Ципрофлоксацин — это фторхинолоновый антибиотик, используемый для лечения ряда бактериальных инфекций . [5] К ним относятся инфекции костей и суставов , внутрибрюшные инфекции, некоторые типы инфекционной диареи , инфекции дыхательных путей , инфекции кожи, брюшной тиф и инфекции мочевыводящих путей , среди прочего. [5] При некоторых инфекциях он используется в дополнение к другим антибиотикам. [5] Его можно принимать внутрь, в виде глазных капель, в виде ушных капель или внутривенно. [5] [6]
Распространенные побочные эффекты включают тошноту, рвоту и диарею. [5] Тяжелые побочные эффекты включают повышенный риск разрыва сухожилий , галлюцинации и повреждение нервов. [5] У людей с миастенией гравис ухудшается мышечная слабость. [5] Показатели побочных эффектов, по-видимому, выше, чем у некоторых групп антибиотиков, таких как цефалоспорины, но ниже, чем у других, таких как клиндамицин . [7] Исследования на других животных вызывают опасения относительно использования во время беременности . [8] Однако никаких проблем не было выявлено у детей небольшого числа женщин, которые принимали лекарство. [8] Похоже, что он безопасен во время грудного вскармливания . [5] Это фторхинолон второго поколения с широким спектром активности , который обычно приводит к гибели бактерий . [5] [9] [10]
Ципрофлоксацин был запатентован в 1980 году и представлен компанией Bayer в 1987 году . [11] [12] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [13] [14] Всемирная организация здравоохранения классифицирует ципрофлоксацин как критически важный для медицины человека. [15] Он доступен в качестве дженерика . [5] [16] В 2022 году это был 181-й наиболее часто назначаемый препарат в Соединенных Штатах, с более чем 2 миллионами рецептов. [17] [18]
Ципрофлоксацин используется для лечения широкого спектра инфекций, включая инфекции костей и суставов , эндокардит , бактериальный гастроэнтерит , злокачественный наружный отит , бубонную чуму , инфекции дыхательных путей , целлюлит , инфекции мочевыводящих путей , простатит , сибирскую язву и мягкий шанкр . [5]
Ципрофлоксацин лечит только бактериальные инфекции; он не лечит вирусные инфекции, такие как простуда . Для определенных целей, включая острый синусит, инфекции нижних дыхательных путей и неосложненную гонорею , ципрофлоксацин не считается препаратом первой линии.
Ципрофлоксацин занимает важную роль в рекомендациях по лечению, выпущенных крупными медицинскими обществами для лечения серьезных инфекций, особенно тех, которые, вероятно, вызваны грамотрицательными бактериями, включая Pseudomonas aeruginosa . Например, ципрофлоксацин в сочетании с метронидазолом является одним из нескольких режимов антибиотикотерапии первой линии, рекомендованных Американским обществом инфекционных заболеваний для лечения внебольничных инфекций брюшной полости у взрослых. [19] Он также занимает видное место в рекомендациях по лечению острого пиелонефрита, осложненной или внутрибольничной инфекции мочевыводящих путей, острого или хронического простатита, [20] некоторых типов эндокардита, [21] некоторых кожных инфекций, [22] и инфекций протезных суставов. [23]
В других случаях рекомендации по лечению более строги, в большинстве случаев рекомендуя использовать старые препараты с более узким спектром действия в качестве терапии первой линии для менее тяжелых инфекций, чтобы свести к минимуму развитие резистентности к фторхинолонам. Например, Американское общество инфекционных заболеваний рекомендует использовать ципрофлоксацин и другие фторхинолоны при инфекциях мочевыводящих путей только в случаях доказанной или ожидаемой резистентности к препаратам с более узким спектром действия, таким как нитрофурантоин или триметоприм/сульфаметоксазол . [24] Европейская ассоциация урологов рекомендует ципрофлоксацин в качестве альтернативного режима для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей, но предупреждает, что «необходимо учитывать потенциальные побочные эффекты». [20]
