stringtranslate.com

Рецептор гидроксикарбоновой кислоты 2

Рецептор гидроксикарбоновой кислоты 2 (HCA 2 ), также известный как GPR109A и рецептор ниацина 1 (NIACR1), представляет собой белок , который у людей кодируется (его образование направляется) геном HCAR2 , а у грызунов — геном Hcar2 . [5] [6] [7] [8] Ген HCAR2 человека расположен на длинном (т. е. «q») плече хромосомы 12 в позиции 24.31 (обозначается как 12q24.31). [9] Как и два других рецептора гидроксикарбоновой кислоты , HCA 1 и HCA 3 , HCA 2 представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR), расположенный на поверхностной мембране клеток. [5] [10] HCA 2 связывается и, таким образом, активируется D-β-гидроксимасляной кислотой (далее именуемой β-гидроксимасляной кислотой), масляной кислотой и ниацином (также известным как никотиновая кислота). [7] [8] β-гидроксимасляная и масляная кислоты считаются эндогенными агентами, которые активируют HCA 2. В нормальных условиях уровень ниацина в крови слишком низок для этого: его назначают в виде препарата в высоких дозах, чтобы достичь уровней, которые активируют HCA 2. [11 ]

β-Гидроксимасляная кислота, масляная кислота и ниацин оказывают действие, которое не зависит от HCA 2 . Например: 1) β-гидроксимасляная кислота активирует рецептор свободных жирных кислот 3 [12] и ингибирует некоторые гистондеацетилазы , которые регулируют экспрессию различных генов, увеличивают выработку митохондриального аденозинтрифосфата и способствуют антиоксидантной защите; [13] 2) масляная кислота активирует рецептор свободных жирных кислот 2 и, как и β-гидроксимасляная кислота, активирует рецептор свободных жирных кислот 3 [14] и ингибирует некоторые гистондеацетилазы; [15] и 3) ниацин является предшественником NAD + (см. никотинамидадениндинуклеотид ), который при преобразовании в NAD + может изменять более 500 ферментативных реакций, которые играют ключевую роль в регуляции воспаления , функций митохондрий , аутофагии и апоптоза . [13] Следовательно, исследования, изучающие функции HCA 2 на основе действий масляной кислоты, β-гидроксимасляной кислоты, ниацина или других активаторов HCA 2, должны предоставить данные, указывающие на то, что они действительно делают это, активируя HCA 2. Один из часто используемых способов сделать это — показать, что активаторы не оказывают или оказывают ослабленное воздействие на клетки или животных с нокаутом гена Hca2 (т. е. клетки или животных, у которых были удалены или инактивированы гены HCa2 ) или клетки или животных с нокаутом гена (т. е. клетки или животные, у которых способность генов HCa2 экспрессировать HCA 2 значительно снижена). [16] Представленные здесь исследования активаторов HCA 2 сосредоточены на тех, которые включают эксперименты с клетками и животными с нокаутом и/или нокаутом гена Hca2 .

Исследования, проведенные в основном на животных и клетках, взятых у животных или людей, показывают или предполагают, что функции HCA 2 заключаются в 1) ингибировании липолиза и 2) ингибировании воспаления и, таким образом, подавлении развития определенных заболеваний, при которых воспаление способствует их развитию и/или тяжести. [13] [17] [18] К этим заболеваниям относятся: атеросклероз , [19] инсульт , болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона , рассеянный склероз , патологическая боль (т. е. боль из-за аномальной активации нейронов ), [13] мастит , [20] гепатит из-за чрезмерного употребления алкоголя, [21] воспалительные заболевания кишечника , рак толстой кишки , [ 22] и, возможно, псориаз [23] и повреждение мозга из-за чрезмерного употребления алкоголя. [24]

ГКА2и ГКА3гомодимерные и гетеродимерные белки

HCA 2 обычно формируется и рассматривается как гомодимер , т. е. состоящий из двух присоединенных белков HCA 2. Однако гетеродимер , состоящий из белка HCA 2 , присоединенного к белку HCA 3 , был обнаружен в клетках эмбриональной почки человека HEK 293. Гены HCAR2 и HCAR3 человека расположены рядом друг с другом на хромосоме 12 в позиции 24.31 и имеют гомологию аминокислотной последовательности более 95%. Хотя, по-видимому, нет существенной разницы в реакциях, вызванных активацией клеток, экспрессирующих гомодимер HCA 2 , по сравнению с белками гетеродимера HCA 2 /HCA 3 , для подтверждения этого необходимы дополнительные исследования. [13] Кроме того: 1) HCA 2 и HCA 1 обнаружены у большинства видов млекопитающих, но HCA 3 обнаружен только у высших приматов [5] и 2) монодимерные белки HCA 2 и HCA 3 могут демонстрировать очень разную чувствительность к лигандам, например, ниацин связывается с HCA 2 и активирует его , но не связывается или связывается слабо с HCA 3 и активирует его . [25] Исследования HCA 2 в клетках и тканях человека не определили степень, в которой эти клетки и ткани также экспрессируют HCA 3 и образуют гетеродимеры HCA 3 -HCA 3. Исследования, цитируемые здесь, могут потребовать пересмотра, если будущие исследования покажут, что гетеродимеры HCA 2 -HCA 3 участвуют в эффектах «активаторов HCA 2 ». [13]

Клетки и ткани, экспрессирующие HCA2

HCA 2 экспрессируется: 1) некоторыми клетками иммунной системы , например, нейтрофилами , моноцитами , макрофагами , дермальными дендритными клетками [ 18] и лимфоцитами ; [13] 2) клетками эпителия тонкой и толстой кишки , которые обращены к просвету кишечника ; [26] 3) эпителиальными клетками кожи , кератиноцитами и клетками Лангерганса ; [27] 4) жировыми клетками бурой и белой жировой ткани ; [28] 5) клетками эпителия молочной железы ; [ 20] 6) гепатоцитами ; 7 ) многоядерными остеокластами в костной ткани; 8) подоцитами почек ; [13] и 9) клетки нервной системы , например, клетки микроглии в коре головного мозга и гиппокампе , [24] клетки пигментного эпителия сетчатки глаза , [29] [30] астроциты и нейроны в рострально-вентролатеральном продолговатом мозге , а также шванновские и сателлитные глиальные клетки периферической нервной системы . [ 13]

