stringtranslate.com

Имидазол

Имидазол (ImH) — органическое соединение с формулой C3N2H4 . Это белое или бесцветное твердое вещество, растворимое в воде, образующее слабощелочной раствор . В химии это ароматический гетероцикл , классифицируемый как диазол , и имеющий несмежные атомы азота в мета- замещении .

Многие натуральные продукты, особенно алкалоиды , содержат имидазольное кольцо. Эти имидазолы разделяют кольцо 1,3-C 3 N 2 , но имеют различные заместители. Эта кольцевая система присутствует в важных биологических строительных блоках, таких как гистидин и родственный гормон гистамин . Многие лекарства содержат имидазольное кольцо, например, некоторые противогрибковые препараты , нитроимидазольный ряд антибиотиков и седативный мидазолам . [5] [6] [7] [8] [9]

При слиянии с пиримидиновым кольцом он образует пурин , который является наиболее распространенным азотсодержащим гетероциклом в природе. [10]

Название «имидазол» было придумано в 1887 году немецким химиком Артуром Рудольфом Ганчем (1857–1935). [11]

Структура и свойства

Имидазол представляет собой плоское 5-членное кольцо, которое существует в двух эквивалентных таутомерных формах, поскольку водород может быть связан с одним или другим атомом азота . Имидазол является высокополярным соединением, о чем свидетельствует его электрический дипольный момент 3,67  D [12] , и хорошо растворяется в воде. Соединение классифицируется как ароматическое из-за наличия плоского кольца, содержащего 6 π-электронов (пара электронов от протонированного атома азота и по одному от каждого из оставшихся четырех атомов кольца). Некоторые резонансные структуры имидазола показаны ниже:

Амфотерность

Имидазол является амфотерным , то есть он может функционировать как кислота и как основание. Как кислота, p K a имидазола составляет 14,5, что делает его менее кислым, чем карбоновые кислоты, фенолы и имиды, но немного более кислым, чем спирты. Кислотный протон - это тот, который связан с азотом. Депротонирование дает анион имидазолида, который симметричен. Как основание, p K a сопряженной кислоты (обозначается как p K BH +, чтобы избежать путаницы между ними) составляет приблизительно 7, что делает имидазол примерно в шестьдесят раз более основным, чем пиридин . Основой является азот с неподеленной парой (и не связанный с водородом). Протонирование дает катион имидазолия, который симметричен.

Подготовка

Имидазол был впервые описан в 1858 году немецким химиком Генрихом Дебусом , хотя различные производные имидазола были обнаружены еще в 1840-х годах. Было показано, что глиоксаль , формальдегид и аммиак конденсируются с образованием имидазола (глиоксалина, как он был первоначально назван). [13] Этот синтез, хотя и дает относительно низкие выходы, все еще используется для получения C -замещенных имидазолов.

В одной из модификаций микроволнового синтеза реагентами являются бензил , бензальдегид и аммиак в ледяной уксусной кислоте , образуя 2,4,5-трифенилимидазол (« лофин »). [14]

Имидазол можно синтезировать многочисленными методами помимо метода Дебуса . Многие из этих синтезов можно также применять к различным замещенным имидазолам и производным имидазола, варьируя функциональные группы реагентов. Эти методы обычно классифицируются по тому, какие и сколько связей образуются для образования имидазольных колец. Например, метод Дебуса образует связи (1,2), (3,4) и (1,5) в имидазоле, используя каждый реагент в качестве фрагмента кольца, и, таким образом, этот метод будет синтезом с образованием трех связей. Небольшая выборка этих методов представлена ​​ниже.

Образование одной связи

Связь (1,5) или (3,4) может быть образована реакцией имидата и α-аминоальдегида или α-аминоацеталя . Приведенный ниже пример применим к имидазолу, когда R 1 = R 2 = водород.