Хотя ципрофлоксацин одобрен регулирующими органами для лечения респираторных инфекций, большинство руководств по лечению не рекомендуют его для лечения респираторных инфекций из-за его скромной активности против распространенного респираторного патогена Streptococcus pneumoniae . [25] [26] [27] «Респираторные хинолоны», такие как левофлоксацин , обладающие большей активностью против этого патогена, рекомендуются в качестве препаратов первой линии для лечения внебольничной пневмонии у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями и у пациентов, нуждающихся в госпитализации (Общество инфекционных заболеваний Америки, 2007 г.). Аналогичным образом, ципрофлоксацин не рекомендуется в качестве препарата первой линии для лечения острого синусита . [28] [29]
Ципрофлоксацин одобрен для лечения гонореи во многих странах, но эта рекомендация широко считается устаревшей из-за развития резистентности. [30] [31] [32]
Экспертный обзор опубликованных данных об опыте применения ципрофлоксацина во время беременности пришел к выводу, что терапевтические дозы во время беременности вряд ли представляют существенный тератогенный риск (количество и качество данных = удовлетворительные), но данных недостаточно, чтобы утверждать, что риска не существует. [33] Воздействие хинолонов, включая левофлоксацин, в течение первого триместра не связано с повышенным риском мертворождения, преждевременных родов, врожденных дефектов или низкой массы тела при рождении. [34]
Два небольших постмаркетинговых эпидемиологических исследования, в основном краткосрочного воздействия в первом триместре, показали, что фторхинолоны не увеличивают риск серьезных пороков развития, самопроизвольных абортов, преждевременных родов или низкого веса при рождении. [35] [36]
Сообщалось, что фторхинолоны присутствуют в молоке матери и, таким образом, передаются ребенку, находящемуся на грудном вскармливании. [37] [38]
Пероральный и внутривенный ципрофлоксацин одобрен FDA для применения у детей только по двум показаниям из-за риска необратимого повреждения опорно-двигательного аппарата:
Спектр его активности охватывает большинство штаммов бактериальных патогенов, ответственных за внебольничные пневмонии , бронхит , инфекции мочевыводящих путей и гастроэнтерит. [41] Ципрофлоксацин особенно эффективен против грамотрицательных бактерий (таких как Escherichia coli , Haemophilus influenzae , Klebsiella pneumoniae , Legionella pneumophila , Moraxella catarrhalis , Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa ), но менее эффективен против грамположительных бактерий (таких как метициллин-чувствительный Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae и Enterococcus faecalis ), чем более новые фторхинолоны. [42]
В результате его широкого применения для лечения незначительных инфекций, которые легко поддавались лечению старыми антибиотиками узкого спектра действия, многие бактерии выработали устойчивость к этому препарату, что сделало его значительно менее эффективным, чем он был бы в противном случае. [43] [44]
Устойчивость к ципрофлоксацину и другим фторхинолонам может быстро развиться, даже во время курса лечения. Многочисленные патогены , включая энтерококки , Streptococcus pyogenes и Klebsiella pneumoniae (устойчивые к хинолонам), теперь проявляют устойчивость. [45] Широкое распространение ветеринарного использования фторхинолонов, особенно в Европе, было связано с этим. [46] Между тем, некоторые штаммы Burkholderia cepacia , Clostridium innocuum и Enterococcus faecium развили устойчивость к ципрофлоксацину в различной степени. [47]
Фторхинолоны стали классом антибиотиков, наиболее часто назначаемых взрослым в 2002 году. [48] Почти половина (42%) этих рецептов в США были выписаны для лечения состояний, не одобренных FDA, таких как острый бронхит, средний отит и острая инфекция верхних дыхательных путей. [48]
Противопоказания включают: [3]
Ципрофлоксацин также считается противопоказанным детям (за исключением показаний, указанных выше), беременным , кормящим матерям и людям с эпилепсией или другими судорожными расстройствами.
