Саркоидоз (также известный как болезнь Бенье-Бека-Шаумана ) — заболевание, при котором наблюдается аномальное скопление воспалительных клеток, образующих комки, известные как гранулемы . [2] Заболевание обычно начинается в легких, коже или лимфатических узлах. [2] Реже поражаются глаза, печень, сердце и мозг, хотя может поражаться любой орган . [2] Признаки и симптомы зависят от пораженного органа. [2] Часто симптомы отсутствуют или наблюдаются лишь в легкой форме. [2] При поражении легких могут возникнуть хрипы, кашель , одышка или боль в груди. [3] У некоторых может наблюдаться синдром Лёфгрена с лихорадкой, увеличением лимфатических узлов, артритом и сыпью, известной как узловатая эритема . [2]
Причина саркоидоза неизвестна. [2] Некоторые полагают, что это может быть связано с иммунной реакцией на возбудитель, такой как инфекция или химические вещества, у людей с генетической предрасположенностью. [12] [13] Те, у кого есть пострадавшие члены семьи, подвергаются большему риску. [4] Диагноз частично основывается на признаках и симптомах, которые могут быть подтверждены биопсией . [6] К признакам, которые делают это вероятным, относятся большие лимфатические узлы в корне легкого с обеих сторон, высокий уровень кальция в крови при нормальном уровне паратиреоидного гормона или повышенный уровень ангиотензинпревращающего фермента в крови. [6] Диагноз следует ставить только после исключения других возможных причин подобных симптомов, таких как туберкулез . [6]
Саркоидоз может пройти без какого-либо лечения в течение нескольких лет. [2] [5] Однако у некоторых людей заболевание может длиться долго или иметь тяжелую форму. [5] Некоторые симптомы можно улучшить с помощью противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен . [8] В случаях, когда заболевание вызывает серьезные проблемы со здоровьем, показаны стероиды, такие как преднизолон . [9] Иногда можно использовать такие лекарства, как метотрексат , хлорохин или азатиоприн , чтобы уменьшить побочные эффекты стероидов. [9] Риск смерти составляет 1–7%. [5] Вероятность возвращения заболевания у человека, перенесшего его ранее, составляет менее 5%. [2]
В 2015 году саркоидоз легких и интерстициальные заболевания легких затронули 1,9 миллиона человек во всем мире и привели к 122 000 смертям. [10] [11] Чаще всего встречается у скандинавов, но встречается во всех частях света. [14] В Соединенных Штатах риск выше среди чернокожих, чем среди белых. [14] Обычно оно начинается в возрасте от 20 до 50 лет. [4] Чаще встречается у женщин, чем у мужчин. [4] Саркоидоз был впервые описан в 1877 году английским врачом Джонатаном Хатчинсоном как безболезненное кожное заболевание. [15]
Саркоидоз — системное воспалительное заболевание, которое может поражать любой орган, однако может протекать бессимптомно и обнаруживается случайно примерно в 5% случаев. [17] Общие симптомы, которые, как правило, неясны , включают усталость (не облегчающуюся сном; встречается в 85% случаев [18] ), недостаток энергии , потерю веса , боли в суставах (которые возникают примерно в 70% случаев). случаев), [19] артрит (14–38% случаев), сухость глаз , отек колен, нечеткость зрения , одышка, сухой, отрывистый кашель или поражения кожи. [20] [21] [22] [23] Реже люди могут кашлять кровью. [20] Саркоидоз также сопровождается психологическим расстройством и симптомами тревоги и депрессии, которые также связаны с усталостью. [24] Кожные симптомы варьируются от сыпи и узелков (небольших шишек) до узловатой эритемы , кольцевидной гранулемы или ознобленной волчанки . Саркоидоз и рак могут имитировать друг друга, что затрудняет различие . [25]
Сочетание узловатой эритемы , двусторонней внутригрудной лимфаденопатии и боли в суставах называется синдромом Лёфгрена и имеет относительно хороший прогноз. [20] Эта форма заболевания значительно чаще встречается у скандинавских пациентов, чем у пациентов нескандинавского происхождения. [26]
Локализация в легких является наиболее частым проявлением саркоидоза. [27] По крайней мере, у 90% пострадавших наблюдается поражение легких. [28] В целом, примерно у 50% развиваются постоянные легочные аномалии, а у 5–15% наблюдается прогрессирующий фиброз паренхимы легких . Саркоидоз легких — преимущественно интерстициальное заболевание легких , при котором в воспалительный процесс вовлекаются альвеолы, мелкие бронхи и мелкие кровеносные сосуды. [29] В острых и подострых случаях при физическом осмотре обычно выявляются сухие хрипы . [28] По меньшей мере 5% случаев включают легочную артериальную гипертензию . [28] [30] Могут поражаться верхние дыхательные пути (включая гортань , глотку и носовые пазухи ), что происходит в 5–10% случаев. [31]
Четыре стадии поражения легких основаны на рентгенологической стадии заболевания, что полезно для прогноза: [32]
Использование шкалы Скаддинга дает только общую информацию о прогнозе легочного заболевания с течением времени. Рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку он показывает только общую связь с физиологическими маркерами заболевания, а вариации таковы, что его применимость в индивидуальных оценках, включая решения о лечении, ограничена. [12]
Саркоидоз поражает кожу в 9–37% случаев и чаще встречается у афроамериканцев , чем у американцев европейского происхождения. [28] Кожа является вторым наиболее часто поражаемым органом после легких. [33] Наиболее распространенными поражениями являются узловатая эритема, бляшки, макулопапулезные высыпания, подкожные узелки и ознобленная волчанка . [33] Лечение не требуется, поскольку поражения обычно разрешаются спонтанно в течение 2–4 недель. Хотя кожный саркоидоз может уродовать, он редко вызывает серьезные проблемы. [28] [34] [35] Саркоидоз волосистой части головы проявляется диффузным или очаговым выпадением волос. [36] [37]
