Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов ( СЭРМ ), также известные как агонисты/антагонисты эстрогеновых рецепторов ( ЭРЭ ), [1] [2] представляют собой класс препаратов , которые действуют на эстрогеновые рецепторы (ЭР). [3] По сравнению с чистыми агонистами – антагонистами ЭР (например, полными агонистами и тихими антагонистами ), СЭРМ более тканеспецифичны, что позволяет им избирательно ингибировать или стимулировать эстрогеноподобное действие в различных тканях.
SERM используются при различных заболеваниях, связанных с эстрогенами, включая лечение овуляторной дисфункции при лечении бесплодия , профилактику постменопаузального остеопороза , лечение и снижение риска рака груди , [4] и лечение диспареунии , вызванной менопаузой . SERM также используются в сочетании с конъюгированными эстрогенами, показанными для лечения симптомов дефицита эстрогена и вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой. [5]
Тамоксифен является гормональным лечением первой линии для ER-положительного метастатического рака молочной железы . Он используется для снижения риска рака молочной железы у женщин с высоким риском, а также в качестве адъювантного лечения для подмышечной лимфоузло -отрицательной и лимфоузло-положительной протоковой карциномы in situ . [5] [6] Лечение тамоксифеном также используется для лечения остеопороза и липидов крови у женщин в постменопаузе. Побочные эффекты тамоксифена включают приливы и увеличение риска развития рака эндометрия по сравнению с женщинами аналогичного возраста. [6] [4]
Торемифен , хлорированное производное тамоксифена, разработанное для предотвращения гепатомных карцином , в доклинических исследованиях ассоциировалось с меньшим количеством ДНК-аддуктов в печени, чем тамоксифен . Он используется в качестве эндокринной терапии для женщин с эстроген- или прогестерон-рецептор -положительным, 4 стадии или рецидивирующим метастатическим раком молочной железы [7] и продемонстрировал схожую эффективность по сравнению с тамоксифеном в качестве адъювантной терапии рака молочной железы и при лечении метастатического рака молочной железы. [6]
Ралоксифен используется для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза и профилактики рака молочной железы у женщин с высоким риском постменопаузы с остеопорозом. [5] Доклинические и клинические отчеты показывают, что он значительно менее эффективен, чем эстроген, для лечения остеопороза. Он связан с приемлемым профилем эндометрия и не продемонстрировал тамоксифен-подобных эффектов на матку, но был связан с побочными эффектами, такими как венозная тромбоэмболия и вазомоторные симптомы, включая приливы. [4]
Оспемифен — аналогичный метаболит торемифена. В отличие от тамоксифена, торемифен не является гепатокарциногеном у крыс , и поэтому оспемифен также будет более безопасным СЭРМ, чем тамоксифен. [4] Он используется для лечения умеренной и тяжелой диспареунии, симптома атрофии вульвы и влагалища , связанного с менопаузой. Клинические данные по раку молочной железы отсутствуют, но данные как in vitro , так и in vivo свидетельствуют о том, что оспемифен может обладать химиопрофилактической активностью в тканях молочной железы. [6]
Базедоксифен используется для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов . Было показано, что он относительно безопасен и хорошо переносится. Он не стимулирует грудь или эндометрий, и в первые два года небольшое увеличение лучше при венозной тромбоэмболии, и аналогично в долгосрочной перспективе другим SERM. Преимущество базедоксифена перед ралоксифеном заключается в том, что он увеличивает активность эндотелиальной синтазы оксида азота и не противодействует эффекту 17β-эстрадиола на вазомоторные симптомы. [5]
Первый комплекс эстрогенов, селективный по отношению к тканям (TSEC), объединяет конъюгированные эстрогены и SERM базедоксифен для смешивания их активности. Комбинированная терапия используется для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой, профилактики постменопаузального остеопороза, а также лечения симптомов дефицита эстрогена у негистерэктомированных женщин в постменопаузе. Комбинация позволяет использовать преимущества эстрогена в отношении облегчения вазомоторных симптомов без эстрогенной стимуляции эндометрия . [ 5] [6]