ГКА2активирующие агенты

Помимо масляной кислоты, β-гидроксимасляной кислоты и ниацина, сообщалось о следующих агентах, активирующих HCA 2 : монометилфумарат , [27] диметилфумарат (диметилфумарат является пролекарством , т.е. он не активирует HCA 2 напрямую , но быстро превращается в кишечнике животных в монометилфумарат [23] [31] ), [13] [32] Ацифран (Ацифран также связывается с HCA 3 , но с меньшим сродством к нему, чем к HCA 3 [25] ), Аципимокс , SCH 900271 , [27] MK-6892, [33] MK-1903, [34] GSK256073, [35] и N2L. [36]

ГКА2функция в липолизе

Липолиз — это метаболический путь , в котором триглицериды гидролизуются , т. е. ферментативно расщепляются на их компоненты — свободные жирные кислоты и глицерин . Активация этого пути приводит к тому, что жировые клетки высвобождают вновь освобожденные жирные кислоты в кровоток и тем самым повышают уровень свободных жирных кислот в сыворотке ; ингибирование этого липолиза приводит к падению уровня свободных жирных кислот в сыворотке. Внутрисосудистая инъекция ниацина контрольным мышам быстро снижала уровень их жирных кислот в сыворотке, но не делала этого у мышей с нокаутом гена Hcar2 . Таким образом, HCA 2 выполняет функцию ингибирования липолиза и снижения уровня жирных кислот в сыворотке у мышей. [37] Ниацин также ингибирует липолиз, снижая уровень свободных жирных кислот в плазме у людей. Кроме того, препарат, активирующий HCA 2 , MK-1903, при приеме внутрь здоровыми добровольцами в фазах 1 и 2 клинических испытаний , резко снижал уровень свободных жирных кислот в плазме. Как и у ниацина, единственным серьезным побочным эффектом препарата было покраснение . Однако, в отличие от ниацина, MK-1903 оказал гораздо меньшее влияние, чем ниацин, на плазменные уровни триглицеридов и ЛПВП-c] (т. е. холестерин -ассоциированных липопротеинов высокой плотности ), которые являются терапевтическими целями ниацина для лечения первичной гиперлипидемии и гипертриглицеридемии . Эти результаты предполагают, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, ингибируют липолиз у людей ниацин и Mk-1903 , активируя HCA 2. [38] Исследования предполагают, что HCA 1 и, возможно, HCA 3 также ингибируют липолиз. [27]

ГКА2функции при различных заболеваниях

Атеросклероз

Атеросклероз — это хроническое воспалительное артериальное заболевание, которое может вызывать сужение или окклюзию артерий и, таким образом, различные сердечно-сосудистые заболевания, такие как сердечные приступы и инсульты . В мышиной модели атеросклероза ApoE−/− мышей кормили пищей, богатой холестерином (т. е. способствующей развитию атеросклероза), одновременно с β-гидроксимасляной кислотой, никотином или соленой водой ежедневно в течение 9 недель. Аорты мышей , получавших β-гидроксимасляную кислоту и ниацин, имели гораздо меньше гистологических признаков атеросклероза (т. е. меньше атеросклеротических бляшек , липидных отложений и инфильтрирующих макрофагов M1 , способствующих развитию воспаления ), чем у мышей, получавших соленую воду. У мышей, которым давали β-гидроксимасляную кислоту, также были значительно более низкие уровни трех провоспалительных цитокинов в плазме крови, фактора некроза опухоли-α , интерлейкина-6 и интерлейкина-1β , чем у мышей, которым давали соленую воду. Дальнейшие исследования показали, что 1) β-гидроксимасляная кислота ингибировала липополисахарид -стимулированное созревание нормальных макрофагов, полученных из костного мозга , в макрофаги M1, но не делала этого в макрофагах, взятых из костного мозга мышей с нокаутом гена Hcar2 , и 2) у мышей, сконструированных с нокаутом гена Hcar2 , но без нормальных клеток костного мозга, которых лечили β-гидроксимасляной кислотой, было значительно больше признаков артериального воспаления и атеросклероза, чем у мышей, которым давали β-гидроксимасляную кислоту, у которых были нормальные клетки костного мозга. Эти результаты показывают, что противовоспалительное и антиатеросклеротическое действие β-гидроксимасляной кислоты у мышей ApoE−/− зависит от клеток, экспрессирующих HCA 2, полученных из костного мозга , возможно, макрофагов M1. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, подавляет ли HCA 2 развитие и/или прогрессирование атеросклероза у человека. [13] [39]

Гладить

Инсульт — это развитие стойкой мозговой дисфункции, вызванной прерыванием кровотока и последующим повреждением мозга. Воспаление, которое развивается в поврежденных областях мозга, вызывает дальнейшее повреждение мозга. [13] Исследования показали, что HCA 2 уменьшает воспаление и, следовательно, степень повреждения мозга в животных моделях инсульта. Мыши, у которых была закупорена дистальная часть средних мозговых артерий , лечились либо β-гидроксимасляной кислотой, либо ниацином незадолго до и в течение 48 часов после закупорки артерии. У мышей, получавших β-гидроксимасляную кислоту, было меньше поврежденных мозговых тканей и лучшие результаты в угловом тесте (т. е. контрольные мыши, но не мыши, получавшие β-гидроксимасляную кислоту, имели тенденцию поворачиваться в сторону, противоположную поврежденному участку мозга). β-гидроксимасляная кислота не уменьшала повреждение мозга или не улучшала результаты углового теста у мышей с нокаутом гена Hca2 . Ниацин также уменьшал размер поврежденного участка мозга у нормальных, но не у мышей с нокаутом гена Hca2 . И у мышей, питавшихся кетогенной диетой в течение 14 дней (что увеличило их плазменные уровни β-гидроксимасляной кислоты), также наблюдалось уменьшение размера поврежденных участков мозга. Диета не имела такого эффекта у мышей с нокаутом гена Hca2 . Дальнейшие исследования показали, что эффект ниацина в уменьшении размера поврежденных участков мозга включал стимуляцию моноцитов и/или макрофагов, несущих HCA 2, для выработки простагландина D2 . [40] (Простагландин D2 обладает противовоспалительным действием. [41] ) Наконец, несколько других исследований, хотя и не изучали животных с нокаутом или нокдауном гена Hcar2 , сообщили, что β-гидроксимасляная кислота, ниацин, монометилфумарат и диметилфумарат уменьшали воспаление, повреждение тканей и/или симптомы в моделях инсульта у животных с окклюзией средней мозговой артерии. Эти результаты указывают на то, что HCA 2 уменьшает клинические последствия инсульта у грызунов, и поддерживают дальнейшие исследования, которые могут привести к разработке новых методов лечения инсульта у людей. [13]

болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — это форма деменции , которая связана с активацией провоспалительных микроглиальных клеток мозга; повышенной продукцией провоспалительных цитокинов ; и накоплением в мозге a) внеклеточных амилоидных бляшек , состоящих из неправильно свернутого белка амилоида-β , b) белка-предшественника амилоида-β (который ферментативно расщепляется до белка амилоида-β) и c) внутриклеточных агрегатов гиперфосфорилированного тау-белка . У людей с болезнью Альцгеймера обычно наблюдается прогрессирующее ухудшение когнитивных , поведенческих и сенсомоторных функций [42] наряду с увеличением накоплений агрегированных белков амилоида-β (что может быть ключевым фактором в развитии болезни Альцгеймера). [43] В мышиной модели болезни Альцгеймера 5XFAD мышей лечили β-гидроксимасляной кислотой или плацебо. По сравнению с мышами, которым вводили плацебо, мыши с β-гидроксимасляной кислотой показали лучшие результаты в тестировании на когнитивные способности /память; более низкие уровни провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 бета , фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-6 в мозге ; более низкие уровни белка-предшественника амилоида-бета в мозге и белка амилоида-β; и более высокие уровни неприлизина , фермента, который разрушает амилоидные белки и необходим для предотвращения болезни Альцгеймера у мышей (т. е. у мышей, у которых отсутствует функциональный ген, кодирующий неприлизин, развиваются симптомы, похожие на болезнь Альцгеймера). [13] [42] В другом исследовании мыши 5xFAD, которым подкожно вводили β-гидроксимасляную кислоту в течение 28 дней, показали лучшие когнитивные функции, более низкие уровни накопления пептида Aβ в мозге и большую активацию клеток микроглии в мозге по сравнению с мышами, которым вводили плацебо. Кроме того, уровни РНК-мессенджера HCA 2 были повышены в мозге этих мышей в период активного отложения бляшек. (Ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера, вскрытые после смерти, также содержали более высокие уровни РНК-мессенджера HCA 2 , чем у людей, не страдающих болезнью Альцгеймера.) [42] В третьем исследовании контрольные мыши 5XFAD, у которых были нормальные уровни HCA 2 или у которых был отключен ген Hca2, лечились одобренной FDA формулой ниацина, Niaspan. Контрольные мыши, леченные Niaspan, имели меньше нейронов мозгапотери, меньшее количество и меньшие размеры мозговых бляшек и лучшая память (измеренная в тесте с Y-образным лабиринтом) по сравнению с мышами, не получавшими ниаспан: ниаспан не вызывал этих изменений у мышей с нокаутированным геном Hca2 . [43] Эти результаты указывают на то, что HCA 2 подавляет прогрессирование болезни Альцгеймера в мышиной модели и поддерживают дальнейшие исследования с конечной целью определения того, будут ли активаторы HCA 2 полезным дополнением к лечению болезни Альцгеймера. [13] [34] [42] [43]

болезнь Паркинсона

У людей с болезнью Паркинсона развивается прогрессивно меньший контроль над своими двигательными движениями в сочетании с прогрессивно большей потерей дофаминовых нейронов в компактной части субстанции черного вещества мозга . После более длительного времени болезни у людей также могут развиться симптомы ухудшения познавательных способностей и, в конечном итоге, деменция при болезни Паркинсона . [44] Некоторые исследования предполагают, что HCA 2 может подавлять прогрессирование этого заболевания. В мышиной модели болезни Паркинсона контрольные самцы мышей и самцы мышей с нокаутом гена Hcar2 получали инъекции липополисахарида ( бактериального токсина , вызывающего воспаление ) в правую часть черной субстанции мозга и обследовались через 28 дней после инъекций. По сравнению с контрольными мышами, мыши с нокаутом гена Hcar2 продемонстрировали более выраженные повреждения дофаминовых нейронов, более выраженные двигательные дефициты и большее воспаление, судя по уровням трех провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, интерлейкина-1β и фактора некроза опухоли-α) в тканях среднего мозга и сыворотке . В дальнейших исследованиях изучались мыши, у которых ген Hcar2 был нокаутирован в микроглии, но не в других тканях. Следуя описанному выше протоколу инъекции липополисахарида, мышам в течение 28 дней давали раствор ниацина. Этот режим облегчил повреждения дофаминовых нейронов и двигательные дефициты у контрольных мышей, но не у мышей, сконструированных с нокаутом гена Hcar2 в микроглиальных клетках. [45] В модели болезни Паркинсона, вызванной MPTP , мыши получали внутрибрюшинные инъекции MPTP или плацебо (например, соленой воды) ежедневно в течение 7 дней с последующим ежедневным кормлением (через зонд ) плацебо соленой воды, масляной кислоты или монометилфумарата в течение 14 дней. По сравнению с мышами, не получавшими MPTP, мыши, получавшие MPTP с последующей соленой водой, развили дефектные двигательные функции, определенные в трех различных тестах, более низкие уровни дофамина в их полосатом теле, активацию микроглии в их черной субстанции и признаки системного воспаления (т. е. повышенные уровни сывороточных провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли-α и интерлейкена-6). Мыши, получавшие MPTP с последующей масляной кислотой или монометилфумаратом, были значительно защищены от развития этих изменений. Дальнейшие исследования показали, что активация HCA 2 на микроглиальных клетках стимулировала их изменение с провоспалительного на противовоспалительный фенотип .[46] Эти результаты указывают на то, что HCA 2 подавляет воспаление, повреждение нейронов и неврологические симптомы в моделях болезни Паркинсона у мышей и предполагают, что агенты, активирующие этот рецептор, могут быть полезны при лечении и, следовательно, должны быть дополнительно изучены на людях с этим заболеванием. [13] [45] [46]