Гистологически саркоидоз сердца представляет собой активное гранулематозное воспаление, окруженное реактивным отеком. Распределение пораженных участков неоднородное с локальным увеличением сердечных мышц. Это вызывает рубцевание и ремоделирование сердца, что приводит к расширению полостей сердца и истончению сердечных мышц. По мере развития ситуации это приводит к аневризме камер сердца. При диффузном распределении происходит расширение обоих желудочков сердца, вызывающее сердечную недостаточность и аритмию. Поражение проводящей системы внутрижелудочковой перегородки может привести к блокаде сердца, желудочковой тахикардии и желудочковой аритмии , вызывая внезапную смерть . Тем не менее, поражение перикарда и клапанов сердца встречается редко. [38]
Частота поражения сердца варьируется и существенно зависит от расы; в Японии более 25% пациентов с саркоидозом имеют симптоматическое поражение сердца, тогда как в США и Европе только около 5% случаев имеют поражение сердца. [28] Исследования аутопсии в США выявили частоту поражения сердца около 20–30%, тогда как исследования аутопсии в Японии показали частоту 60%. [22] Проявления сердечного саркоидоза могут варьироваться от бессимптомных нарушений проводимости до фатальной желудочковой аритмии. [39] [40]
Нарушения проводимости являются наиболее распространенными сердечными проявлениями саркоидоза у людей и могут включать полную блокаду сердца . [41] На втором месте после нарушений проводимости по частоте стоят желудочковые аритмии, которые встречаются примерно в 23% случаев при поражении сердца. [41] Внезапная сердечная смерть, либо из-за желудочковых аритмий, либо из-за полной блокады сердца, является редким осложнением сердечного саркоидоза. [42] [43] Сердечный саркоидоз может вызывать фиброз, образование гранулем или накопление жидкости в интерстиции сердца, или комбинацию первых двух. [44] [45] Сердечный саркоидоз может также вызывать застойную сердечную недостаточность , когда гранулемы вызывают фиброз миокарда и рубцевание. [46] Застойная сердечная недостаточность поражает 25-75% пациентов с кардиосаркоидозом. Считается, что сахарный диабет и аритмии, связанные с саркоидозом, являются сильными факторами риска сердечной недостаточности при саркоидозе. [47] Также было описано небольшое (20-40%) повышение риска острого инфаркта миокарда . [48] Легочная артериальная гипертензия при сердечном саркоидозе возникает по двум механизмам: снижение функции левых отделов сердца из-за гранулем, ослабляющих сердечную мышцу, или из-за нарушения кровотока. [49]
Поражение глаз происходит примерно в 10–90% случаев. [22] Проявления в глазах включают увеит , увеопаротит и воспаление сетчатки, что может привести к потере остроты зрения или слепоте. [50] [51] Наиболее частым офтальмологическим проявлением саркоидоза является увеит . [22] [52] [53] Сочетание переднего увеита, паротита , паралича VII черепно-мозгового нерва и лихорадки называется увеопаротидной лихорадкой или синдромом Херфордта (D86.8). Наблюдалось развитие склеральных узелков, связанных с саркоидозом. [54]
В процесс может быть вовлечен любой из компонентов нервной системы. [55] Саркоидоз, поражающий нервную систему, известен как нейросаркоидоз . [55] Чаще всего поражаются черепные нервы, что составляет около 5-30% случаев нейросаркоидоза, а паралич периферического лицевого нерва, часто двусторонний, является наиболее частым неврологическим проявлением саркоидоза. [55] [56] [57] Это происходит внезапно и обычно носит преходящий характер. Поражение центральной нервной системы наблюдается в 10–25% случаев саркоидоза. [31] Другие распространенные проявления нейросаркоидоза включают дисфункцию зрительного нерва, отек диска зрительного нерва , дисфункцию неба, нейроэндокринные изменения, нарушения слуха, аномалии гипоталамуса и гипофиза, хронический менингит и периферическую невропатию . [28] Миелопатия , то есть поражение спинного мозга, встречается примерно в 16–43% случаев нейросаркоидоза и часто связана с самым плохим прогнозом среди подтипов нейросаркоидоза. [55] В то время как паралич лицевого нерва и острый менингит, вызванный саркоидозом, имеют тенденцию иметь наиболее благоприятный прогноз, [55] другой распространенной находкой при саркоидозе с неврологическими поражениями является автономная или сенсорная невропатия мелких волокон. [58] [59] Нейроэндокринный саркоидоз составляет около 5–10% случаев нейросаркоидоза и может приводить к несахарному диабету , изменениям менструального цикла и дисфункции гипоталамуса. [55] [57] Последнее может привести к изменениям температуры тела, настроения и уровня пролактина (подробности см. в разделе «Эндокринная и экзокринная»). [55]
Пролактин часто повышается при саркоидозе, от 3 до 32% случаев имеют гиперпролактинемию [60] , что часто приводит к аменорее , галакторее или непослеродовому маститу у женщин. Это также часто вызывает увеличение уровня 1,25-дигидрокси витамина D, активного метаболита витамина D , который обычно гидроксилируется в почках, но у пациентов с саркоидозом гидроксилирование витамина D может происходить вне почек, а именно внутри иммунных клеток. обнаружен в гранулемах, вызывающих это заболевание. 1,25-дигидроксивитамин D является основной причиной гиперкальциемии при саркоидозе и чрезмерно вырабатывается саркоидными гранулемами. Гамма-интерферон, продуцируемый активированными лимфоцитами и макрофагами, играет важную роль в синтезе 1 альфа, 25(OH)2D3. [61] Гиперкальциурия (чрезмерная секреция кальция с мочой) и гиперкальциемия (чрезмерно высокое количество кальция в крови) наблюдаются у <10% людей и, вероятно, являются результатом повышенного производства 1,25-дигидрокси витамина D. [62]
Дисфункция щитовидной железы наблюдается в 4,2–4,6% случаев. [63] [64]
Увеличение околоушной железы происходит примерно в 5–10% случаев. [19] Двустороннее участие является правилом. Железа обычно не болезненная, но твердая и гладкая. Может возникнуть сухость во рту ; другие экзокринные железы поражаются лишь в редких случаях. [28] Глаза, их железы или околоушные железы поражаются в 20–50% случаев. [65]
