stringtranslate.com

Прогерия

Прогерия — это особый тип прогероидного синдрома , также известный как синдром Хатчинсона–Гилфорда или прогероидный синдром Хатчинсона–Гилфорда (HGPS). [8] За возникновение прогерии отвечает мутация одного гена. Пораженный ген , известный как ламин А ( LMNA ), производит белок, необходимый для удержания клеточного ядра вместе. Когда этот ген мутирует, вырабатывается аномальная форма белка ламина А, называемая прогерином . Прогероидные синдромы — это группа заболеваний, которые заставляют людей стареть быстрее обычного, что приводит к тому, что они выглядят старше, чем они есть на самом деле. Люди, рожденные с прогерией, обычно живут до середины или конца подросткового возраста или до начала двадцати лет. [9] [10]

Тяжелые сердечно-сосудистые осложнения обычно развиваются к периоду полового созревания , впоследствии приводя к смерти.

Признаки и симптомы

Прогерия у 19-летнего мужчины по сравнению с мужчиной того же возраста без прогерии.

Большинство детей с прогерией выглядят нормальными при рождении и в раннем младенчестве. [11] У детей с прогерией первые симптомы обычно проявляются в течение первых нескольких месяцев жизни. Самые ранние симптомы могут включать задержку развития и локализованное состояние кожи, похожее на склеродермию . По мере того, как ребенок становится старше, становятся очевидными дополнительные состояния, обычно около 18–24 месяцев. Ограниченный рост, алопеция всего тела (выпадение волос) и отличительная внешность (маленькое лицо с мелкой, утопленной челюстью и заостренным носом) являются характеристиками прогерии. [5] Признаки и симптомы этого прогрессирующего заболевания, как правило, становятся более выраженными по мере взросления ребенка. Позже это состояние вызывает морщинистую кожу, почечную недостаточность, потерю зрения, атеросклероз и другие сердечно-сосудистые проблемы. [12] Склеродермия, затвердение и уплотнение кожи на туловище и конечностях тела, является распространенным явлением. Люди с диагнозом этого расстройства обычно имеют маленькие, хрупкие тела, как у пожилых людей. Голова обычно большая по сравнению с телом, с узким морщинистым лицом и клювовидным носом. Заметны выступающие вены на голове (становящиеся более заметными из-за алопеции), а также выпуклые глаза. Дегенерация опорно-двигательного аппарата вызывает потерю жира и мышц, скованность суставов, вывихи бедра и другие симптомы, обычно отсутствующие у не пожилого населения. У людей обычно сохраняются типичные умственные и двигательные функции. [ необходима цитата ]

Патофизиология

Прогероидный синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — чрезвычайно редкое аутосомно-доминантное генетическое заболевание , при котором симптомы, напоминающие аспекты старения, проявляются в раннем возрасте. [8] Его возникновение обычно является результатом спорадической мутации зародышевой линии ; хотя HGPS является генетически доминантным, люди редко живут достаточно долго, чтобы иметь детей, что не позволяет им передавать заболевание по наследству . [ 13]

Ультраструктурный анализ ядерной оболочки фибробластов у субъекта с HGPS. Изображение ядра PT001 пассажа 10, полученное с помощью просвечивающего электронного микроскопа при низком увеличении, показало несколько грыж (a). Два изображения того же ядра с большим увеличением в местах пузырьков (b и c) показали близкое прилегание хроматина к ядерной оболочке. На рисунках a, b и c ядро ​​находится слева. Масштабные линейки соответствуют 2 мкм на панели a и 500 нм на панелях b и c.

HGPS вызывается мутациями, которые ослабляют структуру клеточного ядра, что затрудняет нормальное деление клеток. Гистоновая метка H4K20me3 участвует и вызывается мутациями de novo , которые происходят в гене, кодирующем ламин А. Ламин А производится, но не обрабатывается должным образом. Эта плохая обработка создает аномальную ядерную морфологию и дезорганизованный гетерохроматин . У пациентов также отсутствует надлежащая репарация ДНК, и у них также повышена геномная нестабильность. [14]

В нормальных условиях ген LMNA кодирует структурный белок, называемый преламином А, который проходит ряд этапов обработки, прежде чем достичь своей окончательной формы, называемой ламином А. [15] Преламин А содержит «CAAX», где C представляет собой цистеин, A — алифатическую аминокислоту, а X — любую аминокислоту. Этот мотив на карбоксильных концах белков запускает три последовательные ферментативные модификации. Во-первых, белок фарнезилтрансфераза катализирует добавление фарнезильного фрагмента к цистеину. Во-вторых, эндопротеаза, которая распознает фарнезилированный белок, катализирует расщепление пептидной связи между цистеином и -aaX. На третьем этапе изопренилцистеинкарбоксилметилтрансфераза катализирует метилирование карбоксильного конца фарнезилцистеина. Фарнезилированный и метилированный белок транспортируется через ядерную пору во внутреннюю часть ядра . Попав в ядро, белок расщепляется протеазой, называемой цинковой металлопептидазой STE24 ( ZMPSTE24 ), которая удаляет последние 15 аминокислот, включая фарнезилированный цистеин. После расщепления протеазой преламин А называется ламином А. В большинстве клеток млекопитающих ламин А вместе с ламином B1, ламином B2 и ламином C составляет ядерную ламину , которая обеспечивает форму и стабильность внутренней ядерной оболочки. [ необходима цитата ] До конца 20-го века исследования прогерии давали очень мало информации об этом синдроме. В 2003 году было обнаружено, что причиной прогерии является точечная мутация в позиции 1824 гена LMNA , которая заменяет цитозин на тимин. [16] Эта мутация создает 5'- криптический сайт сплайсинга в экзоне 11, что приводит к более короткому, чем обычно, транскрипту мРНК. Когда эта более короткая мРНК транслируется в белок, она производит аномальный вариант белка преламина А, называемого прогерином . Фарнезильная группа прогерина не может быть удалена, поскольку сайт расщепления ZMPSTE24 отсутствует у прогерина, поэтому аномальный белок постоянно прикреплен к ядерному ободу. Одним из результатов является то, что ядерная пластинка не обеспечивает ядерной оболочке достаточную структурную поддержку, заставляя ее принимать аномальную форму. [17] Поскольку поддержка, которую обычно обеспечивает ядерная пластинка, необходима для организации хроматина во время митоза , ослабление ядерной пластинки ограничивает способность клетки делиться.[18] Однако дефектное деление клеток вряд ли является основным дефектом, приводящим к прогерии, особенно потому, что дети развиваются нормально без каких-либо признаков заболевания примерно до одного года. Фарнезилированные варианты преламина А также приводят к дефектному восстановлению ДНК, что может играть роль в развитии прогерии. [19] Экспрессия прогерина также приводит к дефектам в установлении полярности клеток фибробластов, что также наблюдается при физиологическом старении. [20]