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз — это аутоиммунное демиелинизирующее заболевание , при котором иммунная система человека вызывает воспалительное разрушение миелиновой оболочки, окружающей нейроны в центральной нервной системе . Это нарушает функции пораженных нейронов и вызывает различные неврологические симптомы в зависимости от того, какие нейроны повреждены. [13] В экспериментальной модели рассеянного склероза с аутоиммунным энцефаломиелитом у мышей, принимавших перорально диметилфумарат, наблюдалась меньшая инфильтрация иммунных клеток и демиелинизация в спинном мозге, а также улучшение двигательной функции по сравнению с мышами, не получавшими диметилфумарат. Эти улучшения, вызванные диметилфумаратом, не наблюдались у мышей с нокаутированным геном Hcar2 . [13] [47] Исследования культивируемых мышиных микроглиальных клеток , обработанных липополисахаридом, показали, что монометилфумарат переключает клетки с провоспалительного на противовоспалительный фенотип . Микроглиальные клетки, предварительно обработанные антителом, которое связывается с HCA 2 и тем самым блокирует его активацию , не показали этих фенотипических изменений. Эти исследования показывают, что HCA 2 действует, подавляя воспаление и тем самым неврологические симптомы в мышиной модели рассеянного склероза. В 2013 году Федеральное управление по лекарственным средствам одобрило диметилфумарат (торговое название Tecfidera [31] ) для лечения рассеянного склероза. [5] Хотя в настоящее время он считается одним из передовых (т.е. впервые использованных) методов лечения этого заболевания, механизм действия диметилфумарата , включая его влияние на HCA 2 при рассеянном склерозе у человека, до сих пор не определен [31] и требует изучения. [13]

Патологическая боль

Патологическая боль возникает из-за аномальной активации нейронов в сигнальных путях боли ) [13] [48] Например, нейроны в заднем роге спинного мозга позвоночника являются частью одного сигнального пути боли. Чрезмерная активация этих нейронов, вызванная воспалением, стимулирует выработку провоспалительных цитокинов (например, интерлейкина-2 и фактора некроза опухоли-α) и постоянную ноципластическую боль . [48] Многочисленные исследования на мышах и крысах показали, что β-гидроксимасляная кислота, диметилфумарат и MK-1903 оказывают анальгезирующее действие в моделях термической и механической гиперчувствительности, вызванной переломом большеберцовой кости, дегенерацией межпозвоночных дисков , полным артритом, вызванным адъювантом Фрейнда, системной красной волчанкой и хроническим сужением седалищного нерва . [13] В мышиной модели боли, вызванной хроническим сужением седалищного нерва, обезболивающее действие β-гидроксимасляной кислоты и диметилфумарата не наблюдалось у мышей с нокаутированным геном Hca2 . [49] Эти результаты указывают на то, что HCA 2 подавляет различные типы патологической боли у мышей и подтверждают исследования, направленные на изучение того, делает ли он это у людей. [13]

Мастит

Мастит — это инфекционное или стерильное воспаление тканей молочной железы. В мышиной модели мастита самки мышей после беременности пили воду, содержащую ниацин, или обычную воду в течение 26 дней, а затем получали инъекции липополисахаридов в четвертую пару молочных желез . На следующий день каждая молочная железа была обследована. У мышей, которых кормили чистой водой, наблюдалось обширное воспаление молочных желез, в которые вводили липополисахарид, повышенный уровень провоспалительных цитокинов в молочных железах (например, интерлейкина-6, интерлейкина-1β и фактора некроза опухоли-α), серьезные структурные аномалии, такие как утолщенные стенки вокруг альвеол , вырабатывающих молоко , и разрушение барьера кровь-молоко, который предотвращает неконтролируемый обмен компонентами между кровью и альвеолярным молоком. Молочные железы контрольных мышей, которым вводили липополисахарид и кормили ниацином, но не мышей с нокаутированным геном Hca2 , которым кормили ниацином, имели гораздо меньше этих изменений. Эти результаты указывают на то, что HCA 2 функционирует для подавления воспаления и повреждений тканей, которые развиваются в мышиной модели мастита. [20] HCA 2 может играть аналогичную роль у крупного рогатого скота : у молочных коров с маститом, которым в течение 7 дней давали ниацин, наблюдалось снижение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке и молоке (т. е. фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-6 и интерлейкина-1β) и меньшее количество клеток в молоке по сравнению с коровами с маститом, которых не лечили ниацином. Также было отмечено, что уровень HCA 2 в тканях молочной железы был выше у коров с маститом, чем у коров без него. [50] Таким образом, HCA 2 может оказаться мишенью для лечения мастита у коров и может быть полезным для изучения его роли в развитии мастита у человека. [20] [50]

Алкогольный гепатит

В модели алкогольного гепатита мыши, которым вводили β-гидроксимасляную кислоту, показали меньше признаков воспаления печени по сравнению с контрольными мышами, на что указывали: 1) более низкие уровни аланинаминотрансферазы в плазме (фермента, выделяемого в кровоток поврежденными клетками печени); 2) меньший стеатоз печени (т. е. более низкие уровни жира в печени); и 3) меньшее количество нейтрофилов, способствующих воспалению , большее количество макрофагов M2 , подавляющих воспаление , и более высокие уровни информационной РНК, кодирующей подавляющий воспаление цитокин IL-10 , в их печени. Эффекты снижения воспаления β-гидроксимасляной кислоты не наблюдались у мышей с нокаутированным геном Hcar2 . В исследованиях на людях концентрация β-гидроксимасляной кислоты в печени десяти пациентов с алкогольным гепатитом была значительно ниже, чем у нормальных людей. Эти результаты указывают на то, что HCA 2 снижает тяжесть алкогольного гепатита у мышей и предполагают, что он может делать то же самое и, следовательно, должен быть дополнительно изучен на людях. [21]