Симптоматическое поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) встречается менее чем в 1% случаев (если исключить печень), чаще всего поражается желудок, хотя в небольшой части случаев может поражаться и тонкий или толстый кишечник. [19] [66] Исследования на аутопсии выявили поражение желудочно-кишечного тракта менее чем у 10% людей. [57] Эти случаи, вероятно, имитируют болезнь Крона , которая чаще всего является гранулематозным заболеванием, поражающим кишечник. [19] Приблизительно у 1–3% людей при аутопсии обнаруживаются признаки поражения поджелудочной железы. [57] Симптоматическое поражение почек встречается всего в 0,7% случаев, хотя признаки поражения почек при аутопсии наблюдаются у 22% людей и встречаются исключительно в случаях хронического заболевания. [19] [22] [57] Симптоматическим поражением почек обычно является нефрокальциноз , хотя гранулематозный интерстициальный нефрит, который проявляется снижением клиренса креатинина и небольшой протеинурией , занимает второе место. [19] [57] Реже могут поражаться придатки яичек , яички , простата , яичники , фаллопиевы трубы , матка или вульва , последняя может вызывать зуд вульвы. [22] [67] [68] Вовлечение яичек было зарегистрировано примерно у 5% людей при аутопсии. [57] [68] У мужчин саркоидоз может привести к бесплодию. [68]
Около 70% людей имеют гранулемы в печени, хотя только примерно в 20–30% случаев наблюдаются отклонения показателей функции печени, отражающие этот факт. [20] [28] Примерно у 5–15% пациентов наблюдается гепатомегалия . [22] Только 5–30% случаев поражения печени являются симптоматическими. [69] Обычно эти изменения отражают холестатический характер и включают повышение уровня щелочной фосфатазы (которая является наиболее распространенной аномалией функциональных тестов печени, наблюдаемой у пациентов с саркоидозом), в то время как билирубин и аминотрансферазы повышены лишь слегка. Желтуха встречается редко. [19] [28]
Отклонения от нормы в анализах крови встречаются часто и составляют более 50% случаев, но не являются диагностическими. [28] [31] Лимфопения является наиболее распространенной аномалией крови при саркоидозе. [28] Анемия встречается примерно у 20% людей с саркоидозом. [28] Лейкопения встречается реже и встречается еще в меньшем количестве случаев, но редко бывает тяжелой. [28] Тромбоцитопения и гемолитическая анемия встречаются довольно редко. [19] При отсутствии спленомегалии лейкопения может отражать поражение костного мозга, но наиболее распространенным механизмом является перераспределение Т-клеток крови к местам заболевания. [70] Другие неспецифические находки включают моноцитоз , встречающийся в большинстве случаев саркоидоза, [71] повышение уровня печеночных ферментов или щелочной фосфатазы . Люди с саркоидозом часто имеют иммунологические аномалии, такие как аллергия на антигены, такие как Candida или производные очищенного белка . [65] Поликлональная гипергаммаглобулинемия также является довольно распространенной иммунологической аномалией, наблюдаемой при саркоидозе. [65]
Лимфаденопатия (опухание желез) часто встречается при саркоидозе и встречается в 15% случаев. [23] Внутригрудные узлы увеличены у 75–90% всех людей; обычно вовлекаются внутригрудные узлы, но часто вовлекаются и паратрахеальные узлы. Периферическая лимфаденопатия встречается очень часто, особенно вовлекая шейные (наиболее частое проявление заболевания в области головы и шеи), подмышечные, эпитрохлеарные и паховые узлы. [72] Примерно в 75% случаев выявляют микроскопическое поражение селезенки, хотя только примерно в 5–10% случаев появляется спленомегалия . [19] [65]
Саркоидоз может поражать суставы, кости и мышцы. Это вызывает широкий спектр скелетно-мышечных жалоб, которые действуют через различные механизмы. [73] Около 5–15% случаев поражаются кости, суставы или мышцы. [31]
Артритные синдромы можно разделить на острые и хронические. [73] Пациенты с саркоидозом и острым артритом часто также имеют двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию и узловатую эритему. Эти три связанных синдрома часто встречаются вместе при синдроме Лёфгрена. [73] Симптомы артрита при синдроме Лёфгрена чаще всего возникают в лодыжках, за ними следуют колени, запястья, локти и пястно-фаланговые суставы. [73] Обычно истинного артрита нет, а вместо этого появляется периартрит в виде припухлости мягких тканей вокруг суставов, которую можно увидеть с помощью ультразвуковых методов. [73] Эти суставные симптомы, как правило, предшествуют развитию узловатой эритемы или возникают одновременно с ней. [73] Даже при отсутствии узловатой эритемы считается, что сочетание внутригрудной лимфаденопатии и периартрита голеностопного сустава можно рассматривать как вариант синдрома Лёфгрена. [73] Энтезит также встречается примерно у трети пациентов с острым саркоидным артритом, преимущественно поражая ахиллово сухожилие и пятки. [73] Отек мягких тканей лодыжек может быть заметным, а биопсия этой мягкой ткани не выявляет гранулем, но обнаруживает панникулит, похожий на узловатую эритему. [73]
Хронический саркоидный артрит обычно возникает на фоне более диффузного поражения органов. [73] Лодыжки, колени, запястья, локти и кисти рук могут поражаться в хронической форме, и часто это проявляется полиартикулярно. [73] Также может возникнуть дактилит, аналогичный тому, который наблюдается при псориатическом артрите , который связан с болью, отеком, кожной эритемой и основными костными изменениями. [73] Развитие артропатии Жакку (неэрозивной деформации) наблюдается очень редко. [73]
Вовлечение костей при саркоидозе наблюдалось в 1–13% случаев. [57] Наиболее частыми местами поражения являются руки и ноги, тогда как позвоночник поражается реже. [73] Половина пациентов с костными поражениями испытывают боль и скованность, тогда как другая половина остается бессимптомной. [73] Периостит редко наблюдается при саркоидозе и локализуется в бедренной кости. [74] [75]