На сегодняшний день известно более 1400 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в гене LMNA . [21] Они могут проявляться в виде изменений в мРНК, сплайсинге или аминокислотной последовательности белка (например, Arg471Cys, [22] Arg482Gln, [23] Arg527Leu, [24] Arg527Cys, [25] Ala529Val [26] ).

Прогерин также может играть роль в нормальном старении человека, поскольку его выработка активируется в типичных стареющих клетках. [18]

В отличие от других « болезней ускоренного старения » (таких как синдром Вернера , синдром Кокейна или пигментная ксеродерма ), прогерия не может быть напрямую вызвана дефектным восстановлением ДНК . Каждое из этих заболеваний вызывает изменения в нескольких конкретных аспектах старения, но никогда во всех аспектах сразу, поэтому их часто называют «сегментарными прогериями». [27]

В отчете 2003 года в журнале Nature [28] говорилось, что прогерия может быть de novo доминирующим признаком. Она развивается во время деления клеток в недавно зачатой ​​зиготе или в гаметах одного из родителей. Она вызвана мутациями в гене LMNA ( белок ламина А ) на хромосоме 1 ; мутировавшая форма ламина А обычно известна как прогерин. Один из авторов, Лесли Гордон, была врачом, которая ничего не знала о прогерии, пока ее собственному сыну Сэму не поставили диагноз в возрасте 22 месяцев. Гордон и ее муж, педиатр Скотт Бернс, основали Фонд исследований прогерии. [29]

Пациент мужского пола 22 лет (вверху) и пациент женского пола 40 лет (внизу) с атипичной прогерией.

Подгруппа пациентов с прогерией с гетерозиготными мутациями LMNA продемонстрировала атипичную форму заболевания, при этом начальные симптомы не развивались до позднего детства или раннего подросткового возраста. У этих пациентов продолжительность жизни была больше, чем у пациентов с типичной прогерией. [11] Эта атипичная форма встречается крайне редко, причем проявления заболевания различаются у пациентов даже с одной и той же мутацией. [30] Общий фенотип атипичных случаев соответствует типичной прогерии, но другие факторы (тяжесть, начало и продолжительность жизни) различаются по проявлениям. [31]

Ламин А

Ламин А является основным компонентом белкового каркаса на внутреннем крае ядра, называемого ядерной пластинкой, который помогает организовывать ядерные процессы, такие как синтез РНК и ДНК . [ необходима цитата ]

Преламин А содержит CAAX-бокс на С-конце белка (где С — цистеин , а А — любая алифатическая аминокислота ). Это гарантирует, что цистеин фарнезилирован , и позволяет преламину А связываться с мембранами , в частности с ядерной мембраной. После того, как преламин А локализуется на ядерной мембране клетки, С-концевые аминокислоты, включая фарнезилированный цистеин, отщепляются специфической протеазой. Полученный белок, теперь ламин А, больше не связан с мембраной и выполняет функции внутри ядра. [ необходима цитата ]

При HGPS мутирует сайт распознавания, необходимый ферменту для расщепления преламина А до ламина А. Ламин А не может быть произведен, и преламин А накапливается на ядерной мембране, вызывая характерный ядерный блеббинг . [32] Это приводит к симптомам прогерии, хотя связь между деформированным ядром и симптомами неизвестна.

Исследование, в котором сравнивались клетки пациентов с HGPS с клетками кожи молодых и пожилых нормальных людей, обнаружило схожие дефекты в клетках HGPS и пожилых, включая подавление некоторых ядерных белков, повышенное повреждение ДНК и деметилирование гистона , что приводит к снижению гетерохроматина . [33] Нематоды на протяжении всей своей жизни демонстрируют прогрессирующие изменения ламина, сопоставимые с HGPS во всех клетках, кроме нейронов и гамет . [ 34] Эти исследования предполагают, что дефекты ламина А связаны с нормальным старением . [33] [35]

Митохондрии

Присутствие прогерина также приводит к накоплению дисфункциональных митохондрий внутри клетки. Эти митохондрии характеризуются набухшей морфологией, вызванной конденсацией мтДНК и TFAM в митохондриях, что обусловлено тяжелой митохондриальной дисфункцией (низкий мембранный потенциал митохондрий, низкая продукция АТФ , низкая дыхательная способность и высокая продукция ROS ). [36] [37] [38] Таким образом, внося существенный вклад в фенотип старения. Хотя объяснение этого накопления дефектных митохондрий при прогерии еще предстоит выяснить, было высказано предположение, что низкая экспрессия PGC1-α [36] [37] [39] (важна для биогенеза , поддержания и функционирования митохондрий) наряду с низким уровнем белка LAMP2 и числом лизосом (оба важны для митофагии : деградации дефектного пути митохондрий) [36] может быть причиной этого.

Диагноз

Происходят изменения кожи, аномальный рост и потеря волос. Эти симптомы обычно начинают проявляться к возрасту одного года. Генетический тест на мутации LMNA может подтвердить диагноз прогерии. [40] [41] До появления генетического теста ошибочный диагноз был обычным явлением. [41]

Дифференциальная диагностика

Другие синдромы с похожими симптомами (неламинопатические прогероидные синдромы) включают: [42]

Уход

В ноябре 2020 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило лонафарниб , который помогает предотвратить накопление дефектного прогерина и подобных белков. [43] Клиническое исследование, проведенное в 2018 году, указывает на значительно более низкие показатели смертности — лечение только лонафарнибом по сравнению с отсутствием лечения (3,7% против 33,3%) — при медианном периоде наблюдения после испытания 2,2 года. [44] Препарат, учитывая статус орфанного препарата и ваучер на приоритетное рассмотрение детских заболеваний, принимается два раза в день в форме капсул и может стоить 650 000 долларов США в год, что делает его недоступным для подавляющего большинства семей. Неясно, как он будет покрываться медицинской страховкой в ​​Соединенных Штатах. Распространенные побочные эффекты препарата включают «тошноту, рвоту, диарею, инфекции, снижение аппетита и усталость». [13]

Другие варианты лечения были сосредоточены на снижении осложнений (таких как сердечно-сосудистые заболевания ) с помощью аортокоронарного шунтирования и низких доз ацетилсалициловой кислоты . [45]

Были предприняты попытки лечения гормоном роста . [46] Также были предприняты попытки использования Морфолино на мышах и клеточных культурах с целью снижения продукции прогерина. Были использованы антисмысловые олигонуклеотиды Морфолино, специально направленные против мутировавшего соединения экзона 11–экзона 12 в мутировавших пре-мРНК. [47]

Был предложен тип противоракового препарата, ингибиторы фарнезилтрансферазы (ИФТ), но их использование в основном ограничивалось животными моделями . [48] Фаза II клинических испытаний с использованием ИФТ лонафарниба началась в мае 2007 года. [49] В исследованиях на клетках другой противораковый препарат, рапамицин , вызвал удаление прогерина из ядерной мембраны посредством аутофагии . [17] [50] Было доказано, что правастатин и золедронат являются эффективными препаратами, когда речь идет о блокировании продукции фарнезиловой группы. [ необходима цитата ]

Ингибиторы фарнезилтрансферазы (ИФТ) — это препараты, которые подавляют активность фермента, необходимого для создания связи между белками прогерина и фарнезильными группами. Эта связь создает постоянное присоединение прогерина к ядерному ободу. При прогерии повреждение клеток может возникнуть из-за того, что происходит это присоединение, а ядро ​​не находится в нормальном состоянии. Лонафарниб — это ИФТ, что означает, что он может избегать этой связи, поэтому прогерин не может оставаться прикрепленным к ядерному ободу, и теперь он находится в более нормальном состоянии. [ необходима цитата ]

Исследования сиролимуса , ингибитора mTOR , показывают, что он может минимизировать фенотипические эффекты фибробластов прогерии. Другие наблюдаемые последствия его использования — устранение ядерного блеббинга , деградация прогерина в пораженных клетках и снижение образования нерастворимых агрегатов прогерина. Эти результаты были получены только in vitro и не являются результатами какого-либо клинического испытания, хотя считается, что лечение может принести пользу пациентам с HGPS. [17]

Недавно было продемонстрировано, что белок CRM1 (ключевой компонент механизма ядерного экспорта у млекопитающих) активируется в клетках HGPS, что приводит к аномальной локализации белков, содержащих NES , из ядра в цитоплазму. [51] Более того, ингибирование CRM1 в HGPS смягчает ассоциированный фенотип старения [51] , а также функцию митохондрий (важный фактор старения ) и содержание лизосом . [36] Эти результаты проходят проверку in vivo с использованием селинексора (более подходящего ингибитора CRM1 для использования человеком [52] ).

Прогноз

Поскольку не существует известного лечения, ожидаемая продолжительность жизни людей с прогерией составляет 13 лет по состоянию на 2003 год . [53] По крайней мере 90 процентов пациентов умирают от осложнений атеросклероза, таких как сердечный приступ или инсульт. [54]

Умственное развитие не страдает; на самом деле, интеллект, как правило, средний или выше среднего. [55] Что касается особенностей старения, которые, по-видимому, проявляются при прогерии, развитие симптомов сопоставимо со старением со скоростью в восемь-десять раз быстрее нормы. Что касается тех, которые не проявляются при прогерии, у пациентов не наблюдается нейродегенерации или предрасположенности к раку . У них также не развиваются состояния, которые обычно связаны с накоплением повреждений, такие как катаракта (вызванная воздействием УФ-излучения) и остеоартрит . [40]

Хотя, возможно, не существует никаких успешных методов лечения самой прогерии, существуют методы лечения проблем, которые она вызывает, таких как артритные, респираторные и сердечно-сосудистые проблемы. Люди с прогерией имеют нормальное репродуктивное развитие, и известны случаи, когда женщины с прогерией рожали здоровое потомство. [56]

Эпидемиология

Исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что заболеваемость составляет 1 на 20 миллионов рождений. [57] По данным Фонда исследований прогерии, по состоянию на сентябрь 2020 года в мире было зарегистрировано 179 случаев в 53 странах; 18 из них были выявлены в Соединенных Штатах. [58] [13] Сотни случаев были зарегистрированы в истории медицины с 1886 года. [59] [60] [61] Однако Фонд исследований прогерии считает, что во всем мире может быть до 150 недиагностированных случаев. [62]

Было известно только о двух случаях, когда здоровый человек был носителем мутации LMNA, вызывающей прогерию. [63] В одной семье из Индии четверо из шести детей страдали прогерией. [64]

Исследовать

Модель мыши

Существует мышиная модель прогерии, хотя у мыши преламин А LMNA не мутирован. Вместо этого отсутствует ZMPSTE24 , специфическая протеаза, необходимая для удаления С-конца преламина А. Оба случая приводят к накоплению фарнезилированного преламина А на ядерной мембране и к характерному ядерному блеббингу LMNA.