Воспалительные заболевания кишечника и рак толстой кишки

Воспалительные заболевания кишечника , то есть язвенный колит и болезнь Крона , являются хроническими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта , которые могут прогрессировать до рака толстой кишки . [22] Рак толстой кишки, даже если ему не предшествовало воспалительное заболевание кишечника, обычно показывает наличие воспалительной реакции, которая устанавливается для борьбы с вторгающимися кишечными микроорганизмами . В мышиной модели колита крысам давали ниацин или воду в течение 2 недель, делали ежедневные ректальные инъекции вызывающего колит агента, йодацетамида , и умерщвляли на 15-й день. По сравнению с крысами, получавшими воду, у крыс, получавших ниацин, развился более легкий колит, что определялось меньшим снижением веса тела, меньшим снижением веса толстой кишки и меньшим повышением уровня миелопероксидазы в тканях толстой кишки , индикатора инфильтрации воспалительных клеток (то есть полиморфноядерных лейкоцитов ). В мышиной модели колита, приводящего к раку толстой кишки, мышей лечили декстрансульфатом натрия, чтобы вызвать колит, и внутрибрюшинной инъекцией азоксиметана , канцерогена , вызывающего рак толстой кишки . В этой мышиной модели Apc Min/+ : 1) у мышей, получавших диету, которая значительно снижала уровень масляной кислоты в толстой кишке, развился колит и многочисленные потенциально предраковые полипы толстой кишки ; 2) у мышей, получавших обычную диету, было меньше этих изменений; и 3) лечение ниацином мышей, получавших диету, снижающую масляную кислоту, подавило эти изменения, но не сделало этого у мышей с нокаутом гена Hcar2 на диете, снижающей масляную кислоту. [22] Таким образом, HCA 2 действует, подавляя колит как в крысиных, так и в мышиных моделях колита, а в мышиной модели язвенного колита уменьшило образование потенциально предраковых полипов. [22] В исследованиях на людях уровни РНК-мессенджера, кодирующего HCA 2, у 18 человек с раком толстой кишки были намного ниже в их раковых клетках, чем в их нормальных тканях толстой кишки, а также были ниже в 10 линиях клеток рака толстой кишки человека , чем в 2 линиях нераковых клеток толстой кишки человека. (Уровни РНК-мессенджера HCA 3 также были ниже в раковых клетках толстой кишки, чем в нераковых тканях толстой кишки пациентов.) Кроме того, предполагается, что люди, страдающие воспалительными заболеваниями кишечника и употребляющие пищу, повышающую их уровни β-гидроксимасляной и масляной кислот, демонстрируют клинические улучшения в своем заболевании и снижение скорости его прогрессирования до рака толстой кишки. [26]Эти результаты свидетельствуют о том, что рак толстой кишки у человека, которому не предшествовало воспалительное заболевание кишечника, связан со снижением экспрессии HCA 2 (и HCA 3 ) из-за подавления генов , что снижение HCA 2 (и/или HCA 3 ) может быть связано с развитием и/или прогрессированием этих видов рака. [51] [52] и что HCA 2 может подавлять язвенный колит у человека, а также его прогрессирование в рак толстой кишки. [26]