Осторожность может потребоваться у людей с синдромом Марфана или синдромом Элерса-Данлоса . [50]
Побочные эффекты могут затрагивать сухожилия, мышцы, суставы, нервы и центральную нервную систему. [51] [52]
Частота побочных эффектов, по-видимому, выше, чем у некоторых групп антибиотиков, таких как цефалоспорины , но ниже, чем у других, таких как клиндамицин . [7] По сравнению с другими антибиотиками некоторые исследования обнаруживают более высокую частоту побочных эффектов [53] [54], в то время как другие не обнаруживают никакой разницы. [55]
В клинических испытаниях большинство побочных эффектов были описаны как легкие или умеренные по степени тяжести, исчезали вскоре после отмены препарата и не требовали лечения. [3] Некоторые побочные эффекты могут быть постоянными. [51] Прием ципрофлоксацина был прекращен из-за побочного эффекта у 1% людей, получавших лекарство внутрь. Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами, связанными с препаратом, из испытаний всех формул, всех дозировок, всех продолжительностей лекарственной терапии и для всех показаний, были тошнота (2,5%), диарея (1,6%), аномальные результаты печеночных тестов (1,3%), рвота (1%) и сыпь (1%). Другие побочные эффекты возникали с частотой <1%. [56]
Ципрофлоксацин включает в себя предупреждение в рамке в Соединенных Штатах из-за повышенного риска тендинита и разрыва сухожилий, особенно у людей старше 60 лет, людей, которые также используют кортикостероиды, и людей с трансплантацией почек, легких или сердца. [57] Разрыв сухожилия может произойти во время терапии или даже через несколько месяцев после прекращения приема лекарства. [58] Одно исследование показало, что использование фторхинолона было связано с 1,9-кратным увеличением проблем с сухожилиями. Риск увеличивался до 3,2 у лиц старше 60 лет и до 6,2 у лиц старше 60 лет, которые также принимали кортикостероиды. Среди 46 766 пользователей хинолона в исследовании было выявлено 38 (0,08%) случаев разрыва ахиллова сухожилия. [59]
Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, связаны с повышенным риском сердечной токсичности, включая удлинение интервала QT , желудочковую тахикардию типа «пируэт» , желудочковую аритмию и внезапную смерть . [60] [52]
Поскольку ципрофлоксацин является липофильным, он обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер . [61] На этикетке FDA 2013 года указано, что он может оказывать влияние на нервную систему. Известно, что ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, может вызывать судороги или снижать порог судорог, а также может вызывать другие побочные эффекты центральной нервной системы. В обзорных статьях после одобрения сообщалось о том, что головная боль, головокружение и бессонница встречаются довольно часто, наряду с гораздо более низкой частотой серьезных побочных эффектов ЦНС, таких как тремор, психоз, беспокойство, галлюцинации, паранойя и попытки самоубийства, особенно при более высоких дозах. [7] Как и другие фторхинолоны, он также может вызывать периферическую невропатию, которая может быть необратимой, например, слабость, жгучая боль, покалывание или онемение. [62]
Фторхинолоны уже были описаны при двигательных расстройствах. [6] В этом контексте ципрофлоксацин особенно ассоциируется с миоклонией , что и дало название термину «ципроклония». [9]
Ципрофлоксацин активен в шести из восьми анализов in vitro , используемых в качестве быстрых скринингов для обнаружения генотоксических эффектов, но не активен в анализах генотоксичности in vivo . [3] Долгосрочные исследования канцерогенности на крысах и мышах не выявили канцерогенных или опухолеобразующих эффектов из-за ципрофлоксацина при ежедневных пероральных дозах до 250 и 750 мг/кг для крыс и мышей соответственно (примерно в 1,7 и 2,5 раза больше максимальной рекомендуемой терапевтической дозы на основе мг/м 2 ). Результаты испытаний фотококанцерогенности показывают, что ципрофлоксацин не сокращает время появления опухолей кожи, вызванных УФ-излучением, по сравнению с контролем-носителем. [3]
Другое предупреждение в черном ящике заключается в том, что ципрофлоксацин не следует использовать у людей с миастенией из -за возможного обострения мышечной слабости, что может привести к проблемам с дыханием, приводящим к смерти или необходимости искусственной вентиляции легких. Известно, что фторхинолоны блокируют нервно-мышечную передачу. [3] Существуют опасения, что фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, могут влиять на хрящ у маленьких детей. [3]
Диарея, вызванная Clostridioides difficile, является серьезным побочным эффектом ципрофлоксацина и других фторхинолонов; неясно, выше ли риск, чем при использовании других антибиотиков широкого спектра действия. [63]
Широкий спектр редких, но потенциально смертельных побочных эффектов, о которых сообщалось в FDA США или которые были предметом отчетов о случаях, включает расслоение аорты , [64] токсический эпидермальный некролиз , синдром Стивенса-Джонсона , низкое кровяное давление, аллергический пневмонит, подавление костного мозга, гепатит или печеночную недостаточность и чувствительность к свету. [3] [65] Прием препарата следует прекратить, если возникает сыпь, желтуха или другие признаки гиперчувствительности. [3]
Дети и пожилые люди подвергаются гораздо большему риску возникновения побочных реакций. [66] [67]
Передозировка ципрофлоксацина может привести к обратимой почечной токсичности. Лечение передозировки включает опорожнение желудка путем искусственной рвоты или промывания желудка , а также введение антацидов, содержащих магний, алюминий или кальций, для снижения абсорбции препарата. Следует контролировать функцию почек и pH мочи. Важная поддержка включает адекватную гидратацию и подкисление мочи, если это необходимо для предотвращения кристаллурии. Гемодиализ или перитонеальный диализ могут удалить только менее 10% ципрофлоксацина. [68] Ципрофлоксацин можно количественно определить в плазме или сыворотке для мониторинга накопления препарата у пациентов с печеночной дисфункцией или для подтверждения диагноза отравления у жертв острой передозировки. [69]
Ципрофлоксацин взаимодействует с некоторыми продуктами питания и несколькими другими лекарственными средствами, что приводит к нежелательному повышению или снижению уровня в сыворотке или распределению одного или обоих препаратов.
Ципрофлоксацин не следует принимать с антацидами, содержащими магний или алюминий, препаратами с высокой буферизацией ( севеламер , карбонат лантана , сукральфат , диданозин ) или с добавками, содержащими кальций, железо или цинк. Его следует принимать за два часа до или через шесть часов после этих продуктов. Антациды магния или алюминия превращают ципрофлоксацин в нерастворимые соли, которые плохо всасываются кишечным трактом, снижая пиковые концентрации в сыворотке на 90% или более, что приводит к терапевтической неудаче. Кроме того, его не следует принимать только с молочными продуктами или соками, обогащенными кальцием, так как пиковая концентрация в сыворотке и площадь под кривой концентрация в сыворотке-время могут быть уменьшены до 40%. Однако ципрофлоксацин можно принимать с молочными продуктами или соками, обогащенными кальцием, как часть еды. [68] [70] [71]
Ципрофлоксацин ингибирует фермент CYP1A2 , метаболизирующий лекарственные препараты , и, таким образом, может снижать клиренс лекарственных препаратов, метаболизируемых этим ферментом. Субстраты CYP1A2, которые демонстрируют повышенные уровни в сыворотке у пациентов, леченных ципрофлоксацином, включают тизанидин , теофиллин , кофеин , метилксантины , клозапин , оланзапин и ропинирол . Совместное введение ципрофлоксацина с субстратом CYP1A2 тизанидином (Zanaflex) противопоказано из-за 583%-ного увеличения пиковых концентраций тизанидина в сыворотке при введении с ципрофлоксацином по сравнению с введением одного тизанидина. Применение ципрофлоксацина у пациентов, принимающих теофиллин, следует предостеречь из-за его узкого терапевтического индекса. Авторы одного обзора рекомендовали пациентам, проходящим лечение ципрофлоксацином, сократить потребление кофеина. Доказательства значительного взаимодействия с несколькими другими субстратами CYP1A2, такими как циклоспорин, неоднозначны или противоречивы. [71] [3] [72]
Комитет по безопасности лекарственных средств и FDA предупреждают, что побочные эффекты на центральную нервную систему , включая риск судорог, могут усиливаться при сочетании НПВП с хинолонами. [3] [73] Механизм этого взаимодействия может включать синергический повышенный антагонизм нейротрансмиссии ГАМК. [74] [75]
У пациентов, одновременно принимающих ципрофлоксацин, были зарегистрированы изменения в сывороточных уровнях противоэпилептических препаратов фенитоина и карбамазепина (повышение и снижение). [3] [76] [77]
Ципрофлоксацин является мощным ингибитором CYP1A2 , CYP2D6 и CYP3A4 . [78]
Ципрофлоксацин — антибиотик широкого спектра действия из класса фторхинолонов . Он активен против некоторых грамположительных и многих грамотрицательных бактерий. [79] Он действует путем ингибирования топоизомеразы II типа ( ДНК-гиразы ) и топоизомеразы IV, [80] [81], необходимых для разделения бактериальной ДНК, тем самым ингибируя деление клеток. Фрагментация бактериальной ДНК будет происходить в результате ингибирования ферментов.