В 2020 году редактирование BASE использовалось в мышиной модели для нацеливания на мутацию гена LMNA, которая вызывает образование белка прогерина вместо здорового ламина А [65] [66] , а в 2023 году в исследовании был разработан пептид, который предотвращал связывание прогерина с BubR1 [67] , который, как известно, регулирует старение у мышей. [68]

восстановление ДНК

Ремонт двухцепочечных разрывов ДНК может происходить с помощью одного из двух процессов: негомологичного соединения концов (NHEJ) или гомологичной рекомбинации (HR). Ламины типа А способствуют генетической стабильности, поддерживая уровни белков, которые играют ключевую роль в NHEJ и HR. [69] Клетки мышей, дефицитные для созревания преламина А, демонстрируют повышенное повреждение ДНК и хромосомные аберрации , а также имеют повышенную чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. [19] При прогерии неспособность адекватно восстанавливать повреждения ДНК из-за дефектного ламина типа А может вызывать аспекты преждевременного старения [70] (см. также теорию повреждения ДНК при старении ).

Анализ эпигенетических часов человеческого HGPS

Образцы фибробластов у детей с синдромом прогерии демонстрируют ускоренные эпигенетические эффекты старения в соответствии с эпигенетическими часами для образцов кожи и крови. [71]

История

Прогерия была впервые описана в 1886 году Джонатаном Хатчинсоном . [72] Она также была независимо описана в 1897 году Гастингсом Гилфордом . [73] Позднее это состояние было названо синдромом прогерии Хатчинсона–Гилфорда. Ученые интересуются прогерией отчасти потому, что она может дать подсказки о нормальном процессе старения. [74] [63] [75]

Этимология

Слово прогерия происходит от греческих слов pro (πρό) «прежде, преждевременно» и gēras (γῆρας) « старость ». [76]

Общество и культура

Известные случаи

Янь Хуэй , ученик Конфуция , быстро постарел и умер в молодом возрасте, выглядя как старик к концу 20-х годов. Он может быть одним из самых ранних потенциальных примеров прогерии в истории. [77] [ не удалось проверить ]

В 1987 году пятнадцатилетний Микки Хейс , страдавший прогерией, появился вместе с Джеком Эламом в документальном фильме «Я не урод» . [78] Элам и Хейс впервые встретились во время съемок фильма 1986 года «Встреча с Авророй» , [79] в котором Хейс играл инопланетянина. Дружба, которая завязалась, продолжалась до самой смерти Хейса в 1992 году, в его 20-й день рождения. Элам сказал: «Знаешь, я встречал много людей, но я никогда не встречал никого, кто был бы рядом со мной, как Микки». [ Эта цитата нуждается в цитате ]

У Гарольда Кушнера , который, помимо прочего, написал книгу «Когда с хорошими людьми случаются плохие вещи» , был сын Аарон, который умер в возрасте 14 лет в 1977 году от прогерии. [80]

Маргарет Кейси, 29-летняя женщина с прогерией, которая тогда считалась старейшей из выживших после болезни преждевременного старения, умерла в воскресенье, 26 мая 1985 года. Кейси, свободный художник, была госпитализирована в больницу Йель-Нью-Хейвен ночью 25 мая с респираторными проблемами, которые стали причиной ее смерти. [81]

Сэм Бернс был американским активистом с этим заболеванием. Он был героем документального фильма HBO « Жизнь по Сэму ». Бернс также выступил с докладом на TEDx под названием «Моя философия для счастливой жизни» 13 декабря 2013 года. [82]

Хейли Окинс была английской пациенткой с прогерией, которая распространяла информацию об этом заболевании. [83]

Леон Бота , южноафриканский художник и диджей, известный, помимо прочего, своей работой с хип-хоп-дуэтом Die Antwoord , жил с прогерией. [84] Он умер в 2011 году в возрасте 26 лет.

Тиффани Ведекинд из Колумбуса, штат Огайо, считается старейшей женщиной, пережившей прогерию, ей по состоянию на сентябрь 2022 года было 44 года. [85]

Александра Пераут — каталонская девочка, страдающая прогерией; она вдохновила на написание книги «Una nena entre vint milions» («Девушка на 20 миллионов»), детской книги, призванной объяснить подросткам, что такое прогерия. [86] [87]

Адалия Роуз Уильямс, родившаяся 10 декабря 2006 года, была американской девочкой с прогерией, которая была известным ютубером и влогером, которая делилась своей повседневной жизнью в социальных сетях. Она умерла 12 января 2022 года в возрасте 15 лет. [88]

Эми Фуз, родившаяся 12 сентября 1969 года, была американской девочкой с прогерией, которая умерла в возрасте 16 лет 19 декабря 1985 года. [89] Сестра американского автомобильного дизайнера, художника и телезвезды Чипа Фуза , который основал фонд ее имени под названием Amy's Depot. [90] Фонд исследований прогерии раз в несколько лет вручает премию Эми в честь Эми. [91]

Ссылки

  1. ^ Джеймс В., Бергер Т., Элстон Д. (2005). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология (10-е изд.). Сондерс. стр. 574. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  2. ^ ab Rapini RP, Bolognia JL, Jorizzo JL (2007). Дерматология: 2-томный комплект . Сент-Луис: Mosby. ISBN 978-1-4160-2999-1.[ нужна страница ]
  3. ^ Ссылка на словарь : Progeria Архивировано 10 апреля 2013 г. на Wayback Machine
  4. ^ Бесплатный словарь : Progeria Архивировано 15.05.2013 на Wayback Machine
  5. ^ abcdefgh "Hutchinson–Gilford Progeria – NORD (National Organization for Rare Disorders)". NORD (National Organization for Rare Disorders) . 2014. Архивировано из оригинала 13 апреля 2020 г. Получено 21 апреля 2017 г.
  6. ^ "FDA одобряет первое лечение синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда и некоторых прогероидных ламинопатий". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 20 ноября 2020 г. Получено 20 ноября 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  7. ^ "Drug Trials Snapshots: Zokinvy". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 20 ноября 2020 г. Получено 11 декабря 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  8. ^ ab Sinha JK, Ghosh S, Raghunath M (май 2014 г.). «Прогерия: редкое генетическое расстройство преждевременного старения». Индийский журнал медицинских исследований . 139 (5): 667–674. PMC 4140030. PMID  25027075 . 
  9. ^ Roach ES, Miller VS (2004). Нейрокутанные расстройства . Cambridge University Press. стр. 150. ISBN 978-0-521-78153-4.
  10. ^ Hsiao KJ (1998). Достижения в клинической химии (33-е изд.). Academic Press. стр. 10. ISBN 978-0-12-010333-1.
  11. ^ ab "Синдром Хатчинсона-Гилфорда (Идентификатор концепции: C0033300)". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 12 ноября 2023 г.
  12. ^ Olive M, Harten I, Mitchell R, Beers JK, Djabali K, Cao K и др. (ноябрь 2010 г.). «Сердечно-сосудистая патология при прогерии Хатчинсона-Гилфорда: корреляция с сосудистой патологией старения». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 30 (11): 2301–2309. doi :10.1161/ATVBAHA.110.209460. PMC 2965471. PMID  20798379 . 
  13. ^ abc Hall H (8 декабря 2020 г.). "Прогерия". Science-Based Medicine . Архивировано из оригинала 23 апреля 2021 г. Получено 23 апреля 2021 г.
  14. ^ Arancio W, Pizzolanti G, Genovese SI, Pitrone M, Giordano C (2014). «Эпигенетическое участие в синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда: мини-обзор». Gerontology . 60 (3): 197–203. doi :10.1159/000357206. hdl : 10447/93705 . PMID  24603298. S2CID  2459118.
  15. ^ LMNA Архивировано 28.12.2015 на Wayback Machine В Genes Архивировано 22.12.2015 на Wayback Machine В Genetics Home Reference Архивировано 04.02.2019 на Wayback Machine
  16. ^ De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P, Navarro C, Amiel J, Boccaccio I и др. (июнь 2003 г.). "Усечение ламина при прогерии Хатчинсона-Гилфорда". Science . 300 (5628): 2055. doi :10.1126/science.1084125. PMID  12702809. S2CID  33927803.
  17. ^ abc Cao K, Graziotto JJ, Blair CD, Mazzulli JR, Erdos MR, Krainc D, Collins FS (июнь 2011 г.). «Рапамицин изменяет клеточные фенотипы и усиливает клиренс мутантного белка в клетках синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Science Translational Medicine . 3 (89): 89ra58. doi :10.1126/scitranslmed.3002346. PMID  21715679. S2CID  206678031.
  18. ^ ab Norris J (2011-10-21). "Aging Disease in Children Sheds Light on Normal Aging". Веб-сайт UCSF . UCSF . Архивировано из оригинала 2011-10-25 . Получено 2011-10-25 .
  19. ^ ab Liu B, Wang J, Chan KM, Tjia WM, Deng W, Guan X и др. (июль 2005 г.). «Геномная нестабильность при преждевременном старении, вызванном ламинопатией». Nature Medicine . 11 (7): 780–785. doi :10.1038/nm1266. PMID  15980864. S2CID  11798376.
  20. ^ Chang W, Wang Y, Luxton GW, Östlund C, Worman HJ, Gundersen GG (февраль 2019 г.). «Несбалансированные ядерно-цитоскелетные связи создают общие дефекты полярности при прогерии и физиологическом старении». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (9): 3578–3583. Bibcode : 2019PNAS..116.3578C. doi : 10.1073/pnas.1809683116 . PMC 6397528. PMID  30808750 . 
  21. ^ "LMNA Gene" Архивировано 12 октября 2017 г. на Wayback Machine . GeneCards . Получено 6 июня 2015 г.
  22. ^ Zirn B, Kress W, Grimm T, Berthold LD, Neubauer B, Kuchelmeister K и др. (апрель 2008 г.). «Связь гомозиготной мутации LMNA R471C с новым фенотипом: мандибулоакральная дисплазия, прогерия и ригидная мышечная дистрофия позвоночника». Американский журнал медицинской генетики. Часть A. 146A ( 8): 1049–1054. doi : 10.1002/ajmg.a.32259. PMID  18348272. S2CID  205309256.
  23. ^ Cao H, Hegele RA (январь 2000 г.). «Мутация ядерного ламина A/C R482Q у канадских родственников с семейной частичной липодистрофией типа Даннигана». Human Molecular Genetics . 9 (1): 109–112. doi : 10.1093/hmg/9.1.109 . PMID  10587585.
  24. ^ Аль-Хаггар М., Мадей-Пиларкзик А., Козловски Л., Буйницки Дж. М., Яхья С., Абдель-Хади Д. и др. (ноябрь 2012 г.). «Новая гомозиготная мутация LMNA p.Arg527Leu в двух неродственных египетских семьях вызывает перекрывающуюся мандибулоакральную дисплазию и синдром прогерии». Европейский журнал генетики человека . 20 (11): 1134–1140. doi :10.1038/ejhg.2012.77. PMC 3476705. PMID  22549407 . 
  25. ^ Агарвал АК, Казачкова И, Тен С, Гарг А (декабрь 2008 г.). «Тяжелая мандибулоакральная дисплазия-ассоциированная липодистрофия и прогерия у молодой девушки с новой гомозиготной мутацией Arg527Cys LMNA». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 93 (12): 4617–4623. doi :10.1210/jc.2008-0123. PMC 2626450. PMID  18796515 . 
  26. ^ Garg A, Cogulu O, Ozkinay F, Onay H, Agarwal AK (сентябрь 2005 г.). «Новая гомозиготная мутация Ala529Val LMNA у турецких пациентов с дисплазией нижней челюсти». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 90 (9): 5259–5264. doi :10.1210/jc.2004-2560. PMID  15998779.
  27. ^ Best BP (июнь 2009 г.). «Повреждение ядерной ДНК как прямая причина старения». Rejuvenation Research . 12 (3): 199–208. CiteSeerX 10.1.1.318.738 . doi :10.1089/rej.2009.0847. PMID  19594328. 
  28. ^ Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, Glynn MW, Singer J, Scott L и др. (май 2003 г.). «Рекуррентные de novo точечные мутации в ламине А вызывают синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Nature . 423 (6937): 293–298. Bibcode :2003Natur.423..293E. doi :10.1038/nature01629. hdl : 2027.42/62684 . PMC 10540076 . PMID  12714972. S2CID  4420150. 
  29. ^ «Семейный кризис становится научным поиском». Science . 300 (5621): 899. 9 мая 2003 г. doi :10.1126/science.300.5621.899a. S2CID  220095842.
  30. ^ Юкина, Марина; Нуралиева, Нурана; Соркина, Екатерина; Трошина, Екатерина; Тюльпаков, Анатолий; Белая, Жанна; Мельниченко, Галина (2021-03-15). "Атипичный прогероидный синдром (мутация LMNA p.E262K): редкая причина низкого роста и остеопороза". Эндокринология, диабет и метаболизм: отчеты о случаях . 2021 : 20–0188. doi : 10.1530/EDM-20-0188. ISSN  2052-0573. PMC 8052577. PMID 33859056  . 
  31. ^ "UpToDate". www.uptodate.com . Получено 2023-11-12 .
  32. ^ Lans H, Hoeijmakers JH (март 2006 г.). «Биология клетки: стареющее ядро ​​выходит из формы». Nature . 440 (7080): 32–34. Bibcode :2006Natur.440...32L. doi :10.1038/440032a. PMID  16511477. S2CID  4387289.
  33. ^ ab Scaffidi P, Misteli T (май 2006 г.). «Ядерные дефекты, зависимые от ламина А, при старении человека». Science . 312 (5776): 1059–1063. Bibcode :2006Sci...312.1059S. doi :10.1126/science.1127168. PMC 1855250 . PMID  16645051. 
  34. ^ Haithcock E, Dayani Y, Neufeld E, Zahand AJ, Feinstein N, Mattout A и др. (ноябрь 2005 г.). «Возрастные изменения ядерной архитектуры у Caenorhabditis elegans». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (46): 16690–16695. Bibcode : 2005PNAS..10216690H. doi : 10.1073/pnas.0506955102 . PMC 1283819. PMID  16269543 . 
  35. ^ Zagorski N (ноябрь 2006 г.). «Возвращение на века: связь Ламина со старением оживила исследования». Университет Джонса Хопкинса . Архивировано из оригинала 28.03.2017 . Получено 22.05.2020 .
  36. ^ abcd Monterrubio-Ledezma F, Navarro-García F, Massieu L, Mondragón-Flores R, Soto-Ponce LA, Magaña JJ, Cisneros B (январь 2023 г.). «Спасение митохондриальной функции при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда с помощью фармакологической модуляции экспортина CRM1». Cells . 12 (2): 275. doi : 10.3390/cells12020275 . PMC 9856861 . PMID  36672210. 
  37. ^ ab Xiong ZM, Choi JY, Wang K, Zhang H, Tariq Z, Wu D и др. (апрель 2016 г.). «Метиленовый синий устраняет ядерные и митохондриальные аномалии при прогерии». Aging Cell . 15 (2): 279–290. doi :10.1111/acel.12434. PMC 4783354 . PMID  26663466. 
  38. ^ Feric M, Demarest TG, Tian J, Croteau DL, Bohr VA, Misteli T (март 2021 г.). «Самосборка многокомпонентных митохондриальных нуклеоидов посредством фазового разделения». The EMBO Journal . 40 (6): e107165. doi :10.15252/embj.2020107165. PMC 7957436. PMID  33619770 . 
  39. ^ Maynard S, Hall A, Galanos P, Rizza S, Yamamoto T, Gram HH и др. (сентябрь 2022 г.). «Нарушения ламина A/C вызывают митохондриальную дисфункцию, ослабляя PGC1α и путь NAMPT-NAD+». Nucleic Acids Research . 50 (17): 9948–9965. doi :10.1093/nar/gkac741. PMC 9508839. PMID  36099415. 
  40. ^ ab "Learning About Progeria". genome.gov. Архивировано из оригинала 16 апреля 2008 г. Получено 17 марта 2008 г.
  41. ^ ab "Progeria Research Foundation | The PRF Diagnostic Testing Program". Архивировано из оригинала 28 августа 2016 года . Получено 16 ноября 2011 года .
  42. ^ Гордон, Лесли Б.; Браун, У. Тед; Коллинз, Фрэнсис С. (1993), Адам, Маргарет П.; Фельдман, Джерри; Мирзаа, Гайда М.; Пагон, Роберта А. (ред.), «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда», GeneReviews® , Сиэтл (WA): Университет Вашингтона, Сиэтл, PMID  20301300 , получено 12 ноября 2023 г.