Другие заболевания

Активаторы HCA 2 , как было показано, подавляют воспаление и тяжесть заболевания в двух других моделях животных. Однако эти исследования не изучали животных с нокаутом/нокдауном гена Hca2 . Эти модели предназначены для псориаза [23] и воспаления мозговой ткани, травм и поведенческих отклонений, вызванных алкоголем . [24]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000182782 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000045502 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcd Offermanns S, Colletti SL, Lovenberg TW, Semple G, Wise A, IJzerman AP (июнь 2011 г.). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. LXXXII: Номенклатура и классификация рецепторов гидроксикарбоновых кислот (GPR81, GPR109A и GPR109B)». Pharmacological Reviews . 63 (2): 269–90. doi : 10.1124/pr.110.003301 . PMID  21454438. S2CID  6766923.
  6. ^ Takeda S, Kadowaki S, Haga T, Takaesu H, Mitaku S (июнь 2002 г.). «Идентификация генов рецепторов, сопряженных с G-белком, из последовательности генома человека». FEBS Letters . 520 (1–3): 97–101. doi : 10.1016/S0014-5793(02)02775-8 . PMID  12044878. S2CID  7116392.
  7. ^ ab Wise A, Foord SM, Fraser NJ, Barnes AA, Elshourbagy N, Eilert M, Ignar DM, Murdock PR, Steplewski K, Green A, Brown AJ, Dowell SJ, Szekeres PG, Hassall DG, Marshall FH, Wilson S, Pike NB (март 2003 г.). «Молекулярная идентификация рецепторов с высоким и низким сродством к никотиновой кислоте». Журнал биологической химии . 278 (11): 9869–74. doi : 10.1074/jbc.M210695200 . PMID  12522134.
  8. ^ ab Soga T, Kamohara M, Takasaki J, Matsumoto S, Saito T, Ohishi T, Hiyama H, Matsuo A, Matsushime H, Furuichi K (март 2003 г.). «Молекулярная идентификация рецептора никотиновой кислоты». Biochemical and Biophysical Research Communications . 303 (1): 364–9. doi :10.1016/S0006-291X(03)00342-5. PMID  12646212.
  9. ^ "Ген Энтреза: GPR109A G-белок-связанный рецептор 109A".
  10. ^ S Offermanns, SL Colletti, AP IJzerman, TW Lovenberg, G Semple, A Wise, MG Waters. «Рецепторы гидроксикарбоновых кислот». Руководство по фармакологии IUPHAR/BPS . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Получено 13 июля 2018 г.{{cite web}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  11. ^ Икеда Т., Нисида А., Ямано М., Кимура И. (ноябрь 2022 г.). «Короткоцепочечные жирные кислотные рецепторы и кишечная микробиота как терапевтические мишени при метаболических, иммунных и неврологических заболеваниях». Фармакология и терапия . 239 : 108273. doi : 10.1016/j.pharmthera.2022.108273 . PMID  36057320. S2CID  251992642.
  12. ^ Миямото Дж., Оуэ-Китано Р., Мукуяма Х., Нисида А., Ватанабэ К., Игараши М., Ирие Дж., Цудзимото Г., Сато-Асахара Н., Ито Х., Кимура И. (ноябрь 2019 г.). «Рецептор кетоновых тел GPR43 регулирует липидный метаболизм в кетогенных условиях». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (47): 23813–23821. Bibcode : 2019PNAS..11623813M. doi : 10.1073/pnas.1912573116 . PMC 6876247. PMID  31685604 . 
  13. ^ abcdefghijklmnopqrstu v Taing K, Chen L, Weng HR (апрель 2023 г.). «Возникающие роли GPR109A в регуляции нейровоспаления при неврологических заболеваниях и боли». Neural Regeneration Research . 18 (4): 763–768. doi : 10.4103/1673-5374.354514 . PMC 9700108. PMID 36204834  . 
  14. ^ Milligan G, Barki N, Tobin AB (март 2021 г.). «Химические подходы к исследованию функций рецептора свободных жирных кислот 2» (PDF) . Тенденции в фармакологических науках . 42 (3): 191–202. doi :10.1016/j.tips.2020.12.003. PMID  33495026. S2CID  231712546.
  15. ^ Bourassa MW, Alim I, Bultman SJ, Ratan RR (июнь 2016 г.). «Бутират, нейроэпигенетика и микробиом кишечника: может ли диета с высоким содержанием клетчатки улучшить здоровье мозга?». Neuroscience Letters . 625 : 56–63. doi :10.1016/j.neulet.2016.02.009. PMC 4903954. PMID 26868600  . 
  16. ^ Spigoni V, Cinquegrani G, Iannozzi NT, Frigeri G, Maggiolo G, Maggi M, Parello V, Dei Cas A (2022). «Активация рецепторов, связанных с G-белком, кетоновыми телами: клиническое значение кетогенной диеты при нарушениях обмена веществ». Frontiers in Endocrinology . 13 : 972890. doi : 10.3389/fendo.2022.972890 . PMC 9631778. PMID  36339405 . 
  17. ^ Graff EC, Fang H, Wanders D, Judd RL (февраль 2016 г.). «Противовоспалительные эффекты рецептора гидроксикарбоновой кислоты 2». Метаболизм: клинический и экспериментальный . 65 (2): 102–13. doi :10.1016/j.metabol.2015.10.001. PMID  26773933.
  18. ^ ab Tan JK, McKenzie C, Mariño E, Macia L, Mackay CR (апрель 2017 г.). «Рецепторы, сопряженные с G-белком, воспринимающие метаболиты, — посредники иммунной регуляции, связанной с диетой». Annual Review of Immunology . 35 : 371–402. doi : 10.1146/annurev-immunol-051116-052235 . PMID  28446062.
  19. ^ Kaye DM, Shihata WA, Jama HA, Tsyganov K, Ziemann M, Kiriazis H, Horlock D, Vijay A, Giam B, Vinh A, Johnson C, Fiedler A, Donner D, Snelson M, Coughlan MT, Phillips S, Du XJ, El-Osta A, Drummond G, Lambert GW, Spector TD, Valdes AM, Mackay CR, Marques FZ (апрель 2020 г.). «Дефицит пребиотических волокон и недостаточная сигнализация через рецепторы, воспринимающие метаболиты кишечника, приводят к сердечно-сосудистым заболеваниям». Circulation . 141 (17): 1393–1403. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043081 . hdl : 10536/DRO/DU:30135388 . PMID  32093510. S2CID  211476145.
  20. ^ abcd Guo W, Li W, Su Y, Liu S, Kan X, Ran X, Cao Y, Fu S, Liu J (2021). «GPR109A облегчает мастит и усиливает барьер крови и молока за счет активации AMPK/Nrf2 и аутофагии». Международный журнал биологических наук . 17 (15): 4271–4284. doi :10.7150/ijbs.62380. PMC 8579459. PMID  34803497 . 