СЭРМ также использовались в заместительной гормональной терапии некоторыми трансгендерами . [8]
SERM являются конкурентными частичными агонистами ER. [9] Различные ткани имеют разную степень чувствительности к активности эндогенных эстрогенов, поэтому SERM производят эстрогенные или антиэстрогенные эффекты в зависимости от рассматриваемой ткани, а также от процента внутренней активности (IA) SERM. [10] Примером SERM с высоким IA и, таким образом, в основном эстрогенными эффектами является хлортрианизен , в то время как примером SERM с низким IA и, таким образом, в основном антиэстрогенными эффектами является этамокситрифетол . SERM, такие как кломифен и тамоксифен, сравнительно ближе к середине по своему IA и балансу эстрогенной и антиэстрогенной активности. Ралоксифен — это SERM, который более антиэстрогенен, чем тамоксифен; оба эстрогенны в костях, но ралоксифен антиэстрогенен в матке, в то время как тамоксифен эстрогенен в этой части тела. [10]
SERM действуют на рецептор эстрогена (ER), который является внутриклеточным лиганд-зависимым транскрипционным активатором и принадлежит к семейству ядерных рецепторов . [11] Были идентифицированы два различных подтипа ER, ERα и ERβ . ERα считается основной средой, где сигналы эстрогена передаются на уровне транскрипции, и является преобладающим ER в женских репродуктивных путях и молочных железах, в то время как ERβ в основном находится в эндотелиальных клетках сосудов , костях и тканях предстательной железы у мужчин. [12] Известно, что концентрация ERα и ERβ различается в тканях во время развития, старения или болезненного состояния. [13] Многие характеристики схожи между этими двумя типами, такими как размер (~600 и 530 аминокислот ) и структура. ERα и ERβ разделяют приблизительно 97% идентичности аминокислотной последовательности в домене связывания ДНК и около 56% в домене связывания лиганда . [11] [13] Основное различие доменов связывания лиганда определяется Leu -384 и Met -421 в ERα, которые заменены на Met-336 и Ile -373, соответственно, в ERβ. [14] Различия больше на N-конце между ERα и ERβ. [15]
ДНК-связывающий домен состоит из двух субдоменов. Один с проксимальным боксом, который участвует в распознавании ДНК, а другой содержит дистальный бокс, отвечающий за ДНК-зависимую димеризацию ДНК-связывающего домена . Последовательность проксимального бокса идентична между ERα и ERβ, что указывает на схожую специфичность и сродство между двумя подгруппами. Глобулярные белки ДНК-связывающего домена содержат восемь цистеинов и допускают тетраэдрическую координацию двух ионов цинка . Эта координация делает возможным связывание ER с элементами ответа эстрогена. [12] Лиганд-связывающий домен представляет собой глобулярную трехслойную структуру, состоящую из 11 спиралей и содержащую карман для естественного или синтетического лиганда. [12] [11] Факторами, влияющими на сродство связывания, являются в основном наличие фенольного фрагмента, размер и форма молекулы, двойные связи и гидрофобность . [16]
Дифференциальное расположение спирали 12 активирующей функции 2 (AF-2) в домене связывания лиганда связанным лигандом определяет, оказывает ли лиганд агонистическое или антагонистическое действие. В рецепторах, связанных с агонистом, спираль 12 расположена рядом со спиралями 3 и 5. Спирали 3, 5 и 12 вместе образуют поверхность связывания для мотива NR-бокса, содержащегося в коактиваторах с канонической последовательностью LXXLL (где L представляет собой лейцин или изолейцин , а X представляет собой любую аминокислоту). Нелигандированные (апо) рецепторы или рецепторы, связанные с лигандами-антагонистами, отворачивают спираль 12 от поверхности связывания LXXLL, что приводит к преимущественному связыванию более длинного богатого лейцином мотива LXXXIXXX(I/L), присутствующего на корепрессорах NCoR1 или SMRT. Кроме того, некоторые кофакторы связываются с ER через терминалы, сайт связывания ДНК или другие сайты связывания. Таким образом, одно соединение может быть агонистом ER в ткани, богатой коактиваторами, но антагонистом ER в тканях, богатых корепрессорами . [11]
Эстрогенные соединения охватывают спектр активности, включая:
Известно, что SERM стимулируют эстрогенные действия в таких тканях, как печень, кости и сердечно-сосудистая система, но известно, что они блокируют действие эстрогена там, где стимуляция нежелательна, например, в груди и матке. [19] Эта агонистическая или антагонистическая активность вызывает различные структурные изменения рецепторов, что приводит к активации или репрессии целевых генов эстрогена. [3] [19] [4] [20] SERM взаимодействуют с рецепторами, диффундируя в клетки и связываясь с субъединицами ERα или ERβ, что приводит к димеризации и структурным изменениям рецепторов. Это облегчает взаимодействие SERM с элементами ответа эстрогена, что приводит к активации индуцируемых эстрогеном генов и опосредованию эффектов эстрогена. [19]
Уникальной особенностью SERM является их ткане- и клеточно-селективная активность. Появляется все больше доказательств в поддержку того, что активность SERM в основном определяется селективным набором корепрессоров и коактиваторов для целевых генов ER в определенных типах тканей и клеток. [4] [20] [21] SERM могут влиять на стабильность белка коактиватора, а также регулировать активность коактиватора посредством посттрансляционных модификаций, таких как фосфорилирование . Множественные сигнальные пути роста, такие как HER2 , PKC , PI3K и другие, подавляются в ответ на лечение антиэстрогенами. Коактиватор стероидного рецептора 3 (SRC-3) фосфорилируется активированными киназами , которые также усиливают его коактиваторную активность, влияют на рост клеток и в конечном итоге способствуют лекарственной устойчивости. [21]
Соотношение ERα и ERβ в целевом участке может быть еще одним способом определения активности SERM. Высокие уровни клеточной пролиферации хорошо коррелируют с высоким соотношением ERα:ERβ, но подавление клеточной пролиферации коррелирует с доминированием ERβ над ERα. Соотношение ER в неопластической и нормальной ткани молочной железы может быть важным при рассмотрении химиопрофилактики с помощью SERM. [3] [19] [4] [20]
При рассмотрении различий между ERα и ERβ важны активирующая функция 1 (AF-1) и AF-2. Вместе они играют важную роль во взаимодействии с другими корегуляторными белками, которые контролируют транскрипцию генов . [19] [4] AF-1 расположен в аминоконце ER и только на 20% гомологичен ERα и ERβ. С другой стороны, AF-2 очень похож на ERα и ERβ, и отличается только одна аминокислота. [4] Исследования показали, что при переключении областей AF-1 в ERα и ERβ существуют определенные различия в активности транскрипции. Как правило, SERM могут частично активировать сконструированные гены через ERα с помощью элемента рецептора эстрогена, но не через ERβ. [19] [4] [20] Хотя ралоксифен и активная форма тамоксифена могут стимулировать регулируемые AF-1 репортерные гены как в ERα, так и в ERβ. [4]
Благодаря открытию двух подтипов ER, был создан ряд рецептор-специфических лигандов, которые могут включать или выключать определенный рецептор. [4] Однако внешняя форма полученного комплекса становится катализатором изменения реакции на целевой ткани на SERM. [3] [19] [4] [20]
Рентгеновская кристаллография эстрогенов или антиэстрогенов показала, как лиганды программируют рецепторный комплекс для взаимодействия с другими белками. Лиганд-связывающий домен ER демонстрирует, как лиганды способствуют и предотвращают связывание коактиватора на основе формы эстрогенового или антиэстрогенового комплекса. Широкий спектр лигандов, связывающихся с ER, может создавать спектр комплексов ER, которые являются полностью эстрогенными или антиэстрогенными в определенном целевом сайте. [3] [4] [20] Основным результатом связывания лиганда с ER является структурная перестройка лиганд- связывающего кармана , в первую очередь в AF-2 C-концевой области. Связывание лигандов с ER приводит к образованию гидрофобного кармана, который регулирует кофакторы и фармакологию рецептора. Правильная укладка лиганд-связывающего домена необходима для активации транскрипции и для взаимодействия ER с рядом коактиваторов. [4]