Образование одной связи
Образование одной связи

Образование двух связей

Связи (1,2) и (2,3) могут быть образованы путем обработки 1,2-диаминоалкана при высоких температурах спиртом , альдегидом или карбоновой кислотой . Требуется катализатор дегидрирования, такой как платина на оксиде алюминия .

Образование двух связей
Образование двух связей

Связи (1,2) и (3,4) могут также образовываться из N -замещенных α-аминокетонов и формамида при нагревании. Продуктом будет 1,4-дизамещенный имидазол, но здесь, поскольку R 1 = R 2 = водород, продуктом является сам имидазол. Выход этой реакции умеренный, но, по-видимому, это наиболее эффективный метод осуществления 1,4-замещения.

Образование трех связей
Образование трех связей

Образование четырех связей

Это общий метод, который может дать хорошие выходы для замещенных имидазолов. По сути, это адаптация метода Дебуса, называемая синтезом имидазола Дебуса-Радзишевского . Исходными материалами являются замещенный глиоксаль, альдегид, амин и аммиак или соль аммония. [15]

Ардуенго имидазолы
Ардуенго имидазолы

Образование из других гетероциклов

Имидазол может быть синтезирован фотолизом 1 -винилтетразола . Эта реакция даст существенные выходы только в том случае, если 1-винилтетразол эффективно производится из оловоорганического соединения , такого как 2-трибутилстаннилтетразол. Реакция, показанная ниже, производит имидазол, когда R 1 = R 2 = R 3 = водород.

Имидазол также может быть образован в реакции в паровой фазе. Реакция происходит с формамидом , этилендиамином и водородом над платиной на оксиде алюминия , и она должна происходить между 340 и 480 °C. Это образует очень чистый продукт имидазола.

Реакция Ван Леузена [16]

Реакция Ван Лейзена также может быть использована для образования имидазолов, начиная с TosMIC и альдимина . Синтез имидазола Ван Лейзена позволяет получать имидазолы из альдиминов путем реакции с тозилметилизоцианидом (TosMIC). Позднее реакция была расширена до двухэтапного синтеза, в котором альдимин образуется in situ: трехкомпонентная реакция Ван Лейзена (vL-3CR).

Биологическое значение и применение

Имидазол входит в состав многих важных биологических соединений. Наиболее распространенной является аминокислота гистидин , которая имеет имидазольную боковую цепь . Гистидин присутствует во многих белках и ферментах , например, связывая металлические кофакторы, как это видно в гемоглобине .

Соединения гистидина на основе имидазола играют очень важную роль во внутриклеточной буферизации. [17] Гистидин может декарбоксилироваться до гистамина . Гистамин может вызывать крапивницу , если он вырабатывается во время аллергической реакции.

Заместители имидазола встречаются во многих фармацевтических препаратах. Синтетические имидазолы присутствуют во многих фунгицидах и противогрибковых , противопротозойных и антигипертензивных препаратах. Имидазол является частью молекулы теофиллина , обнаруженной в листьях чая и кофейных зернах, которая стимулирует центральную нервную систему . Он присутствует в противораковом препарате меркаптопурине , который борется с лейкемией, вмешиваясь в активность ДНК .

Ряд замещенных имидазолов, включая клотримазол , являются селективными ингибиторами синтазы оксида азота , что делает их интересными лекарственными мишенями при воспалениях , нейродегенеративных заболеваниях и опухолях нервной системы. [18] [19] Другие биологические активности фармакофора имидазола связаны с подавлением внутриклеточных потоков Ca 2+ и K + и вмешательством в инициацию трансляции. [20]

Фармацевтические производные

Замещенные производные имидазола ценны при лечении многих системных грибковых инфекций . [21] Имидазолы относятся к классу азольных противогрибковых препаратов , который включает кетоконазол , миконазол и клотримазол .

Для сравнения, другая группа азолов — это триазолы, в которую входят флуконазол , итраконазол и вориконазол . Разница между имидазолами и триазолами заключается в механизме ингибирования фермента цитохрома P450 . N3 соединения имидазола связывается с атомом железа гема цитохрома P450, тогда как N4 триазолов связывается с группой гема. Было показано, что триазолы обладают более высокой специфичностью к цитохрому P450, чем имидазолы, что делает их более эффективными, чем имидазолы. [22]

Некоторые производные имидазола оказывают воздействие на насекомых, например, нитрат сулконазола оказывает сильное антикормовое действие на личинки австралийского жука-ковролина Anthrenocerus australis , переваривающие кератин , а нитрат эконазола оказывает действие на обычную платяную моль Tineola bisselliella . [23]

Промышленное применение

Сам по себе имидазол имеет мало прямых применений. Вместо этого он является предшественником различных агрохимикатов, включая энилконазол , климбазол , клотримазол , прохлораз и бифоназол . [24]

Прохлораз — один из нескольких агрохимикатов , полученных из имидазола .

Координационная химия

Имидазол и его производные обладают высоким сродством к катионам металлов. Одним из применений имидазола является очистка меченых His- белков в иммобилизованной металл-аффинной хроматографии (IMAC). Имидазол используется для элюирования меченых белков, связанных с ионами никеля, прикрепленными к поверхности гранул в хроматографической колонке. Избыток имидазола пропускается через колонку, что вытесняет His-тег из координации никеля, освобождая меченые His-белки.

Использование в биологических исследованиях

Имидазол является подходящим буфером для pH от 6,2 до 7,8. [25] Чистый имидазол по существу не имеет поглощения на длинах волн, соответствующих белку (280 нм), [26] [27] однако имидазол с более низкой чистотой может давать заметное поглощение при 280 нм. Имидазол может мешать анализу белка Лоури . [28]

Имидазол часто используется при очистке белков, где рекомбинантные белки с полигистидиновыми метками иммобилизуются на никелевых смолах и элюируются высокой концентрацией имидазола.

Соли имидазола

Простой имидазолиевый катион

Соли имидазола, где имидазольное кольцо является катионом , известны как соли имидазолия (например, хлорид или нитрат имидазолия ). [29] Эти соли образуются в результате протонирования или замещения азота имидазола. Эти соли использовались в качестве ионных жидкостей и предшественников стабильных карбенов . Соли, где депротонированный имидазол является анионом , также хорошо известны; эти соли известны как имидазолаты (например, имидазолат натрия, NaC 3 H 3 N 2 ).

