  25209484. S2CID  28902284.
  81. ^ Irwin ML, Smith AW, McTiernan A, Ballard-Barbash R, Cronin K, Gilliland FD и др. (август 2008 г.). «Влияние физической активности до и после постановки диагноза на смертность у выживших после рака груди: исследование здоровья, питания, активности и образа жизни». Журнал клинической онкологии . 26 (24): 3958–3964. doi :10.1200/jco.2007.15.9822. PMC 2654316. PMID  18711185 . 
  82. ^ Ndombera FT, VanHecke GC, Nagi S, Ahn YH (март 2016 г.). «Углеводные индукторы клеточного стресса для воздействия на раковые клетки». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 26 (5): 1452–1456. doi :10.1016/j.bmcl.2016.01.063. PMID  26832785.
  83. ^ ab Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y и др. (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим при деметилировании ДНК, вызванном окислительным стрессом». Cellular Signalling . 28 (9): 1163–1171. doi :10.1016/j.cellsig.2016.05.021. PMID  27251462.
  84. ^ Bayraktar G, Kreutz MR (2018). «Роль зависимого от активности деметилирования ДНК во взрослом мозге и при неврологических расстройствах». Frontiers in Molecular Neuroscience . 11 : 169. doi : 10.3389/fnmol.2018.00169 . PMC 5975432. PMID  29875631. 
  85. ^ Massaad CA, Klann E (май 2011). «Активные формы кислорода в регуляции синаптической пластичности и памяти». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 14 (10): 2013–2054. doi :10.1089/ars.2010.3208. PMC 3078504. PMID  20649473 . 
  86. ^ Бекхаузер TF, Фрэнсис-Оливейра J, Де Паскуале R (2016). «Активные формы кислорода: физиологические и физиопатологические эффекты на синаптическую пластичность». Журнал экспериментальной нейронауки . 10 (Suppl 1): 23–48. doi :10.4137/JEN.S39887. PMC 5012454. PMID  27625575 . 
  87. ^ Day JJ, Sweatt JD (январь 2011). «Эпигенетические модификации в нейронах необходимы для формирования и хранения поведенческой памяти». Neuropsychopharmacology . 36 (1): 357–358. doi :10.1038/npp.2010.125. PMC 3055499 . PMID  21116250. 
  88. ^ Sweatt JD (октябрь 2016 г.). «Нейронная пластичность и поведение — шестьдесят лет концептуальных достижений». Журнал нейрохимии . 139 (Suppl 2): ​​179–199. doi : 10.1111/jnc.13580 . PMID  26875778.
  89. ^ Day JJ, Sweatt JD (ноябрь 2010 г.). «Метилирование ДНК и формирование памяти». Nature Neuroscience . 13 (11): 1319–1323. doi :10.1038/nn.2666. PMC 3130618 . PMID  20975755. 

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки