stringtranslate.com

синдром Алажиля

Синдром Алажилля (ALGS) — это генетическое заболевание , которое в первую очередь поражает печень и сердце . Проблемы, связанные с этим заболеванием, обычно проявляются в младенчестве или раннем детстве. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, а предполагаемая распространенность синдрома Алажилля составляет от 1 на каждые 30 000 [1] [2] до 1 на каждые 40 000 живорождений. Заболевание названо в честь французского педиатра Даниэля Алажилля , который впервые описал это заболевание в 1969 году. [3] [4] Дети с синдромом Алажилля доживают до 18 лет примерно в 90% случаев. [5]

Признаки и симптомы

Тяжесть расстройства может варьироваться в пределах одной семьи, при этом симптомы варьируются от настолько легких, что остаются незамеченными, до тяжелых заболеваний сердца и/или печени, требующих трансплантации . [6] Это встречается редко, но синдром Алажиля может быть опасным для жизни заболеванием с уровнем смертности 10%. [7] Большинство смертей от ALGS обычно вызваны сердечными осложнениями или хронической печеночной недостаточностью. [8]

Печень

Признаки и симптомы, возникающие из-за повреждения печени при синдроме Алажилля, могут включать желтоватый оттенок кожи и белков глаз ( желтуха ), зуд ( прурит ), бледный стул ( ахолия ), увеличенную печень (гепатомегалию), увеличенную селезенку (спленомегалию) и отложения холестерина в коже ( ксантомы ). [9] Биопсия печени может указать на слишком малое количество желчных протоков (недостаток желчных протоков) или, в некоторых случаях, на полное отсутствие желчных протоков ( билиарная атрезия ). Недостаток желчных протоков приводит к снижению всасывания жиров и жирорастворимых витаминов (A, D, E и K), что может привести к рахиту или задержке развития . Цирроз и в конечном итоге печеночная недостаточность довольно распространены среди пациентов с ALGS, и 15% из них с тяжелыми печеночными проявлениями нуждаются в пересадке печени. [10] Гепатоцеллюлярный рак был зарегистрирован в небольшом количестве случаев, но это крайне редкое явление. [11]

Сердце

Тетрада Фалло — распространенный порок сердца, встречающийся у пациентов с синдромом Алажиля.

Другой

Другие проявления синдрома Алажилля включают позвонки в форме бабочки , дефекты глаз и отдельные структуры лица. Позвонки в форме бабочки можно обнаружить с помощью рентгена, но обычно эта аномалия не имеет симптомов. Другие скелетные дефекты, распространенные у пациентов с ALGS, — это spina bifida и сращение позвонков. [10] Большинство офтальмологических дефектов поражают переднюю камеру глазного яблока , включая аномалию Аксенфельда и аномалию Ригера, но также распространены изменения пигментации сетчатки . [10] Эти аномалии могут быть полезны при диагностике синдрома Алажилля. Многие люди с ALGS имеют схожие черты лица, включая широкий, выступающий лоб, глубоко посаженные глаза и маленький заостренный подбородок. Хотя эти отдельные черты лица часто присутствуют у пациентов с ALGS, эти черты, по-видимому, не связаны с синдромом Алажилля, но они характерны для пациентов с внутрипеченочным холестатическим заболеванием печени . [12] Таким образом, хотя эти черты лица чрезвычайно распространены у пациентов с ALGS, это происходит потому, что многие пациенты испытывают серьезные осложнения печени или печеночную недостаточность, но это не вызвано самой болезнью. Почки также могут быть затронуты, поскольку мутации в JAG1 и NOTCH2 часто приводят к почечной дисплазии , деформации проксимальных канальцев или липидозу , вызванному затруднением липидного метаболизма . [13]

Генетика

ALGS вызывается мутациями потери функции либо в JAG1 (Jagged1), либо в NOTCH2 (гомолог Notch 2). [14] [15] У большинства людей с ALGS мутация гена происходит в гене JAG1 . Мутация JAG1 является либо интрагенной и находится на хромосоме 20p12, либо это делеция всего гена JAG1 . [16] Мутации в NOTCH2 гораздо реже вызывают синдром Алажилля, но основным типом мутации в NOTCH2 , вызывающей ALGS, является миссенс-мутация . [17] Миссенс -мутация — это точечная мутация , которая изменяет один нуклеотид , что приводит к кодону , который кодирует неправильную аминокислоту . Синдром Алажилля наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что одной копии измененного гена достаточно, чтобы вызвать расстройство. « Аутосомный » аспект заболевания означает, что мутация гена происходит в аутосоме , которая является одной из 44 хромосом в организме человека, которая не является половой хромосомой (хромосома X или Y). Хотя большинство случаев обусловлено аутосомно-доминантным геном, были сообщения о редкой, аутосомно-рецессивной версии заболевания. [16] В аутосомно-рецессивном случае пациент с ALGS должен унаследовать два мутировавших гена: по одному от каждого родителя. Хотя около 40% мутаций наследуются от пораженных родителей, большинство случаев являются результатом новых, приобретенных мутаций. Они вызваны факторами окружающей среды, которые мутируют одну копию гена. [17] Факторы окружающей среды, которые могут привести к мутациям генов, могут включать излучение, такое как ультрафиолетовые лучи солнца, или химические вещества, такие как бензол , который содержится в сигаретном дыме. [18]

Патофизиология

JAG1 и NOTCH2 кодируют белки, которые имеют решающее значение для сигнального каскада гена notch . В частности, JAG1 кодирует лиганд, связывающийся с поверхностью, который регулирует сигнальный путь notch. Он играет решающую роль в передаче сигналов клетками во время эмбрионального развития. Если путь нарушается из-за мутаций, младенец не будет развиваться должным образом. [6] Синдром Алажилля вызывает недостаточность желчных протоков, которая характеризуется узкими и деформированными желчными протоками. Недостаток желчных протоков приводит к накоплению желчи в печени, что приводит к рубцеванию печени, что затрудняет нормальные функции печени, такие как фильтрация крови и метаболизм лекарств. [6]

Диагноз

Синдром Алажилля может быть чрезвычайно трудно диагностировать. Хотя люди рождаются с ALGS, его почти всегда диагностируют позже в детстве. Диагностика может быть затруднена, поскольку тяжесть заболевания сильно различается у пациентов. [19] Некоторые распространенные клинические тесты, которые проводятся для диагностики заболевания, включают рентгенографию позвоночника, обследование сердца для выявления любых дефектов, таких как сердечный шум , и биопсию печени для выявления заболевания печени или любых предшественников. Если у пациента проявляются множественные симптомы, такие как желтуха , сердечный шум и характерные черты лица, описанные выше (глубоко посаженные глаза, широкий лоб и т. д.), у него, скорее всего, будет диагностирован синдром Алажилля. [19] Более расчетливый и конкретный диагноз можно поставить с помощью генетического тестирования . Секвенирование следующего поколения может быть использовано для обнаружения однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в пораженном гене(ах). Мультиплексная лигированно-зависимая амплификация зонда (MLPA) позволяет обнаружить крупные делеции и/или вставки, а сравнительная геномная гибридизация на микрочипах используется для повышения точности MLPA. [20]

Важно отличать синдром Алажилля от билиарной атрезии , поскольку последняя выигрывает от процедуры Касаи в раннем постнатальном периоде, тогда как эта операция ухудшит синдром Алажилля. Косвенные признаки билиарной атрезии на УЗИ включают аномальную и уменьшенную форму желчного пузыря, признак треугольного канатика и расширение печеночной артерии , хотя они могут совпадать с синдромом Алажилля. [21]

Уход

Раннее лечение возможно после постановки диагноза. Лечение синдрома Алажилля обычно включает в себя медикаменты, терапию и/или хирургические процедуры. Все методы лечения направлены на улучшение выделения желчи из печени, уменьшение боли, вызванной заболеванием, и помощь в устранении дефицита питательных веществ. [22] Диета также может быть решающим фактором в улучшении качества жизни при ALGS. [23]

Медикамент

Для улучшения оттока желчи используются несколько лекарств, включая урсодиол (Актигалл или Урсо). [22] Эти лекарства различаются по уровню эффективности. Некоторые лекарства могут использоваться для уменьшения зуда ( прурита ), например, холестирамин и рифампицин . Хотя эти лекарства могут уменьшить зуд , зуд часто уменьшается, когда отток желчи улучшается с помощью урсодиола или трансплантации печени . [22]

У многих пациентов с синдромом Алажиля есть проблемы с питанием и/или мальабсорбцией , которые часто мешают нормальному росту. Пациентам полезны добавки с витаминами A , D, E и K, поскольку сниженный поток желчи затрудняет усвоение и использование этих витаминов. Высококалорийная диета очень важна и часто требует гастростомической трубки для поддержания высокого потребления калорий. [2]

Мараликсибат (Ливмарли) был одобрен для медицинского применения в США в сентябре 2021 года. [24] [25]

Операция

Хирургическое вмешательство распространено в более тяжелых случаях синдрома Алажилля, особенно у пациентов с заболеванием печени или терминальной стадией печеночной недостаточности. Трансплантация печени может быть либо полной пересадкой печени от умершего донора органов, либо частичной пересадкой от живого донора. [26] [27]

Частичное билиарное отведение использовалось для значительного уменьшения зуда , желтухи и ксантомы, вызванных плохим оттоком желчи у пациентов с недостатком желчных протоков. Часть желчи, вырабатываемой печенью, направляется через хирургически созданную стому в пластиковый мешок в нижней правой части живота пациента. Мешок периодически дренируется по мере наполнения желчью. Пациентам с билиарной атрезией может потребоваться операция Касаи для улучшения оттока желчи; однако позже трансплантация печени все еще часто необходима. [28]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Mitchell E, Gilbert M, Loomes KM (ноябрь 2018 г.). «Синдром Алажилля». Клиники заболеваний печени . 22 (4): 625–641. doi :10.1016/j.cld.2018.06.001. PMID  30266153.
  2. ^ ab Ayoub MD, Kamath BM (август 2022 г.). «Синдром Алажилля: современное понимание патогенеза и проблемы диагностики и лечения». Клиники заболеваний печени . 26 (3): 355–370. doi :10.1016/j.cld.2022.03.002. PMID  35868679.
  3. ^ synd/729 в ​​Кто это назвал?
  4. ^ Alagille D, Odièvre M, Gautier M, Dommergues JP (январь 1975 г.). «Гипоплазия печеночных протоков, связанная с характерными чертами лица, пороками развития позвоночника, задержкой физического, умственного и полового развития и сердечным шумом». Журнал педиатрии . 86 (1): 63–71. doi :10.1016/S0022-3476(75)80706-2. PMID  803282.
  5. ^ Ayoub MD, Bakhsh AA, Vandriel SM, Keitel V, Kamath BM (октябрь 2023 г.). «Лечение взрослых с синдромом Алажиля». Hepatology International . 17 (5): 1098–1112. doi :10.1007/s12072-023-10578-x. PMC 10522532. PMID  37584849 . 
  6. ^ abc "Синдром Алажилля". Genetics Home Reference . Национальная медицинская библиотека США . Получено 31 октября 2016 г.
  7. ^ Диас-Фриас Дж., Кондамуди НП (2019). «Синдром Алажиля». StatPearls [Интернет] . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД  29939604.
  8. ^ Kamath BM, Baker A, Houwen R, Todorova L, Kerkar N (август 2018 г.). «Систематический обзор: эпидемиология, естественное течение и бремя синдрома Алажилля». Журнал детской гастроэнтерологии и питания . 67 (2). J Pediatr Gastroenterol Nutr: 148–156. doi : 10.1097/MPG.0000000000001958. PMC 6110620. PMID  29543694. 
  9. ^ "Симптомы и причины синдрома Алажиля". Национальный институт диабета, заболеваний органов пищеварения и почек .
  10. ^ abc Krantz ID, Piccoli DA, Spinner NB (февраль 1997). «Синдром Алажилля». Журнал медицинской генетики . 34 (2): 152–157. doi :10.1136/jmg.34.2.152. PMC 1050871. PMID 9039994  . 
  11. ^ Sijmons RH (февраль 2008 г.). «Энциклопедия семейных заболеваний, связанных с опухолями. Часть I: от синдрома AIMAH до синдрома CHIME». Наследственный рак в клинической практике . 6 (1): 22–57. doi : 10.1186/1897-4287-6-1-22 . PMC 2735164. PMID  19706204 . 