Коактиваторы — это не просто партнеры белков, которые соединяют участки вместе в комплексе. Коактиваторы играют активную роль в изменении активности комплекса. Посттрансляционная модификация коактиваторов может привести к динамической модели действия стероидных гормонов посредством множественных киназных путей, инициируемых рецепторами факторов роста клеточной поверхности . Под руководством множества ремоделеров белков для формирования мультипротеинового комплекса коактиватора, который может взаимодействовать с фосфорилированным ER на определенном сайте промотора гена, основной коактиватор сначала должен рекрутировать определенный набор коактиваторов. Белки, которые основной коактиватор собирает в качестве основного коактивированного комплекса, обладают индивидуальной ферментативной активностью для метилирования или ацетилирования соседних белков. Субстраты ER или кофермент A могут быть полиубиквитинированы несколькими циклами реакции или, в зависимости от связывающих белков, они могут либо активироваться дальше, либо деградировать с помощью протеасомы 26S . [4]
Следовательно, для эффективной транскрипции гена, которая запрограммирована и направлена на структуру и статус фосфорилирования ЭР и коактиваторов, требуется динамический и циклический процесс ремоделирования емкости для транскрипционной сборки, после чего транскрипционный комплекс затем мгновенно и рутинно разрушается протеасомой. [4]
Основная структура SERM имитирует шаблон 17β-эстрадиола . Они имеют два ароматических кольца , разделенных 1-3 атомами (часто стильбенового типа расположения). Между двумя фенилами ядра SERM обычно имеют 4-замещенную фенильную группу, которая при связывании с ER выступает из положения эстратриенового ядра так, что спираль 12 перемещается из отверстия рецептора и блокирует пространство, где обычно связываются белки-коактиваторы и вызывают активность агониста ER. Было много вариаций в основной части SERM, в то время как было меньше гибкости с тем, что допускается в боковой цепи . [7] SERM можно классифицировать по их основной структуре.
Первый основной структурный класс молекул типа SERM, о котором сообщалось, — это трифенилэтилены . Сердцевина стильбена (похожего на нестероидный эстроген, диэтилстильбэстрол) по сути имитирует стероидные эстрогены, такие как 17β-эстрадиол, в то время как боковая цепь накладывается на 11-ю позицию стероидного ядра. [7] Производные трифенилэтилена имеют дополнительную фенильную группу, присоединенную к этиленовой мостиковой группе. Способность фенолов образовывать водородные связи в 3-м положении является существенным требованием для связывания с ЭР. [22]
Первый препарат, кломифен, [23] имеет хлор- заместитель на боковой цепи этилена, что обеспечивает схожее сродство связывания с обнаруженным позднее препаратом тамоксифеном. Кломифен представляет собой смесь эстрогенных ( цис-форма ) и антиэстрогенных изомеров ( транс-форма ). [22] Цис и транс определяются с точки зрения геометрических отношений двух незамещенных фенильных колец. [23] Два изомера кломифена имеют разные профили, где транс-форма имеет активность, более похожую на тамоксифен, в то время как цис-форма ведет себя больше как 17β-эстрадиол. [7] Цис примерно в десять раз сильнее транс. Однако транс-изомер является наиболее мощным стимулятором гипертрофии эпителиальных клеток, поскольку кломифен является антагонистом в низких дозах и агонистом в высоких дозах. [23] Изомеры-антагонисты могут вызывать ингибирующие эстрогенные эффекты при раке матки и молочной железы, но эстрогенный изомер может объединяться с новыми рецепторами, вызывая эстрогеноподобные эффекты в костях. [24]
Тамоксифен стал методом выбора для женщин с диагнозом всех стадий гормонально-чувствительного рака молочной железы, то есть рака молочной железы, который является как ER, так и/или прогестерон-положительным. В США его также назначают для профилактической химиопрофилактики женщинам с высоким риском рака молочной железы. [25] Тамоксифен является чистым антиэстрогенным транс-изомером и оказывает дифференцированное действие на ткани-мишени эстрогена по всему телу. Тамоксифен селективно антиэстрогенен в молочной железе, но подобен эстрогену в костях и раке эндометрия. [24] Тамоксифен подвергается метаболизму фазы I в печени микросомальными ферментами цитохрома P450 (CYP) . Основными метаболитами тамоксифена являются N -десметилтамоксифен и 4-гидрокситамоксифен .