  43. ^ "FDA одобряет первый препарат для лечения редкого генетического заболевания, вызывающего быстрое старение". NPR.org . Архивировано из оригинала 2020-11-22 . Получено 2020-11-22 .
  44. ^ Gordon LB, Shappell H, Massaro J, D'Agostino RB, Brazier J, Campbell SE и др. (апрель 2018 г.). «Связь лечения лонафарнибом против отсутствия лечения с уровнем смертности у пациентов с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда». JAMA . 319 (16): 1687–1695. doi :10.1001/jama.2018.3264. PMC 5933395 . PMID  29710166. 
  45. ^ "Прогерия: Лечение". MayoClinic.com. Архивировано из оригинала 2007-12-19 . Получено 2008-03-17 .
  46. ^ Садеги-Неджад А., Деммер Л. (май 2007 г.). «Терапия гормоном роста при прогерии». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 20 (5): 633–637. doi :10.1515/jpem.2007.20.5.633. PMID  17642424. S2CID  5988572.
  47. ^ Scaffidi P, Misteli T (апрель 2005 г.). «Изменение клеточного фенотипа при преждевременном старении, синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Nature Medicine . 11 (4): 440–445. doi :10.1038/nm1204. PMC 1351119 . PMID  15750600. 
  48. ^ Meta M, Yang SH, Bergo MO, Fong LG, Young SG (октябрь 2006 г.). «Ингибиторы фарнезилтрансферазы белков и прогерия». Trends in Molecular Medicine . 12 (10): 480–487. doi :10.1016/j.molmed.2006.08.006. PMID  16942914.
  49. ^ Номер клинического исследования NCT00425607 для «Фазы II исследования лонафарниба (ингибитора фарнезилтрансферазы) при прогерии» на ClinicalTrials.gov
  50. ^ «Новый препарат надежды для «стареющих» детей». Science . 333 (6039): 142. 8 июля 2011 г. doi :10.1126/science.333.6039.142-b.
  51. ^ аб Гарсия-Агирре I, Аламильо-Иньеста А, Родригес-Перес Р, Велес-Агилера Г, Амаро-Энкарнасьон Е, Хименес-Гутьеррес Е и др. (октябрь 2019 г.). «Увеличенный экспорт ядерного белка при преждевременном старении и спасение фенотипа прогерии путем модуляции активности CRM1». Стареющая клетка . 18 (5): e13002. дои : 10.1111/acel.13002. ПМК 6718587 . ПМИД  31305018. 
  52. ^ Ferreira BI, Cautain B, Grenho I, Link W (2020-05-07 ) . "Ингибиторы малых молекул CRM1". Frontiers in Pharmacology . 11 : 625. doi : 10.3389/fphar.2020.00625 . PMC 7221118. PMID  32574233. 
  53. ^ Sternberg S (16 апреля 2003 г.). «Найден ген болезни быстрого старения у детей». USA Today . Архивировано из оригинала 12 июля 2017 г. Получено 12 декабря 2013 г.
  54. ^ "Progeria". MayoClinic.com. Архивировано из оригинала 11 мая 2008 г. Получено 17 марта 2008 г.
  55. ^ Brown WT (июнь 1992 г.). «Прогерия: модель ускоренного старения у человека». Американский журнал клинического питания . 55 (6 Suppl): 1222S–1224S. doi : 10.1093/ajcn/55.6.1222S . PMID  1590260.
  56. ^ Corcoy R, Aris A, de Leiva A (июнь 1989). «Фертильность в случае прогерии». Американский журнал медицинских наук . 297 (6): 383–384. doi :10.1097/00000441-198906000-00010. PMID  2735343. S2CID  72618179.
  57. ^ Hennekam RC (декабрь 2006 г.). «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: обзор фенотипа». Американский журнал медицинской генетики. Часть A. 140 ( 23): 2603–2624. CiteSeerX 10.1.1.333.3746 . doi :10.1002/ajmg.a.31346. PMID  16838330. S2CID  15692098. 
  58. ^ "Meet the Kids". Progeria Research Foundation . 1 сентября 2019 г. Архивировано из оригинала 16 июня 2019 г. Получено 29 сентября 2019 г.
  59. ^ "Progeria Info". Архивировано из оригинала 2 декабря 2013 года . Получено 28 ноября 2013 года .
  60. ^ «В память о тех детях, которые ушли из жизни с момента основания Фонда исследований прогерии в 1999 году». Фонд исследований прогерии . 9 июля 2019 г. Архивировано из оригинала 16 июня 2019 г. Получено 24 сентября 2019 г.
  61. ^ "Progeria 101". Progeria Research Foundation . Август 2019. Архивировано из оригинала 16 июня 2019. Получено 29 сентября 2019 .
  62. ^ "Соучредитель и председатель GLOBALHealthPR Джон Дж. Сенг получил награду от Фонда исследований прогерии". Business Insider . 30 апреля 2018 г. Архивировано из оригинала 20 апреля 2019 г. Получено 20 апреля 2019 г.
  63. ^ ab Korf B (февраль 2008 г.). «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда, старение и ядерная пластинка». The New England Journal of Medicine . 358 (6): 552–555. doi :10.1056/NEJMp0800071. PMID  18256390. S2CID  44499453.
  64. ↑ Грант М. (22 февраля 2005 г.). «Семья, измученная старческой болезнью». BBC News . Архивировано из оригинала 19 июля 2018 г.
  65. ^ Koblan LW, Erdos MR, Wilson C, Cabral WA, Levy JM, Xiong ZM и др. (январь 2021 г.). «Редактирование оснований in vivo спасает синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда у мышей». Nature . 589 (7843): 608–614. Bibcode :2021Natur.589..608K. doi :10.1038/s41586-020-03086-7. PMC 7872200 . PMID  33408413. 
  66. ^ LaMotte S (31 мая 2022 г.). «Изменение нашей ДНК: «Эпоха терапевтического редактирования генов человека уже наступила». CNN . Получено 01.06.2022 .
  67. ^ Zhang N, Hu Q, Sui T, Fu L, Zhang X, Wang Y и др. (2023-02-02). «Уникальный C-концевой пептид прогерина улучшает фенотип синдрома прогерии Хатчинсона–Гилфорда, спасая BUBR1». Nature Aging . 3 (2): 185–201. doi :10.1038/s43587-023-00361-w. ISSN  2662-8465. PMC 10154249 . PMID  37118121. S2CID  256559744. 