  12. ^ Sokol RJ, Heubi JE, Balistreri WF (август 1983 г.). «Внутрипеченочная «холестазная фация»: специфична ли она для синдрома Алажилля?». Журнал педиатрии . 103 (2): 205–208. doi :10.1016/s0022-3476(83)80345-x. PMID  6875709.
  13. ^ Bissonnette ML, Lane JC, Chang A (май 2017 г.). «Экстремальная почечная патология при синдроме Алажилля». Kidney International Reports . 2 (3): 493–497. doi :10.1016/j.ekir.2016.11.002. PMC 5720621. PMID 29318215  . 
  14. ^ Oda T, Elkahloun AG, Pike BL, Okajima K, Krantz ID, Genin A и др. (Июль 1997 г.). «Мутации в гене Jagged1 человека ответственны за синдром Алажилля». Nature Genetics . 16 (3): 235–242. doi :10.1038/ng0797-235. PMID  9207787. S2CID  5775213.
  15. ^ Kamath BM, Bauer RC, Loomes KM, Chao G, Gerfen J, Hutchinson A и др. (февраль 2012 г.). «Мутации NOTCH2 при синдроме Алажилля». Журнал медицинской генетики . 49 (2): 138–144. doi :10.1136/jmedgenet-2011-100544. PMC 3682659. PMID  22209762 . 
  16. ^ ab Vajro P, Ferrante L, Paolella G (июнь 2012 г.). «Синдром Алажилля: обзор». Клиники и исследования в области гепатологии и гастроэнтерологии . 36 (3): 275–277. doi :10.1016/j.clinre.2012.03.019. PMID  22521120.
  17. ^ ab Mitchell E, Gilbert M, Loomes KM (ноябрь 2018 г.). «Синдром Алажилля». Клиники заболеваний печени . 22 (4). Springer: 625–641. doi : 10.1016/j.cld.2018.06.001. PMID  30266153. S2CID  52883591.
  18. ^ "Что такое мутация гена и как происходят мутации?". Genetics Home Reference . Национальная медицинская библиотека США.
  19. ^ ab "Синдром Алажиля - Диагностика и лечение". Бостонская детская больница .
  20. ^ Ohashi K, Togawa T, Sugiura T, Ito K, Endo T, Aoyama K и др. (ноябрь 2017 г.). «Комбинированные генетические анализы могут обеспечить эффективные диагностические результаты для субъектов с синдромом Алажилля и неполным синдромом Алажилля». Acta Paediatrica . 106 (11): 1817–1824. doi :10.1111/apa.13981. PMID  28695677. S2CID  24604635.
  21. ^ Абдель Разек А, Абдалла А, Элфар Р, Ашмалла ГА, Али К, Баракат Т (декабрь 2020 г.). «Оценка параметров диффузионно-тензорной визуализации печеночной паренхимы для дифференциации билиарной атрезии от синдрома Алажилля». Корейский журнал радиологии . 21 (12): 1367–1373. doi :10.3348/kjr.2019.0824. PMC 7689146. PMID 32729270  . 
  22. ^ abc "Синдром Алажиля". Отделение хирургии . Калифорнийский университет - Сан-Франциско . Получено 2019-10-08 .
  23. ^ Jesina D (2017-11-01). «Синдром Алажилля: Обзор». Neonatal Network . 36 (6): 343–347. doi :10.1891/0730-0832.36.6.343. ISSN  1539-2880. PMID  29185945.
  24. ^ "Основные положения информации о назначении препарата: LIVMARLITM (мараликсибат) пероральный раствор" (PDF) . Mirum Pharmaceuticals, Inc . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.
  25. ^ "Мараликсибат: одобренные FDA препараты". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 29 сентября 2021 г.
  26. ^ Doria C (2016). Doria C (ред.). Contemporary Liver Transplantation: The Successful Liver Transplant Program . Springer. ISBN 9783319055435. OCLC  1111825084.
  27. ^ "Требования к донорам и их оценка - Пересадка живой печени". Больница и медицинский центр Lahey, Берлингтон и Пибоди . Получено 08.10.2019 .
  28. ^ Turnpenny PD, Ellard S (март 2012). «Синдром Алажилля: патогенез, диагностика и лечение». European Journal of Human Genetics . 20 (3): 251–257. doi :10.1038/ejhg.2011.181. ISSN  1476-5438. PMC 3283172. PMID 21934706  . 

Внешние ссылки

В статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США, являющийся общественным достоянием.