Кристаллографическая структура 4-гидрокситамоксифена [26] взаимодействует с аминокислотами ER в лиганд-связывающем домене. [27] Контакт между фенольной группой, молекулой воды и глутаматом и аргинином в рецепторе (ERα; Glu 353/Arg 394) разрешается в связывании с высоким сродством, так что 4-гидрокситамоксифен с фенольным кольцом, которое напоминает кольцо A 17β-эстрадиола, имеет более чем в 100 раз более высокую относительную связывающую аффинность, чем тамоксифен, который не имеет фенола. Если его ОН-группа устранена или ее положение изменено, связывающая аффинность снижается. [7] [22]
Трифенилэтиленовый фрагмент и боковая цепь необходимы для связывания тамоксифена с ER, тогда как для 4-гидрокситамоксифена боковая цепь и фенилпропен не кажутся критически важными структурными элементами для связывания с ER. Основность и длина боковой цепи, по-видимому, не играют решающей роли для связывания тамоксифена с ER или β-кольцом тамоксифена, но стильбеновый фрагмент тамоксифена необходим для связывания с ER. Гидроксильная группа имеет особое значение для связывания ER 4-гидрокситамоксифена, а этильная боковая цепь тамоксифена выступает из лиганд-связывающего домена ER. [27]
У немногих пользователей тамоксифена наблюдались повышенные показатели рака матки, приливов и тромбоэмболий. Препарат также может вызывать гепатокарциному у крыс. Это, вероятно, связано с этильной группой ядра стильбена тамоксифена, которая подвергается аллильной окислительной активации, вызывающей алкилирование ДНК и разрыв цепи. Эта проблема позже была исправлена в торемифене. [7] Тамоксифен более беспорядочен, чем ралоксифен, в целевых участках из-за связи между аминокислотой ER в Asp-351 и антиэстрогенной боковой цепью SERM. Боковая цепь для тамоксифена не может нейтрализовать Asp-351, поэтому участок аллостерически влияет на AF-1 на проксимальном конце ER. Эта проблема исправлена с помощью препарата второго поколения ралоксифен. [24]
Торемифен является хлорированным производным нестероидного трифенилэтиленового антиэстрогена тамоксифена [7] с хлорным заместителем в боковой цепи этилена, что обеспечивает схожее сродство связывания с тамоксифеном. [22] Структура и связь активности торемифена аналогичны структуре тамоксифена, но он имеет существенное улучшение по сравнению со старым препаратом в отношении алкилирования ДНК. Наличие добавленного атома хлора снижает стабильность катионов, образованных из активированных аллильных метаболитов, и, таким образом, снижает потенциал алкилирования, и, действительно, торемифен не демонстрирует образование аддуктов ДНК в гепатоцитах грызунов . Торемифен защищает от потери костной массы в моделях овариэктомированных крыс и влияет на маркеры резорбции кости клинически аналогично тамоксифену. [7] Торемифен подвергается метаболизму фазы I микросомальными ферментами цитохрома P450, как и тамоксифен, но в первую очередь изоформой CYP3A4. Торемифен образует два своих основных метаболита N-десметилторемифен и дезаминогидрокси-торемифен (оспемифен) путем N-деметилирования и дезаминирования-гидроксилирования. N-десметилторемифен имеет такую же эффективность, как и торемифен, в то время как 4-гидрокситоремифен имеет более высокую связывающую способность с ЭР, чем торемифен. [26] 4-гидрокситоремифен играет роль, схожую с ролью 4-гидрокситамоксифена. [28]
Ралоксифен относится к препаратам бензотиофена SERM второго поколения . Он имеет высокое сродство к ER с мощной антиэстрогенной активностью и тканеспецифическими эффектами, отличными от эстрадиола. [19] Ралоксифен является агонистом ER в костях и сердечно-сосудистой системе, но в тканях молочной железы и эндометрии он действует как антагонист ER. Он широко метаболизируется путем конъюгации глюкуронида в кишечнике и из-за этого имеет низкую биодоступность , всего 2%, в то время как у тамоксифена и торемифена она составляет приблизительно 100%. [26]
Преимущество ралоксифена над трифенилэтилентамоксифеном заключается в сниженном воздействии на матку. Гибкая шарнирная группа, а также антиэстрогенная фенил-4-пиперидиноэтокси боковая цепь важны для минимизации маточных эффектов. Благодаря своей гибкости боковая цепь может получить ортогональное расположение относительно ядра [7], так что амин боковой цепи ралоксифена находится на 1 Å ближе, чем у тамоксифена, к аминокислоте Asp-351 в лиганд-связывающем домене ERα. [24] [29]