Точная причина саркоидоза не известна. [2] Текущая рабочая гипотеза заключается в том, что у генетически восприимчивых людей саркоидоз возникает в результате изменения иммунного ответа после воздействия окружающей среды, профессионального или инфекционного агента. [76] Некоторые случаи могут быть вызваны лечением ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО), такими как этанерцепт . [77]
Наследственность саркоидоза варьируется в зависимости от этнической принадлежности . Около 20% афроамериканцев с саркоидозом имеют членов семьи с этим заболеванием, тогда как у американцев европейского происхождения этот же показатель составляет около 5%. Кроме того, у афроамериканцев, у которых наблюдается более тяжелое и хроническое заболевание, братья, сестры и родители больных саркоидозом имеют примерно в 2,5 раза повышенный риск развития заболевания. [26] У шведов наследственность составила 39%. [78] В этой группе, если пострадал член семьи первой степени родства, у человека риск заболеть в четыре раза выше. [78]
Исследования генетической предрасположенности выявили множество генов-кандидатов, но лишь немногие из них были подтверждены дальнейшими исследованиями, и надежные генетические маркеры неизвестны. В настоящее время наиболее интересным геном-кандидатом является BTNL2 ; также исследуются несколько аллелей риска HLA-DR . [79] [80] При персистирующем саркоидозе гаплотип HLA HLA-B7 - DR15 либо участвует в заболевании, либо ассоциирован с другим геном между этими двумя локусами. При неперсистирующих заболеваниях существует сильная генетическая связь с HLA DR3-DQ2 . [81] [82] Сердечный саркоид был связан с вариантами фактора некроза опухоли альфа (TNFA). [83]
Некоторые инфекционные агенты, по-видимому, в значительной степени связаны с саркоидозом, но ни одна из известных связей не является достаточно специфичной, чтобы предположить прямую причинную роль. [84] К основным инфекционным агентам относятся: микобактерии , грибы , боррелии и риккетсии . [85] Мета-анализ, исследующий роль микобактерий при саркоидозе, обнаружил, что они присутствовали в 26,4% случаев, но они также выявили возможную систематическую ошибку публикации , поэтому результаты нуждаются в дальнейшем подтверждении. [86] [87] Каталаза - пероксидаза микобактерий туберкулеза была идентифицирована как возможный антигенный катализатор саркоидоза. [88] Сообщалось также о передаче заболевания через трансплантацию органов . [89] Большое эпидемиологическое исследование обнаружило мало доказательств того, что инфекционные заболевания, возникшие за несколько лет до постановки диагноза саркоидоз, могут создавать измеримые риски для диагностики саркоидоза в будущем. [90]
Часто наблюдалась ассоциация аутоиммунных нарушений. Точный механизм этой связи неизвестен, но некоторые данные подтверждают гипотезу о том, что это является следствием преобладания лимфокинов Th1. [63] [91] Для измерения прогрессирования использовались тесты на замедленную кожную гиперчувствительность. [92]
Гранулематозное воспаление характеризуется прежде всего накоплением макрофагов и активированных Т-лимфоцитов с повышенной выработкой ключевых медиаторов воспаления, фактора некроза опухоли альфа (TNF), гамма-интерферона , интерлейкина 2 (IL-2), IL-8 , IL-10. , IL-12 , IL-18 , IL-23 и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), что указывает на иммунный ответ, опосредованный Т-хелперными клетками . [85] [93] Саркоидоз оказывает парадоксальное влияние на воспалительные процессы; он характеризуется повышенной активацией макрофагов и CD4-хелперных Т-клеток, что приводит к ускорению воспаления, но иммунный ответ на воздействие антигенов, таких как туберкулин, подавляется. Это парадоксальное состояние одновременной гипер- и гипоактивности наводит на мысль о состоянии анергии . Анергия также может быть причиной повышенного риска инфекций и рака. [ нужна цитация ] Регуляторные Т-лимфоциты на периферии саркоидных гранулем, по-видимому, подавляют секрецию IL-2, который, как предполагается, вызывает состояние анергии, предотвращая антигенспецифические реакции памяти. [94]
Хотя широко распространено мнение, что TNF играет важную роль в формировании гранулем (это дополнительно подтверждается данными, полученными на животных моделях образования микобактериальных гранулем, ингибирование продукции TNF или IFN-γ ингибирует образование гранулем), саркоидоз может и до сих пор продолжает ингибировать образование гранулем. развиваются у тех, кто лечится антагонистами ФНО, такими как этанерцепт . [95] B-клетки также, вероятно, играют роль в патофизиологии саркоидоза. [26] Уровни растворимого человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) класса I и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в сыворотке крови выше у людей с саркоидозом. [26] Аналогичным образом, соотношение CD4/CD8 Т-клеток в бронхоальвеолярном лаваже обычно выше у людей с легочным саркоидозом (обычно >3,5), хотя в некоторых случаях оно может быть нормальным или даже аномально низким. [26] Было обнаружено, что уровни АПФ в сыворотке обычно коррелируют с общей нагрузкой гранулем. [85]
Сообщалось также о случаях саркоидоза как части синдрома восстановления иммунитета при ВИЧ , то есть, когда люди получают лечение от ВИЧ, их иммунная система восстанавливается, и в результате она начинает атаковать антигены оппортунистических инфекций, обнаруженных до указанного восстановления. и возникающий в результате иммунный ответ начинает повреждать здоровые ткани. [93]
Саркоидоз характеризуется образованием ненекротических («неказеозных») гранулем в различных органах и тканях. [96] Гигантские клетки , особенно гигантские клетки Лангхана , часто наблюдаются при саркоидозе. [97] Тельца Шаумана , наблюдаемые при саркоидозе, представляют собой включения кальция и белка внутри гигантских клеток, являющихся частью гранулемы. [98] Астероидные тела можно увидеть при саркоидозе. [98] Тельца Хамазаки-Везенберга можно увидеть в лимфатических узлах и реже в биоптатах легких при саркоидозе и представляют собой тельца включения лизосом с белком, гликопротеином и железом. [99]
Диагностика саркоидоза является вопросом исключения , поскольку не существует специального теста для выявления этого заболевания. Чтобы исключить саркоидоз в случае с легочными симптомами, можно использовать рентгенографию грудной клетки , КТ грудной клетки, ПЭТ , биопсию под контролем КТ, медиастиноскопию, открытую биопсию легкого, бронхоскопию с биопсией, эндобронхиальное УЗИ и эндоскопическое УЗИ с тонкоигольной аспирацией. медиастинальных лимфатических узлов (EBUS FNA). Ткани , полученные при биопсии лимфатических узлов, подвергают как проточной цитометрии для исключения рака, так и специальному окрашиванию ( окрашивание на кислотоустойчивые бациллы и окрашивание метенамин-серебро по Гёмори ) для исключения микроорганизмов и грибков . [100] [101] [12] [102]
Сывороточные маркеры саркоидоза включают: сывороточный амилоид А , растворимый рецептор интерлейкина-2 , лизоцим , ангиотензинпревращающий фермент и гликопротеин KL-6. [103] Уровни ангиотензинпревращающего фермента в крови используются при мониторинге саркоидоза. [103] Бронхоальвеолярный лаваж может выявить повышенное (по меньшей мере 3,5) соотношение CD4/CD8 Т-клеток, что указывает (но не доказывает) на легочный саркоидоз. [26] По крайней мере, в одном исследовании индуцированное соотношение CD4/CD8 в мокроте и уровень TNF коррелировали с таковыми в лаважной жидкости. [103] Саркоидозоподобное заболевание легких, называемое гранулематозно-лимфоцитарным интерстициальным заболеванием легких, может наблюдаться у пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом (CVID), и поэтому уровни антител в сыворотке должны быть измерены, чтобы исключить CVID. [ нужна цитата ]
Дифференциальный диагноз включает метастатическое заболевание, лимфому, септические эмболии, ревматоидные узелки , гранулематоз с полиангиитом , инфекцию ветряной оспы , туберкулез и атипичные инфекции, такие как комплекс Mycobacterium avium , цитомегаловирус и криптококк . [104] Саркоидоз чаще всего путают с неопластическими заболеваниями, такими как лимфома, или с заболеваниями, характеризующимися также мононуклеарно-клеточным гранулематозным воспалительным процессом, такими как микобактериальные и грибковые заболевания. [28]
Изменения на рентгенограмме грудной клетки делятся на четыре стадии: [105]
Хотя у людей с рентгенограммами 1-й стадии, как правило, наблюдается острая или подострая, обратимая форма заболевания, у людей со 2-й и 3-й стадиями часто наблюдается хроническое прогрессирующее заболевание; эти паттерны не представляют собой последовательные «стадии» саркоидоза. Таким образом, за исключением эпидемиологических целей, эта классификация представляет в основном исторический интерес. [28]
При саркоидозе у представителей европеоидной расы наиболее распространенными начальными симптомами являются внутригрудная аденопатия и узловатая эритема. В этой популяции биопсия икроножной мышцы является полезным инструментом для правильной диагностики человека. Присутствие неказеозной эпителиоидной гранулемы в образце икроножной мышцы является окончательным свидетельством саркоидоза, поскольку другие туберкулоидные и грибковые заболевания крайне редко обнаруживаются гистологически в этой мышце. [106]
Магнитно-резонансная томография сердца (МРТ) является одним из методов диагностики сердечного саркоидоза. Его специфичность в диагностике сердечного саркоидоза составляет 78%. [38] Его Т2-взвешенная визуализация может выявить острое воспаление. Между тем, поздний гадолиниевый контраст (LGE) может выявить фиброз или рубец. Поражения субперикарда и усиление средней стенки базальной перегородки или нижне-латеральной стенки сильно наводят на мысль о саркоидозе. [38] МРТ также может контролировать эффективность лечения кортикостероидами и прогноз сердечного саркоидоза. [107]
ПЭТ-сканирование позволяет количественно оценить активность заболевания, чего нельзя сделать с помощью CMR. [108]
Саркоидоз можно разделить на следующие типы: [36]
Лечение саркоидоза сильно различается в зависимости от пациента. [109] По крайней мере, половина пациентов не нуждается в системной терапии. [110] Большинству людей (>75%) требуется только симптоматическое лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), такими как ибупрофен или аспирин . [111] У пациентов с легочными симптомами, если дыхательная недостаточность не является разрушительной, активный легочный саркоидоз обычно наблюдается без терапии в течение двух-трех месяцев; если воспаление не проходит самопроизвольно, начинают терапию. [28]
Основные категории медикаментозных вмешательств включают глюкокортикоиды , антиметаболиты , биологические агенты, особенно моноклональные антитела против фактора некроза опухоли. [110] Исследовательские методы лечения включают специальные комбинации антибиотиков и мезенхимальные стволовые клетки . [110] Если показано медикаментозное вмешательство, часто используется поэтапный подход для изучения альтернатив в порядке возрастания побочных эффектов и мониторинга потенциально токсических эффектов. [110]
Кортикостероиды , чаще всего преднизолон или преднизолон , в течение многих лет были стандартным лечением. [19] У некоторых людей это лечение может замедлить или обратить вспять течение заболевания, но другие люди не реагируют на стероидную терапию. Использование кортикостероидов при легкой форме заболевания является спорным, поскольку во многих случаях заболевание стихает спонтанно. [112] [113]
Антиметаболиты, также отнесенные к категории стероидсберегающих средств , такие как азатиоприн , метотрексат , микофеноловая кислота и лефлуномид [114] [115], часто используются в качестве альтернативы кортикостероидам. [19] [116] Из них наиболее широко используется и изучается метотрексат. [116] [117] Метотрексат считается препаратом первой линии при нейросаркоидозе, часто в сочетании с кортикостероидами. [55] [116] Длительное лечение метотрексатом связано с повреждением печени примерно у 10% людей и, следовательно, может вызывать серьезную обеспокоенность у людей с поражением печени и требует регулярного контроля функции печени. [19] Метотрексат также может привести к легочной токсичности (повреждению легких), хотя это довольно редко и чаще всего может искажать лейкопению, вызванную саркоидозом. [19] Из соображений безопасности часто рекомендуется комбинировать метотрексат с фолиевой кислотой, чтобы предотвратить токсичность. [19] Лечение азатиоприном также может привести к повреждению печени. [117] Однако риск заражения примерно на 40% ниже у тех, кто лечится метотрексатом вместо азатиоприна. [118] Лефлуномид используется в качестве замены метотрексату, возможно, из-за его предположительно более низкой легочной токсичности. [117] Микофеноловая кислота успешно использовалась при увеальном саркоидозе, [119] нейросаркоидозе (особенно саркоидозе ЦНС; минимально эффективна при саркоидозной миопатии), [120] и легочном саркоидозе. [121] [122]
Поскольку гранулемы вызываются скоплениями клеток иммунной системы, особенно Т-клеток , определенный успех был достигнут при использовании иммунодепрессантов (таких как циклофосфамид , кладрибин , [123] хлорамбуцил и циклоспорин ), иммуномодуляторов ( пентоксифиллин и талидомид ) и противоопухолевых некрозов. факторное лечение [124] [125] (например , инфликсимаб , этанерцепт , голимумаб и адалимумаб ). [17] [126] [127]
В клиническом исследовании циклоспорин, добавленный к лечению преднизоном, не продемонстрировал каких-либо существенных преимуществ по сравнению с монотерапией преднизолоном у людей с легочным саркоидозом, хотя были доказательства повышенной токсичности от добавления циклоспорина к лечению стероидами, включая инфекции, злокачественные новообразования (рак), гипертонию , и дисфункция почек. [117] Аналогичным образом хлорамбуцил и циклофосфамид редко используются при лечении саркоидоза из-за их высокой степени токсичности, особенно из-за их способности вызывать злокачественные новообразования. [128] Инфликсимаб успешно использовался для лечения легочного саркоидоза в ряде клинических исследований. [117] Этанерцепт , с другой стороны, не смог продемонстрировать какой-либо значительной эффективности у людей с увеальным саркоидозом в нескольких клинических исследованиях. [117] Аналогично, голимумаб не показал никакой пользы у пациентов с легочным саркоидозом. [117] Одно клиническое исследование адалимумаба обнаружило ответ на лечение примерно у половины пациентов, который аналогичен тому, который наблюдается при применении инфликсимаба, но, поскольку адалимумаб имеет лучший профиль переносимости, его можно предпочтительнее инфликсимаба. [117]
Урсодезоксихолевая кислота успешно используется для лечения случаев поражения печени. [129] Талидомид также был успешно опробован в качестве лечения резистентной к лечению ознобленной волчанки в клинических исследованиях, что может быть связано с его активностью против TNF, хотя в клинических исследованиях с легочным саркоидозом он не продемонстрировал никакой эффективности. [93] [126] Кожные заболевания можно успешно лечить с помощью противомалярийных препаратов (таких как хлорохин и гидроксихлорохин ) и тетрациклинового антибиотика миноциклина . [28] [126] Противомалярийные препараты также продемонстрировали эффективность при лечении вызванной саркоидозом гиперкальциемии и нейросаркоидоза. [19] Однако долгосрочное использование противомалярийных препаратов ограничено их способностью вызывать необратимую слепоту и, следовательно, необходимостью регулярного офтальмологического скрининга. [128] Эта токсичность обычно менее опасна для гидроксихлорохина , чем для хлорохина , хотя гидроксихлорохин может нарушать гомеостаз глюкозы. [128]
Недавно селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), такие как апремиласт (производное талидомида), рофлумиласт и менее селективный ингибитор ФДЭ4 , пентоксифиллин , были опробованы в качестве лечения саркоидоза, при этом были получены успешные результаты при применении апремиласта при кожном саркоидозе. небольшое открытое исследование. [130] [131] Пентоксифиллин успешно применяется для лечения острых заболеваний, хотя его применение сильно ограничено из-за его желудочно-кишечной токсичности (в основном тошноты, рвоты и диареи). [115] [117] [128] Отчеты о клинических случаях подтверждают эффективность ритуксимаба , моноклонального антитела против CD20 , и в настоящее время проводятся клинические исследования по изучению аторвастатина для лечения саркоидоза. [132] [133] Сообщалось, что ингибиторы АПФ вызывают ремиссию при кожном саркоидозе и улучшение при легочном саркоидозе, включая улучшение функции легких, ремоделирование паренхимы легких и предотвращение легочного фиброза в отдельных сериях случаев». [134] [135] Было обнаружено, что никотиновые пластыри обладают противовоспалительным эффектом у пациентов с саркоидозом, хотя, имели ли они модифицирующие заболевание эффекты, требуется дальнейшее исследование. [136] Антимикобактериальное лечение (препараты, убивающие микобактерии, возбудители туберкулеза и проказы ) также доказало свою эффективность при лечении хронического кожного (то есть поражающего кожу) саркоидоза в одном клиническом исследовании. [137] Кверцетин также был опробован в качестве лечения легочного саркоидоза с некоторым успехом в одном небольшом исследовании. [138]
Из-за своей редкой природы лечение саркоидоза мужских репродуктивных путей является спорным. Поскольку дифференциальный диагноз включает рак яичка , некоторые рекомендуют орхиэктомию , даже если присутствуют признаки саркоидоза в других органах. В рамках нового подхода была предложена биопсия яичка, придатка яичка и резекция самого крупного очага поражения. [68]