  68. ^ Бейкер DJ, Джеганатан KB, Кэмерон JD, Томпсон M, Джунеджа S, Копецка A и др. (Июль 2004 г.). «Недостаточность BubR1 вызывает раннее начало фенотипов, связанных со старением, и бесплодие у мышей». Nature Genetics . 36 (7): 744–749. doi : 10.1038/ng1382 . PMID  15208629. S2CID  7871496.
  69. ^ Redwood AB, Perkins SM, Vanderwaal RP, Feng Z, Biehl KJ, Gonzalez-Suarez I и др. (август 2011 г.). «Двойная роль ламинов типа А в репарации двухцепочечных разрывов ДНК». Cell Cycle . 10 (15): 2549–2560. doi :10.4161/cc.10.15.16531. PMC 3180193 . PMID  21701264. 
  70. ^ Бернстайн Х, Пейн CM, Бернстайн С, Гаревал Х, Дворак К (2008). «Рак и старение как последствия неисправленных повреждений ДНК». В Кимура Х, Сузуки А (ред.). Новые исследования повреждений ДНК . Нью-Йорк: Nova Science Publishers, Inc. стр. 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2. Архивировано из оригинала 2014-10-25.
  71. ^ Хорват С., Ошима Дж., Мартин Г. М., Лу А. Т., Куах А., Коэн Х. и др. (июль 2018 г.). «Эпигенетические часы для клеток кожи и крови, применяемые к синдрому прогерии Хатчинсона-Гилфорда и исследованиям ex vivo». Старение . 10 (7): 1758–1775. doi : 10.18632/aging.101508 . PMC 6075434. PMID  30048243 . 
  72. ^ "Royal Medical and Chirurgical Society". The Lancet . 127 (3272): 922–923. Май 1886. doi :10.1016/S0140-6736(02)06582-0. стр. 923: Г-н ДЖОНАТАН ХАТЧИНСОН представил статью о случае врожденного отсутствия волос с атрофическим состоянием кожи и ее придатков у мальчика, мать которого была почти полностью лысой из-за гнездной алопеции с шестилетнего возраста. В этой статье описывается случай мальчика трех с половиной лет, который имел очень сморщенный «старческий» вид.
  73. ^ Kinmonth JB, Shepherd RC (ноябрь 1959). «Случайная инъекция тиопентана в артерии: исследования патологии и лечения». British Medical Journal . 2 (5157): 914–918. doi :10.1136/bmj.2.5157.914. PMC 1990667. PMID 14409225  . 
  74. ^ McClintock D, Ratner D, Lokuge M, Owens DM, Gordon LB, Collins FS, Djabali K (декабрь 2007 г.). «Мутантная форма ламина А, вызывающая прогерию Хатчинсона-Гилфорда, является биомаркером клеточного старения кожи человека». PLOS ONE . ​​2 (12): e1269. Bibcode :2007PLoSO...2.1269M. doi : 10.1371/journal.pone.0001269 . PMC 2092390 . PMID  18060063. 
  75. ^ Merideth MA, Gordon LB, Clauss S, Sachdev V, Smith AC, Perry MB и др. (февраль 2008 г.). «Фенотип и течение синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда». The New England Journal of Medicine . 358 (6): 592–604. doi :10.1056/NEJMoa0706898. PMC 2940940. PMID  18256394 . 
  76. ^ "СЛОВАРЬ". Архивировано из оригинала 2016-03-04 . Получено 2015-06-22 .
  77. ^ Конфуций и Легге 2009, с. 113
  78. ^ "Я не урод" (1987) на IMDb . Получено 27 ноября 2009 г.
  79. ^ "Встреча с Авророй" (1986) на IMDb . Получено 27 ноября 2009 г.
  80. ↑ Патрисия Монтемурри (3 августа 2008 г.). «Единственная в своем роде»: маленькая девочка с прогерией оказывает большое влияние на близких». Detroit Free Press . Архивировано из оригинала 26 апреля 2009 г.
  81. ^ «Женщина, считающаяся старейшим в мире прогериаком, умерла в возрасте 29 лет». Associated Press . 26 мая 1985 г. Архивировано из оригинала 5 ноября 2019 г. Получено 5 ноября 2019 г.
  82. ^ "Моя философия счастливой жизни - Сэм Бернс - TEDxMidAtlantic - YouTube". YouTube . 13 декабря 2013 г. Архивировано из оригинала 2019-07-14 . Получено 2016-11-26 .
  83. ^ "Хейли Окинес, подросток, запертый в теле 104-летней женщины, умирает в возрасте 17 лет - The Washington Post". The Washington Post . Архивировано из оригинала 2019-12-04 . Получено 2020-05-22 .
  84. ^ "Сотрудник Die Antwoord Леон Бота умер в возрасте 26 лет", Mail and Guardian , 6 июня 2011 г., архивировано из оригинала 4 февраля 2021 г. , извлечено 4 февраля 2021 г.
  85. ^ Диас А. (12 сентября 2022 г.). «Один из старейших ныне живущих людей, переживших болезнь быстрого старения, в возрасте 44 лет: «Сейчас — это все, что у нас есть». New York Post .
  86. ^ 324cat (28 февраля 2021 г.). «Разве вы не видели больше 10 дней, которые являются com una iaia?», el conte que que explica la progèria». CCMA (на каталонском языке) . Проверено 06 марта 2021 г.{{cite web}}: CS1 maint: numeric names: authors list (link)
  87. ^ "Asociación Progeria АЛЕКСАНДРА ПЕРО" (на испанском языке) . Проверено 28 июля 2021 г.
  88. ↑ King C (13 января 2022 г.). «Техасская YouTube-блогерша Адалия Роуз умерла в возрасте 15 лет после борьбы с редким генетическим заболеванием, подтверждает семья». KSAT . Получено 13 января 2022 г.
  89. ^ "Фонд исследований прогерии" (PDF) . Фонд исследований прогерии .
  90. ^ "Страница Instagram для Amy's Depot".
  91. ^ "Премия Эми". Фонд исследований прогерии .

Источники

На Викискладе есть медиафайлы по теме Янь Хуэй (ученик Конфуция) .
На Викискладе есть медиафайлы по теме Прогерия .