Критическая роль тесной связи между гидрофобной боковой цепью ралоксифена и гидрофобным остатком рецептора для изменения как формы, так и заряда внешней поверхности комплекса SERM-ER была подтверждена производными ралоксифена. Когда интерактивное расстояние между ралоксифеном и Asp-351 увеличивается с 2,7 Å до 3,5-5 Å, это вызывает усиление эстрогеноподобного действия комплекса ралоксифен-ERα. Когда пиперидиновое кольцо ралоксифена заменяется циклогексаном , лиганд теряет антиэстрогенные свойства и становится полным агонистом. Взаимодействие между антиэстрогенной боковой цепью SERM и аминокислотой Asp-351 является важным первым шагом в подавлении AF-2. Оно перемещает спираль 12 из лиганд-связывающего кармана, тем самым предотвращая связывание коактиваторов с комплексом SERM-ER. [24] [29]
Соединения третьего поколения либо не стимулируют матку, либо повышают потенцию, либо не вызывают значительного усиления приливов, либо демонстрируют комбинацию этих свойств. [7]
Первый дигидронафталиновый SERM, нафоксидин , был клиническим кандидатом для лечения рака груди, но имел побочные эффекты, включая тяжелую фототоксичность. У нафоксидина все три фенила ограничены в копланарном расположении, как у тамоксифена. Но при гидрировании двойная связь нафоксидена была восстановлена, и оба фенила стали цис-ориентированными. Боковая цепь, несущая аминогруппу, затем может принять аксиальную конформацию и расположить эту группу ортогонально плоскости ядра, как у ралофоксифена и других менее утеротропных SERM.
Модификации нафоксидина привели к лазофоксифену. Лазофоксифен является одним из самых мощных SERM, о которых сообщалось в отношении защиты от потери костной массы и снижения уровня холестерина. Превосходная пероральная эффективность лазофоксифена была приписана уменьшению кишечной глюкуронизации фенола. [7] В отличие от ралоксифена, лазофоксифен удовлетворяет требованиям модели фармакофора , которая предсказывает устойчивость к глюкуронизации стенки кишечника. Структурное требование заключается в неплоской топологии со стерическим объемом, близким к плоскости конденсированной бициклической ароматической системы. [30] Взаимодействия между ER и лазофоксифеном согласуются с общими особенностями распознавания SERM-ER. Большая гибкая боковая цепь лазофоксифена заканчивается пирролидиновой головной группой и протягивается к поверхности белка, где она напрямую мешает позиционированию спирали AF-2. Между лазофоксифеном и Asp-351 образуется солевой мостик. Нейтрализация заряда в этой области ER может объяснить некоторые антиэстрогенные эффекты, оказываемые лазофоксифеном. [12]
Система индола служила в качестве основной единицы в SERM, и когда амин присоединяется к индолу с бензилоксиэтилом, было показано, что полученные соединения не имеют доклинической активности в отношении матки, при этом сохраняя кость крысы с полной эффективностью при низких дозах. Базедоксифен является одним из таких соединений. Основной связывающий домен состоит из 2-фенил-3-метилиндола и гексаметиленаминового кольца в области воздействия боковой цепи. Он метаболизируется путем глюкуронирования с абсолютной биодоступностью 6,2%, что в 3 раза выше, чем у ралоксифена. Он оказывает агонистическое действие на костную ткань и липидный обмен веществ, но не на грудь и эндометрий матки. [31] Он хорошо переносится и не показывает увеличения случаев приливов, гипертрофии матки или болезненности груди. [7]
Оспемифен — это трифенилэтилен и известный метаболит торемифена. Он структурно очень похож на тамоксифен и торемифен. Оспемифен не имеет 2-(диметиламино)этоксигруппы, как тамоксифен. Исследования взаимосвязи структура-активность показали, что при удалении этой группы агонистическая активность тамоксифена в матке была значительно снижена, но не в костях и сердечно-сосудистой системе. Доклинические и клинические данные показывают, что оспемифен хорошо переносится без серьезных побочных эффектов. Преимущества, которые оспемифен может иметь по сравнению с другими СЭРМ, заключаются в его нейтральном эффекте на приливы и эффекте агониста ER на влагалище, что улучшает симптомы сухости влагалища. [32]