Ципрофлоксацин для системного применения доступен в виде таблеток с немедленным высвобождением, таблеток с пролонгированным высвобождением, пероральной суспензии и раствора для внутривенного введения. При введении в течение одного часа в виде внутривенной инфузии [3] ципрофлоксацин быстро распределяется в тканях, причем уровни в некоторых тканях превышают уровни в сыворотке. Проникновение в центральную нервную систему относительно скромное, уровни в спинномозговой жидкости обычно составляют менее 10% от пиковых концентраций в сыворотке. Период полувыведения ципрофлоксацина из сыворотки составляет около 4–6 часов, при этом 50–70% введенной дозы выводится с мочой в виде неметаболизированного препарата. Еще 10% выводится с мочой в виде метаболитов. Выведение с мочой практически завершается через 24 часа после введения. Коррекция дозы требуется у пожилых людей и у лиц с почечной недостаточностью. [3]
Ципрофлоксацин слабо связывается с белками сыворотки (20–40%). Он является ингибитором фермента цитохрома P450 1A2 , метаболизирующего лекарственные препараты , что приводит к потенциальным клинически важным лекарственным взаимодействиям с препаратами, метаболизируемыми этим ферментом. [5] Ципрофлоксацин доступен примерно на 70% при пероральном приеме. [3]
Таблетки с пролонгированным высвобождением [82] позволяют принимать препарат один раз в день, высвобождая его более медленно в желудочно-кишечном тракте. Эти таблетки содержат 35% введенной дозы в форме с немедленным высвобождением и 65% в матрице с медленным высвобождением. Максимальные концентрации в сыворотке достигаются через 1–4 часа после приема. По сравнению с таблетками с немедленным высвобождением 250 и 500 мг, таблетки XR 500 мг и 1000 мг обеспечивают более высокую C max , но 24-часовые AUC эквивалентны.
Таблетки ципрофлоксацина с немедленным высвобождением содержат ципрофлоксацин в виде гидрохлоридной соли, а таблетки XR содержат смесь гидрохлоридной соли и свободного основания. [3]
Ципрофлоксацин — это 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновая кислота. Его эмпирическая формула — C 17 H 18 FN 3 O 3 , а его молекулярный вес — 331,4 г/моль. Это слегка желтоватое или светло-желтое кристаллическое вещество. [68]
Ципрофлоксацина гидрохлорид ( USP ) — это соль моногидрохлорида моногидрата ципрофлоксацина. Это слегка желтоватое или светло-желтое кристаллическое вещество с молекулярной массой 385,8 г/моль. Его эмпирическая формула — C 17 H 18 FN 3 O 3 HCl•H 2 O. [68]
Ципрофлоксацин является наиболее широко используемым из хинолонов второго поколения. [83] [84] В 2010 году было выписано более 20 миллионов рецептов, что сделало его 35-м наиболее часто назначаемым дженериком и 5-м наиболее часто назначаемым антибактериальным препаратом в США. [85]
Первыми представителями класса хинолоновых антибактериальных препаратов были препараты с относительно низкой эффективностью, такие как налидиксовая кислота , которая использовалась в основном для лечения инфекций мочевыводящих путей из-за их почечной экскреции и склонности концентрироваться в моче. [86] В 1979 году публикация патента [87], поданного фармацевтическим подразделением Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha, раскрыла открытие норфлоксацина и демонстрацию того, что определенные структурные модификации, включая присоединение атома фтора к хинолоновому кольцу, приводят к значительному повышению антибактериальной активности. [88] После этого раскрытия несколько других фармацевтических компаний инициировали программы исследований и разработок с целью открытия дополнительных антибактериальных агентов класса фторхинолонов.