Люди с саркоидозом могут иметь ряд симптомов, которые не соответствуют объективным физическим признакам заболевания, но все же снижают качество жизни . [139]
Физиотерапия, реабилитация и консультирование могут помочь избежать деформирования [139] : 733 и улучшить социальное участие, психологическое благополучие и уровень активности. Ключевыми аспектами являются избежание непереносимости физических упражнений и мышечной слабости. [139] : 734
Было показано, что физические тренировки низкой или умеренной интенсивности улучшают утомляемость, психологическое здоровье и физическое функционирование у людей с саркоидозом без побочных эффектов. [140] [141] Тренировка дыхательных мышц также уменьшила восприятие тяжелой усталости у субъектов с ранними стадиями саркоидоза, а также улучшила функциональную и максимальную выносливость к нагрузке и силу дыхательных мышц. [142] Продолжительность, частота и физическая интенсивность упражнений должны учитывать такие нарушения, как боль в суставах, мышечная боль и усталость. [139] : 734 [141] [143]
Нейростимуляторы, такие как метилфенидат и модафинил , показали некоторую эффективность в качестве вспомогательного средства при лечении усталости при саркоидозе. [139] : 733 [144]
Лечение симптоматической нейропатической боли у пациентов с саркоидозом аналогично лечению других причин и включает антидепрессанты , противосудорожные препараты и опиоиды пролонгированного действия , однако только от 30 до 60% пациентов испытывают ограниченное облегчение боли. [139] : 733
Заболевание может ремиттировать спонтанно или перейти в хроническую форму с обострениями и ремиссиями. В некоторых случаях заболевание может прогрессировать до легочного фиброза и смерти. В доброкачественных случаях ремиссия может наступить через 24–36 месяцев без лечения, но необходимы регулярные наблюдения. Однако некоторые случаи могут сохраняться несколько десятилетий. [19] Две трети людей с этим заболеванием достигают ремиссии в течение 10 лет после постановки диагноза. [145] При поражении сердца прогноз, как правило, менее благоприятный, хотя кортикостероиды, по-видимому, эффективны в улучшении AV-проводимости. [146] [147] Прогноз, как правило, менее благоприятный у афроамериканцев, чем у белых американцев. [26] По данным шведского популяционного анализа, в большинстве случаев, у которых на момент постановки диагноза не было тяжелого заболевания, смертность была сопоставима с общей популяцией. [148] Риск преждевременной смерти был заметно (в 2,3 раза) повышен по сравнению с общей популяцией для меньшей группы случаев с тяжелым заболеванием на момент постановки диагноза. [148] Серьезные инфекции, иногда множественные в течение болезни, и сердечная недостаточность могут способствовать более высокому риску ранней смерти у некоторых пациентов с саркоидозом. [149] [150]
Некоторые исследования 1990 - х годов показали, что люди с саркоидозом подвергаются значительно повышенному риску развития рака, в частности рака легких , лимфомы [151] и рака других органов, которые, как известно, поражаются при саркоидозе. [152] [153] При синдроме саркоидоз-лимфома саркоидоз сопровождается развитием лимфопролиферативного заболевания , такого как неходжкинская лимфома . [154] Это может быть связано с основными иммунологическими нарушениями, которые происходят во время процесса саркоидоза. [155] Саркоидоз также может следовать за раком [156] [157] или возникать одновременно с раком. [158] [159] Были сообщения о волосатоклеточном лейкозе , [160] остром миелоидном лейкозе , [161] и остром миелобластном лейкозе [162] , связанных с саркоидозом. Иногда саркоидоз, даже нелеченный, может осложняться оппортунистическими инфекциями, хотя они встречаются редко. [163] [164] [149]
Саркоидоз чаще всего поражает молодых людей обоих полов, хотя исследования сообщили о большем количестве случаев у женщин. Заболеваемость наиболее высока среди лиц моложе 40 лет и достигает пика в возрастной группе от 20 до 29 лет; второй пик наблюдается у женщин старше 50 лет. [19] [146]
Саркоидоз встречается во всем мире среди представителей всех рас, средняя заболеваемость составляет 16,5 на 100 000 у мужчин и 19 на 100 000 у женщин. Заболевание наиболее распространено в странах Северной Европы, а самая высокая годовая заболеваемость – 60 на 100 000 – наблюдается в Швеции и Исландии. В Соединенном Королевстве распространенность составляет 16 на 100 000. [165] В Соединенных Штатах саркоидоз чаще встречается у людей африканского происхождения , чем у европеоидов , при этом годовая заболеваемость составляет 35,5 и 10,9 на 100 000 человек соответственно. [166] Саркоидоз реже встречается в Южной Америке, Испании, Индии, Канаде и на Филиппинах. У людей с целиакией может быть более высокая восприимчивость к саркоидозу . Было высказано предположение о связи между этими двумя расстройствами. [167]
Также наблюдалась сезонная кластеризация, наблюдаемая у людей, страдающих саркоидозом. [168] В Греции около 70% диагнозов ежегодно выявляется в период с марта по май, в Испании около 50% диагнозов приходится на период с апреля по июнь, а в Японии в основном диагностируется в июне и июле. [168]
Различная заболеваемость во всем мире может быть, по крайней мере частично, связана с отсутствием программ скрининга в некоторых регионах мира и присутствием других гранулематозных заболеваний, таких как туберкулез , которые могут мешать диагностике саркоидоза там, где они распространены. . [146] Могут также существовать различия в тяжести заболевания между людьми разных национальностей. Некоторые исследования показывают, что у людей африканского происхождения заболевание может быть более тяжелым и диссеминированным, чем у европеоидов, у которых заболевание с большей вероятностью протекает бессимптомно. [70] Проявления, по-видимому, немного различаются в зависимости от расы и пола. Узловатая эритема гораздо чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и у европеоидов, чем у представителей других рас. У японцев офтальмологические и сердечные поражения встречаются чаще, чем у представителей других рас. [19]