Известно, что SERM характеризуются четырьмя отличительными способами связывания с ER. Одной из этих особенностей являются сильные водородные связи между лигандом и Arg-394 и Glu-353 ERα, которые выстилают «карман A-кольца» и помогают лиганду оставаться в кармане связывания ER. Это не похоже на 17β-эстрадиол, который связан водородными связями с His-524 в «кармане D-кольца». [13] Другие отличительные связи с карманом связывания лиганда имеют почти плоскую структуру «ядра», обычно состоящую из биарильного гетероцикла , эквивалентного A-кольцу и B-кольцу 17β-эстрадиола, с соответствующим сайтом связывания; объемная боковая цепь из биарильной структуры, аналогичная B-кольцу 17β-эстрадиола и, наконец, вторая боковая группа, которая является эквивалентом C- и D-кольца и обычно ароматическая, заполняет оставшийся объем кармана связывания лиганда. [30]
Небольшие различия между двумя подтипами ER были использованы для разработки селективных по подтипу модуляторов ER, но высокое сходство между двумя рецепторами делает разработку очень сложной. Аминокислоты в лиганд-связывающих доменах различаются в двух положениях, Leu-384 и Met-421 в ERα и Met-336 и Ile-373 в ERβ, но они имеют схожую гидрофобность и занимаемые объемы. Однако формы и вращательный барьер аминокислотных остатков не одинаковы, что приводит к различию α- и β-граней связывающей полости между ERα и ERβ. Это вызывает ERα-предпочтительное связывание заместителей лиганда , которые выровнены вниз, лицом к Met-336, в то время как заместители лиганда, выровненные вверх, лицом к Met-336, с большей вероятностью связываются с ERβ. Другое отличие заключается в Val-392 в ERα, который заменен на Met-344 в ERβ. Объем связывающего кармана ERβ немного меньше, а форма немного отличается от ERα. Многие ERβ-селективные лиганды имеют в основном плоское расположение, поскольку связывающая полость ERβ немного уже, чем у ERα, однако это само по себе приводит к скромной селективности. Чтобы достичь сильной селективности, лиганд должен размещать заместители очень близко к одному или нескольким аминокислотным различиям между ERα и ERβ, чтобы создать сильную отталкивающую силу по отношению к рецептору другого подтипа. Кроме того, структура лиганда должна быть жесткой. Отталкивающие взаимодействия могут в противном случае привести к конформационному изменению лиганда и, следовательно, создать альтернативные режимы связывания. [13]
Тамоксифен преобразуется цитохромом печени P450 в 4-гидрокситамоксифен [12] и является более селективным антагонистом подтипа ERα, чем ERβ. [33] 4-гидрокситамоксифен связывается с ER в том же кармане связывания, который распознает 17β-эстрадиол. Распознавание рецептором 4-гидрокситамоксифена, по-видимому, контролируется двумя структурными особенностями 4-гидрокситамоксифена: фенольным кольцом A и объемной боковой цепью. Фенольное кольцо A образует водородные связи с боковыми группами Arg-394, Glu-354 ER и структурно консервативной водой. Объемная боковая цепь, выступающая из полости связывания, вытесняет спираль 12 из кармана связывания лиганда, чтобы покрыть часть кармана связывания коактиватора. Образование комплекса ER-4-гидрокситамоксифен привлекает белки-корепрессоры. Это приводит к снижению синтеза ДНК и ингибированию активности эстрогена. [12] Кломифен и торимефен обладают связывающей способностью, схожей с таковой у тамоксифена. [22] Таким образом, эти два препарата являются более селективными антагонистами подтипа ERα, чем ERβ. [33]
Ралоксифен, как и 4-гидрокситамоксифен, связывается с ERα с помощью гидроксильной группы его фенольного «A кольца» через водородные связи с Arg-394 и Glu-353. В дополнение к этим связям, ралоксифен образует вторую водородную связь с ER через боковую группу His-524 из-за наличия второй гидроксильной группы в «D кольце». Эта водородная связь также отличается от связи между 17β-эстрадиолом и His-524, поскольку имидазольное кольцо His-524 поворачивается, чтобы компенсировать разницу в положении кислорода в ралоксифене и в 17β-эстрадиоле. Так же, как и в 4-гидрокситамоксифене, объемная боковая цепь ралоксифена смещает спираль 12. [12]
Взаимодействие лазофоксифена с ERα типично для взаимодействия между SERM-ERα, например, почти плоская топология (тетрагидронафталиновый карбоцикл), водородные связи с Arg-394 и Glu-353 и фенильные боковые цепи лазофоксифена, заполняющие объем C-кольца и D-кольца лиганд-связывающего кармана. Лазофоксифен отклоняет спираль 12 и предотвращает связывание коактиваторных белков с мотивами LXXLL. Это достигается за счет того, что лазофоксифен занимает пространство, обычно заполненное боковой группой Leu-540, и модулирует конформацию остатков спирали 11 (His-524, Leu-525). Кроме того, лазофоксифен также напрямую влияет на позиционирование спирали 12 этилпирролидиновой группой препарата . [12] Исследования in vitro показывают, что базедоксифен конкурентно блокирует 17β-эстрадиол за счет высокого и аналогичного связывания как с ERα, так и с ERβ. [34] Основной связывающий домен базедоксифена состоит из 2-фенил-3-метилиндола и гексаметиленаминового кольца в области боковой цепи, затронутой действием. [31]
Оспемифен является окислительно дезаминированным метаболитом торемифена, который имеет схожее связывание с ER, как торемифен и тамоксифен. Конкурентное связывание с ERα и ERβ трех метаболитов 4-гидрокси оспемифена, 4'-гидрокси оспемифена и 4-гидрокси-, боковой цепи карбоновой кислоты оспемифена по крайней мере так же высоко, как и у исходного соединения. [35]
Открытие SERM стало результатом попыток разработать новые контрацептивы. Кломифен и тамоксифен предотвращали зачатие у крыс, но делали противоположное у людей. Кломифен успешно вызывал овуляцию у субфертильных женщин , и 1 февраля 1967 года он был одобрен в США для лечения дисфункции овуляции у женщин, пытающихся забеременеть. [5] Токсикологические проблемы помешали долгосрочному использованию кломифена и дальнейшей разработке препарата для других потенциальных применений, таких как лечение и профилактика рака груди . [6]
Прошло еще десять лет, прежде чем тамоксифен был одобрен в декабре 1977 года, не как контрацептив, а как гормональное лечение для лечения и профилактики рака молочной железы. [6] Открытие в 1987 году того, что SERMs тамоксифен и ралоксифен , которые тогда считались антиэстрогенами из-за антагонистических эффектов в тканях молочной железы, показали эстрогенные эффекты в предотвращении потери костной массы у овариэктомированных крыс, оказало большое влияние на наше понимание функции рецепторов эстрогена и ядерных рецепторов в целом. [7] Термин SERM был введен для описания этих соединений, которые обладают комбинацией агонистической , частично агонистической или антагонистической активности эстрогена в зависимости от ткани. [5] Было показано, что торемифен совместим с тамоксифеном, и в 1996 году он был одобрен для использования при лечении рака молочной железы у женщин в постменопаузе. [36]
Первоначально ралоксифен не был признан лекарством от рака молочной железы из-за его слабой эффективности по сравнению с тамоксифеном в лабораторных условиях [19], но эстрогенные эффекты ралоксифена на кости привели к его повторному открытию и одобрению в 1997 году. [6] Он был одобрен для профилактики и лечения остеопороза и стал первым клинически доступным СЭРМ для профилактики как остеопороза, так и рака молочной железы. [7] Оспемифен был одобрен 26 февраля 2013 года для лечения умеренной и тяжелой диспареунии , которая является симптомом атрофии вульвы и влагалища , вызванной менопаузой . Комбинированная терапия с конъюгированными эстрогенами и СЭРМ базедоксифеном была одобрена 3 октября 2013 года для лечения вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой. Базедоксифен также используется для профилактики постменопаузального остеопороза. [6] Поиск мощного SERM с эффективностью для костей и лучшей биодоступностью, чем у ралоксифена, привел к открытию лазофоксифена. [12] Хотя лазофоксифен был одобрен в 2009 году, он не продавался в течение трех лет после одобрения, поэтому срок действия разрешения на его продажу истек. [37] В Европе базедоксифен показан для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов. В Индии ормелоксифен использовался при дисфункциональных маточных кровотечениях и для контроля рождаемости. [6]