  21. ^ ab Chen Y, Ouyang X, Hoque R, Garcia-Martinez I, Yousaf MN, Tonack S, Offermanns S, Dubuquoy L, Louvet A, Mathurin P, Massey V, Schnabl B, Bataller RA, Mehal WZ (сентябрь 2018 г.). "β-Гидроксибутират защищает от алкоголь-индуцированного поражения печени через Hcar2-cAMP-зависимый путь". Журнал гепатологии . 69 (3): 687–696. doi :10.1016/j.jhep.2018.04.004. PMC 6098974. PMID  29705237 . 
  22. ^ abcd Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H, Thangaraju M, Prasad PD, Manicassamy S, Munn DH, Lee JR, Offermanns S, Ganapathy V (январь 2014 г.). «Активация Gpr109a, рецептора ниацина и комменсального метаболита бутирата, подавляет воспаление толстой кишки и канцерогенез». Immunity . 40 (1): 128–39. doi :10.1016/j.immuni.2013.12.007. PMC 4305274 . PMID  24412617. 
  23. ^ abc Straß S, Geiger J, Cloos N, Späth N, Geiger S, Schwamborn A, De Oliveira da Cunha L, Martorelli M, Guse JH, Sandri TL, Burnet M, Laufer S (июнь 2023 г.). «Эфиры фумаровой кислоты, нацеленные на иммунные клетки, подтверждают роль GPR109A в качестве основной мишени монометилфумарата in vivo». Инфламмофармакология . 31 (3): 1223–1239. дои : 10.1007/s10787-023-01186-0. PMID  37004600. S2CID  257912134.
  24. ^ abc Wei H, Yu C, Zhang C, Ren Y, Guo L, Wang T, Chen F, Li Y, Zhang X, Wang H, Liu J (апрель 2023 г.). «Бутират улучшает хроническое алкогольное поражение центральной нервной системы, подавляя нейровоспаление, опосредованное микроглией, и модулируя ось микробиом-кишечник-мозг». Биомедицина и фармакотерапия . 160 : 114308. doi : 10.1016/j.biopha.2023.114308 . PMID  36709599. S2CID  256383935.
  25. ^ ab Adepu KK, Kachhap S, Bhandari D, Anishkin A, Chintapalli SV (июль 2022 г.). «Вычислительные идеи молекулярных взаимодействий ацифрана с GPR109A и GPR109B». Журнал молекулярного моделирования . 28 (8): 237. doi :10.1007/s00894-022-05233-5. PMID  35900600. S2CID  251108717.
  26. ^ abc Carretta MD, Quiroga J, López R, Hidalgo MA, Burgos RA (2021). «Участие короткоцепочечных жирных кислот и их рецепторов в воспалении кишечника и раке толстой кишки». Frontiers in Physiology . 12 : 662739. doi : 10.3389/fphys.2021.662739 . PMC 8060628. PMID  33897470. 
  27. ^ abcd Offermanns S (март 2017). «Действия рецепторов гидроксикарбоновых кислот в метаболизме». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 28 (3): 227–236. doi :10.1016/j.tem.2016.11.007. PMID  28087125. S2CID  39660018.
  28. ^ Xu J, Moore BN, Pluznick JL (октябрь 2022 г.). «Короткоцепочечные жирные кислоты рецепторы и регуляция кровяного давления: премия Совета по гипертонии за выдающиеся научные достижения в середине карьеры 2021 г.». Гипертония . 79 (10): 2127–2137. doi :10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.18558. PMC 9458621 . PMID  35912645. 
  29. ^ Abdelrahman AA, Powell FL, Jadeja RN, Jones MA, Thounaojam MC, Bartoli M, Al-Shabrawey M, Martin PM (август 2022 г.). «Экспрессия и активация рецептора кетоновых тел HCAR2/GPR109A способствует сохранению барьерной функции эндотелиальных клеток сетчатки». Experimental Eye Research . 221 : 109129. doi : 10.1016/j.exer.2022.109129. PMID  35649469. S2CID  249186172.
  30. ^ Gambhir D, Ananth S, Veeranan-Karmegam R, Elangovan S, Hester S, Jennings E, Offermanns S, Nussbaum JJ, Smith SB, Thangaraju M, Ganapathy V, Martin PM (апрель 2012 г.). «GPR109A как противовоспалительный рецептор в пигментных эпителиальных клетках сетчатки и его связь с диабетической ретинопатией». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 53 (4): 2208–17. doi :10.1167/iovs.11-8447. PMC 4627510. PMID  22427566 . 
  31. ^ abc Majkutewicz I (июль 2022 г.). «Диметилфумарат: обзор доклинической эффективности в моделях нейродегенеративных заболеваний». European Journal of Pharmacology . 926 : 175025. doi : 10.1016/j.ejphar.2022.175025. PMID  35569547. S2CID  248784399.
  32. ^ von Glehn F, Dias-Carneiro RP, Moraes AS, Farias AS, Silva VA, Oliveira FT, Silva CE, de Carvalho F, Rahal E, Baecher-Allan C, Santos LM (июль 2018 г.). «Диметилфумарат снижает иммунный ответ через путь HCA2/GPR109A: значение для лечения рассеянного склероза». Рассеянный склероз и связанные с ним расстройства . 23 : 46–50. doi : 10.1016/j.msard.2018.04.016. PMID  29763776. S2CID  21697608.
  33. ^ Shen HC, Ding FX, Raghavan S, Deng Q, Luell S, Forrest MJ, Carballo-Jane E, Wilsie LC, Krsmanovic ML, Taggart AK, Wu KK, Wu TJ, Cheng K, Ren N, Cai TQ, Chen Q, Wang J, Wolff MS, Tong X, Holt TG, Waters MG, Hammond ML, Tata JR, Colletti SL (март 2010 г.). «Открытие биарилциклогексенкарбоновой кислоты (MK-6892): мощного и селективного полного агониста ниацинового рецептора с высоким сродством и сниженными профилями приливов у животных в качестве доклинического кандидата». Журнал медицинской химии . 53 (6): 2666–70. doi :10.1021/jm100022r. PMID  20184326.
  34. ^ ab Boatman PD, Lauring B, Schrader TO, Kasem M, Johnson BR, Skinner P, Jung JK, Xu J, Cherrier MC, Webb PJ, Semple G, Sage CR, Knudsen J, Chen R, Luo WL, Caro L, Cote J, Lai E, Wagner J, Taggart AK, Carballo-Jane E, Hammond M, Colletti SL, Tata JR, Connolly DT, Waters MG, Richman JG (апрель 2012 г.). "(1aR,5aR)1a,3,5,5a-тетрагидро-1H-2,3-диаза-циклопропа[a]пентален-4-карбоновая кислота (MK-1903): мощный агонист GPR109a, снижающий уровень свободных жирных кислот у людей". Журнал медицинской химии . 55 (8): 3644–66. doi :10.1021/jm2010964. PMID  22435740.
  35. ^ Dobbins RL, Shearn SP, Byerly RL, Gao FF, Mahar KM, Napolitano A, Nachbaur GJ, Le Monnier de Gouville AC (ноябрь 2013 г.). "GSK256073, селективный агонист рецептора 109A, сопряженного с G-белком (GPR109A), снижает уровень глюкозы в сыворотке у пациентов с сахарным диабетом 2 типа". Диабет, ожирение и метаболизм . 15 (11): 1013–21. doi :10.1111/dom.12132. PMID  23701262. S2CID  40695967.
  36. ^ Jiang Y, Jin M, Chen J, Yan J, Liu P, Yao M, Cai W, Pi R (февраль 2020 г.). «Открытие нового димера ниацина-липоевой кислоты N2L, ослабляющего атеросклероз и дислипидемию с эффектами, не вызывающими покраснения». European Journal of Pharmacology . 868 : 172871. doi : 10.1016/j.ejphar.2019.172871. PMID  31846627. S2CID  209409535.