Это чаще встречается у некоторых профессий, а именно у пожарных , преподавателей, военнослужащих, тех, кто работает в отраслях, где используются пестициды, сотрудников правоохранительных органов и здравоохранения. [169] За год после терактов 11 сентября уровень заболеваемости саркоидозом увеличился в четыре раза (до 86 случаев на 100 000). [31] [169]
Впервые оно было описано в 1877 году доктором Джонатаном Хатчинсоном , дерматологом , как состояние, вызывающее красные, приподнятые высыпания на лице, руках и кистях. [15] В 1889 году термин «ознобленная волчанка» был придуман доктором Эрнестом Бенье , другим дерматологом. [170] Позже, в 1892 году , была определена гистология ознобленной волчанки . [170] В 1902 году поражение костей было впервые описано группой из трех врачей. [170] Между 1909 и 1910 годами увеит при саркоидозе был впервые описан, а позже, в 1915 году, доктор Йорген Нильсен Шауманн подчеркнул, что это системное заболевание. [170] В том же году было описано поражение легких. [170] В 1937 году была впервые описана увеопаротидная лихорадка , а в 1941 году был впервые описан синдром Лёфгрена . [170] В 1958 году в Лондоне была созвана первая международная конференция по саркоидозу, а также первая в США конференция по саркоидозу состоялась в Вашингтоне, округ Колумбия, в 1961 году. [170] Ее также называли болезнью Бенье - Бека или болезнью Бенье - Бека . Болезнь Шаумана . [171]
Слово «саркоидоз» происходит от греческого [σάρκο-] sarco , что означает «плоть», суффикс -(e)ido (от греческого εἶδος -eidos [обычно опуская начальную букву «е» в английском языке как дифтонг эпсилон-йота в классическом греческом языке). означает длинное «i» = английское ee]), означающее «тип», «похожий» или «подобный», и -sis , общий суффикс в греческом языке, означающий «состояние». Таким образом, все слово означает «состояние, напоминающее сырую плоть». Первые случаи саркоидоза, которые были признаны новой патологией, в Скандинавии в конце 19 века выявили кожные узелки, напоминающие кожные саркомы, отсюда и первоначальное название. [ нужна цитата ]
Всемирная ассоциация саркоидоза и других гранулематозных заболеваний (WASOG) — это организация врачей, занимающихся диагностикой и лечением саркоидоза и связанных с ним состояний. [172] WASOG издает журнал «Саркоидоз, васкулит и диффузные заболевания легких» . [173] Кроме того, Фонд исследований саркоидоза (FSR) занимается поддержкой исследований саркоидоза и его возможных методов лечения. [174]
Были опасения, что спасатели Всемирного торгового центра подвергаются повышенному риску заболевания саркоидозом. [175] [176]
Комик и актер Берни Мак страдал саркоидозом. В 2005 году он упомянул, что болезнь находится в стадии ремиссии. [177] Его смерть 9 августа 2008 г. была вызвана осложнениями, вызванными пневмонией , хотя агент Мака утверждает, что саркоидоз не был связан с его смертельной пневмонией. [178]
Карен «Дафф» Даффи , ведущей MTV и актрисе, в 1995 году был поставлен диагноз нейросаркоидоз. [179]
Игрок в американский футбол Реджи Уайт умер в 2004 году от саркоидоза легких и сердца, способствовавшего развитию фатальной сердечной аритмии. [180]
Певец Шон Леверт умер в 2008 году от осложнений саркоидоза. [181]
Мэннинг Марабл , профессор государственной политики Колумбийского университета, умер от пневмонии в 2011 году, менее чем через год после двойной трансплантации легких после постановки диагноза саркоидоз. В 2012 году он был посмертно награжден Пулитцеровской премией по истории за биографию « Малкольм Икс: Жизнь заново ».
Джозеф Раго , писатель, лауреат Пулитцеровской премии, известный своей работой в The Wall Street Journal , умер от осложнений саркоидоза в 2017 году. [182]
Несколько исторических личностей подозреваются в саркоидозе. В письме 2014 года в британский медицинский журнал The Lancet было высказано предположение, что лидер Французской революции Максимилиан Робеспьер, возможно, болел саркоидозом, что привело к его ухудшению состояния во время его пребывания на посту главы правления террора . [183] Симптомы, связанные со смертью Людвига ван Бетховена в 1827 году, были описаны как возможно соответствующие саркоидозу. [184] Автор Роберт Льюис Стивенсон (1850–1894) в анамнезе страдал хроническим кашлем и жалобами на грудную клетку, и в качестве диагноза был предложен саркоидоз. [185]
Саркоидоз обычно не предотвращает успешную беременность и роды; Увеличение уровня эстрогена во время беременности может даже иметь небольшой положительный иммуномодулирующий эффект. В большинстве случаев беременность не влияет на течение заболевания, в некоторых случаях наблюдается улучшение, а в очень немногих случаях ухудшение симптомов, хотя стоит отметить, что ряд иммунодепрессантов (таких как метотрексат , циклофосфамид ), применяемых при лечении кортикостероидами, Рефрактерные саркоидозы являются известными тератогенами . [186] Повышенные риски, связанные с саркоидозом, варьирующиеся от 30 до 70%, были зарегистрированы для преэклампсии/эклампсии, кесарева сечения или преждевременных родов, а также (несердечных) врожденных дефектов при первой одноплодной беременности. [187] В абсолютных цифрах врожденные дефекты и другие осложнения, такие как материнская смерть, остановка сердца, отслойка плаценты или венозная тромбоэмболия, чрезвычайно редки при беременности с саркоидозом. [187]
{{cite journal}}
: |author1=
имеет общее имя ( справка )CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ){{cite journal}}
: |author1=
имеет общее имя ( справка )CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ){{cite book}}
: |journal=
игнорируется ( помощь )