Программа по фторхинолонам в Bayer была сосредоточена на изучении эффектов очень незначительных изменений в структуре норфлоксацина. [89] [90] В 1983 году компания опубликовала данные по эффективности in vitro для ципрофлоксацина, фторхинолонового антибактериального средства, имеющего химическую структуру, отличающуюся от структуры норфлоксацина наличием одного атома углерода. [91] Это небольшое изменение привело к увеличению эффективности в отношении большинства штаммов грамотрицательных бактерий в два-десять раз. Важно отметить, что это структурное изменение привело к четырехкратному улучшению активности в отношении важного грамотрицательного патогена Pseudomonas aeruginosa , что сделало ципрофлоксацин одним из самых мощных известных препаратов для лечения этого патогена, изначально устойчивого к антибиотикам. [ необходима медицинская цитата ]
Пероральная таблеточная форма ципрофлоксацина была одобрена в октябре 1987 года, [92] всего через год после одобрения норфлоксацина. [93] В 1991 году была введена внутривенная формула. Продажи ципрофлоксацина достигли пика около 2 миллиардов евро в 2001 году, до истечения срока действия патента Bayer в 2004 году, после чего годовые продажи составляли в среднем около 200 миллионов евро. [94] [95]
Название, вероятно, происходит от Международной научной номенклатуры: ci- (изменение цикл-) + пропил + фтор- + окс- + аз- + -мицин. [96]
Он доступен как дженерик и не очень дорогой. [5] [16]
В октябре 2001 года проект Prescription Access Litigation (PAL) подал иск о расторжении соглашения между Bayer и тремя его конкурентами, которые производили дженерики ( Barr Laboratories , Rugby Laboratories и Hoechst-Marion-Roussel ), которое, по утверждению PAL, блокировало доступ к адекватным поставкам и более дешевым дженерикам ципрофлоксацина. Истцы утверждали, что Bayer Corporation, подразделение Bayer AG, незаконно выплатила трем конкурирующим компаниям в общей сложности 200 миллионов долларов, чтобы предотвратить вывод на рынок более дешевых дженериков ципрофлоксацина, а также манипулировать его ценой и поставками. К иску присоединились и многие другие группы по защите прав потребителей. 15 октября 2008 года, через пять лет после истечения срока действия патента Bayer, Окружной суд США по Восточному округу Нью-Йорка удовлетворил ходатайство Bayer и других ответчиков о вынесении решения в порядке упрощенного судопроизводства, постановив, что любые антиконкурентные последствия, вызванные соглашениями об урегулировании между Bayer и ее соответчиками, находятся в зоне исключения патента и, таким образом, не могут быть устранены федеральным антимонопольным законодательством [97] , фактически подтвердив соглашение Bayer с ее конкурентами.
Ципрофлоксацин для системного применения доступен в виде таблеток с немедленным высвобождением, таблеток с пролонгированным высвобождением, пероральной суспензии и раствора для внутривенного вливания. Он доступен для местного применения в виде глазных капель и ушных капель. Он доступен в сочетании с дексаметазоном , с целекоксибом , с гидрокортизоном и с флуоцинолона ацетонидом. [98]
Групповой иск был подан против Bayer AG от имени сотрудников почтового отделения Брентвуд в Вашингтоне, округ Колумбия, и работников Капитолия США, а также сотрудников American Media, Inc. во Флориде и почтовых работников в целом, которые утверждали, что у них развились серьезные побочные эффекты от приема ципрофлоксацина после атак сибирской язвы в 2001 году . В иске утверждалось, что Bayer не предупредила членов группы о возможных побочных эффектах препарата, тем самым нарушив законы Пенсильвании о недобросовестной торговой практике и защите прав потребителей. Групповой иск был отклонен, и истцы прекратили судебное разбирательство. [99] Аналогичный иск был подан в 2003 году в Нью-Джерси четырьмя почтовыми работниками Нью-Джерси, но был отозван из-за отсутствия оснований, поскольку работники были проинформированы о рисках ципрофлоксацина, когда им была предоставлена возможность принять препарат. [100] [101]
Поскольку устойчивость к ципрофлоксацину возросла с момента его появления, были проведены исследования с целью обнаружения и разработки аналогов, которые могут быть эффективны против резистентных бактерий; некоторые из них также рассматривались в противовирусных моделях. [102]