  37. ^ Plaisance EP, Lukasova M, Offermanns S, Zhang Y, Cao G, Judd RL (март 2009). «Ниацин стимулирует секрецию адипонектина через рецептор GPR109A». American Journal of Physiology. Эндокринология и метаболизм . 296 (3): E549–58. doi :10.1152/ajpendo.91004.2008. PMID  19141678.
  38. ^ Lauring B, Taggart AK, Tata JR, Dunbar R, Caro L, Cheng K, Chin J, Colletti SL, Cote J, Khalilieh S, Liu J, Luo WL, Maclean AA, Peterson LB, Polis AB, Sirah W, Wu TJ, Liu X, Jin L, Wu K, Boatman PD, Semple G, Behan DP, Connolly DT, Lai E, Wagner JA, Wright SD, Cuffie C, Mitchel YB, Rader DJ, Paolini JF, Waters MG, Plump A (август 2012 г.). «Эффективность липидов ниацина не зависит ни от рецептора ниацина GPR109A, ни от подавления свободных жирных кислот». Science Translational Medicine . 4 (148): 148ra115. doi : 10.1126/scitranslmed.3003877. PMID  22914621. S2CID  37941204.
  39. ^ Zhang SJ, Li ZH, Zhang YD, Chen J, Li Y, Wu FQ, Wang W, Cui ZJ, Chen GQ (май 2021 г.). «3-гидроксибутират кетоновых тел улучшает атеросклероз посредством опосредованного рецептором Gpr109a притока кальция». Advanced Science . 8 (9): 2003410. doi :10.1002/advs.202003410. PMC 8097358 . PMID  33977048. 
  40. ^ Рахман М, Мухаммад С, Хан МА, Чен Х, Риддер ДА, Мюллер-Филитц Х, Покорна Б, Фолльбрандт Т, Штёльтинг И, Надровиц Р, Окун ДЖ, Офферманс С, Шванингер М (май 2014). "Рецептор β-гидроксибутирата HCA2 активирует нейропротекторную подгруппу макрофагов". Nature Communications . 5 : 3944. Bibcode :2014NatCo...5.3944R. doi : 10.1038/ncomms4944 . PMID  24845831. S2CID  38472700.
  41. ^ Kong D, Yu Y (июнь 2022 г.). «Передача сигналов простагландина D2 и сердечно-сосудистый гомеостаз». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 167 : 97–105. doi : 10.1016/j.yjmcc.2022.03.011. PMID  35367459. S2CID  247894789.
  42. ^ abcd Wu Y, Gong Y, Luan Y, Li Y, Liu J, Yue Z, Yuan B, Sun J, Xie C, Li L, Zhen J, Jin X, Zheng Y, Wang X, Xie L, Wang W (январь 2020 г.). «Лечение BHBA улучшает когнитивные функции, воздействуя на плейотропные механизмы в трансгенной мышиной модели болезни Альцгеймера». FASEB Journal . 34 (1): 1412–1429. doi : 10.1096/fj.201901984R . PMID  31914599. S2CID  210120960.
  43. ^ abc Moutinho M, Puntambekar SS, Tsai AP, Coronel I, Lin PB, Casali BT, Martinez P, Oblak AL, Lasagna-Reeves CA, Lamb BT, Landreth GE (март 2022 г.). «Ниациновый рецептор HCAR2 модулирует микроглиальный ответ и ограничивает прогрессирование заболевания в мышиной модели болезни Альцгеймера». Science Translational Medicine . 14 (637): eabl7634. ​​doi :10.1126/scitranslmed.abl7634. ​​PMC 10161396 . PMID  35320002. 
  44. ^ Бьёрклунд Г, Дадар М, Андерсон Г, Чирумболо С, Маес М (ноябрь 2020 г.). «Профилактические методы лечения для замедления повреждения черной субстанции и прогрессирования болезни Паркинсона: критический обзор». Фармакологические исследования . 161 : 105065. doi : 10.1016/j.phrs.2020.105065. PMID  32652199. S2CID  220487717.
  45. ^ ab He D, Fu S, Ye B, Wang H, He Y, Li Z, Li J, Gao X, Liu D (март 2023 г.). «Активация HCA2 регулирует микроглиальные реакции для облегчения нейродегенерации в моделях in vivo и in vitro, вызванных ЛПС». Журнал нейровоспаления . 20 (1): 86. doi : 10.1186/s12974-023-02762-5 . PMC 10053461. PMID  36991440 . 
  46. ^ ab Xu RC, Miao WT, Xu JY, Xu WX, Liu MR, Ding ST, Jian YX, Lei YH, Yan N, Liu HD (октябрь 2022 г.). "Нейропротекторные эффекты лечения бутиратом натрия и монометилфумаратом посредством модуляции GPR109A и восстановления кишечного барьера у мышей PD". Nutrients . 14 (19): 4163. doi : 10.3390/nu14194163 . PMC 9571500 . PMID  36235813. 
  47. ^ Chen H, Assmann JC, Krenz A, Rahman M, Grimm M, Karsten CM, Köhl J, Offermanns S, Wettschureck N, Schwaninger M (май 2014 г.). «Рецептор гидроксикарбоновой кислоты 2 опосредует защитный эффект диметилфумарата при EAE». Журнал клинических исследований . 124 (5): 2188–92. doi :10.1172/JCI72151. PMC 4001545. PMID  24691444 . 
  48. ^ ab Viswanath O, Urits I, Burns J, Charipova K, Gress K, McNally A, Urman RD, Welschmeyer A, Berger AA, Kassem H, Sanchez MG, Kaye AD, Eubanks TN, Cornett EM, Ngo AL (май 2020 г.). «Центральные нейропатические механизмы в сигнальных путях боли: современные доказательства и рекомендации». Advances in Therapy . 37 (5): 1946–1959. doi :10.1007/s12325-020-01334-w. PMC 7467462 . PMID  32291648. 
  49. ^ Boccella S, Guida F, De Logu F, De Gregorio D, Mazzitelli M, Belardo C, Iannotta M, Serra N, Nassini R, de Novellis V, Geppetti P, Maione S, Luongo L (январь 2019 г.). «Кетоны и боль: неисследованная роль рецептора гидроксикарбоновой кислоты типа 2 в патофизиологии нейропатической боли». FASEB Journal . 33 (1): 1062–1073. doi : 10.1096/fj.201801033R . PMID  30085883. S2CID  51937093.
  50. ^ ab Guo W, Liu J, Li W, Ma H, Gong Q, Kan X, Cao Y, Wang J, Fu S (май 2020 г.). «Ниацин облегчает мастит у молочных коров, регулируя сигнальный путь GPR109A/AMPK/NRF2». Международный журнал молекулярных наук . 21 (9): 3321. doi : 10.3390/ijms21093321 . PMC 7246865. PMID  32397071 . 
  51. ^ Thangaraju M, Cresci GA, Liu K, Ananth S, Gnanaprakasam JP, Browning DD, Mellinger JD, Smith SB, Digby GJ, Lambert NA, Prasad PD, Ganapathy V (апрель 2009 г.). «GPR109A — это рецептор, связанный с G-белком, для продукта бактериальной ферментации бутирата, который функционирует как супрессор опухолей в толстой кишке». Cancer Research . 69 (7): 2826–32. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-4466. PMC 3747834 . PMID  19276343. 
  52. ^ Moniri NH, Farah Q (апрель 2021 г.). «Короткоцепочечные свободные жирные кислоты G-белок-связанные рецепторы при раке толстой кишки». Биохимическая фармакология . 186 : 114483. doi : 10.1016/j.bcp.2021.114483. PMID  33631190. S2CID  232057114.