Родственные гетероциклы

Безопасность

Имидазол имеет низкую острую токсичность, на что указывает LD 50 970 мг/кг (крыса, перорально). [24]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Front Matter". Номенклатура органической химии: Рекомендации ИЮПАК и предпочтительные названия 2013 (Синяя книга) . Кембридж: Королевское химическое общество . 2014. стр. 140. doi :10.1039/9781849733069-FP001. ISBN 978-0-85404-182-4.
  2. ^ Walba, H.; Isensee, RW (1961). «Константы кислотности некоторых арилимидазолов и их катионов». J. Org. Chem . 26 (8): 2789–2791. doi :10.1021/jo01066a039.
  3. ^ "Имидазол". molekula.com . Molekula Group. Архивировано из оригинала 2018-10-19 . Получено 2018-10-19 .
  4. ^ "Имидазол". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 10 мая 2023 г. Получено 17 февраля 2024 г.
  5. ^ Карицки, AR ; Рис, CWR; Скривен, EFV (1984). Комплексная гетероциклическая химия . Том 5. С. 469–498. ISBN 978-0-08-042072-1.
  6. ^ Гримметт, М. Росс (1997). Синтез имидазола и бензимидазола . Academic Press. ISBN 978-0-08-053445-9.
  7. ^ Браун, Э.Г. (1998). Азот кольца и ключевые биомолекулы . Kluwer Academic Press. ISBN 978-94-011-4906-8.
  8. ^ Пожарский, А.Ф. и др. (1997). Гетероциклы в жизни и обществе . John Wiley & Sons. ISBN 978-0-471-96033-1.
  9. ^ Гилкрист, TL (1985). Гетероциклическая химия . Bath Press. ISBN 978-0-582-01421-3.
  10. ^ Роземейер, Х. (2004). «Химическое разнообразие пурина как компонента природных продуктов». Химия и биоразнообразие . 1 (3): 361–401. doi :10.1002/cbdv.200490033. PMID  17191854. S2CID  12416667.
  11. ^ Ханч, А. и Вебер, Дж. Х. (1887) «Ueber Verbindungen des Thiazols (Pyridins der Thiophenreihe)». Архивировано 30 мая 2020 г. в Wayback Machine (О соединениях тиазола (пиридины тиофенового ряда), Berichte der deutschen chemischen). Gesellschaft , 20  : 3118–3132, см. стр. 3119. См. также: Hantzsch, A. (1888) «Allegemeine Bemerkungen über Azole». Архивировано 30 мая 2020 г. в Wayback Machine (Общие наблюдения об азолах), Annalen der Chemie , 249  : 1–6 Ханч предложил реформу номенклатуры азольных соединений, включая предложение назвать гетероциклическое кольцо C. 3 H 3 (NH)N «имидазол»; см. стр. 2 и 4.
  12. ^ Кристен, Дайнс; Гриффитс, Джон Х.; Шеридан, Джон (1981). «Микроволновый спектр имидазола; Полная структура и распределение электронов из тензоров ядерной квадрупольной связи и ориентации дипольного момента». Zeitschrift für Naturforschung A . 36 (12): 1378–1385. Bibcode :1981ZNatA..36.1378C. doi : 10.1515/zna-1981-1220 . S2CID  3522351.
  13. ^ Дебус, Генрих (1858). «Ueber die Einwirkung des Ammoniaks auf Glyoxal» [О реакции аммиака на глиоксаль]. Аннален дер Химии и Фармации . 107 (2): 199–208. дои : 10.1002/jlac.18581070209. Архивировано из оригинала 30 мая 2020 г. Проверено 1 октября 2016 г.Из стр. 205: «Die gereinigte Substanz stellt das oxalsaure Salz einer Basis dar, die ich mit Glyoxalin bezeichenen werde». (Очищенное вещество представляет собой щавелевую соль основания, которое я обозначим как «глиоксалин».)
  14. ^ Крауч, Р. Дэвид; Ховард, Джессика Л.; Зайл, Дженнифер Л.; Баркер, Кэтрин Х. (2006). «Синтез лофина с использованием микроволн: разработка механизма для объяснения продукта». J. Chem. Educ . 83 (11): 1658. Bibcode : 2006JChEd..83.1658C. doi : 10.1021/ed083p1658.
  15. ^ Патент США 6,177,575, Ардуенго, А.Дж. , «Процесс производства имидазолов», выдан 23.01.2001 г. 
  16. ^ Ван Леузен, Альберт М.; Вильдеман, Юрьен; Олдензил, Отто Х. (1977). «Химия сульфонилметилизоцианидов. 12. Циклоприсоединение сульфонилметилизоцианидов к двойным связям углерода и азота, вызванное основанием. Синтез 1,5-дизамещенных и 1,4,5-тризамещенных имидазолов из альдиминов и имидоилхлоридов». Журнал органической химии . 42 (7): 1153–1159. Bibcode : 1977JOrgC..42.1153A. doi : 10.1021/jo00427a012.
  17. ^ Хочачка, П. В.; Сомеро, Г. Н. (2002). Биохимическая адаптация: механизмы и процессы в физиологической эволюции . Нью-Йорк: Oxford University Press.
  18. ^ Кастаньо, Т.; Энсинас, А.; Перес, К.; Кастро, А.; Кампильо, Н. Э.; Джил, К. (2008). «Разработка, синтез и оценка потенциальных ингибиторов синтазы оксида азота» (PDF) . Bioorg. Med. Chem. (Представленная рукопись). 16 (11): 6193–6206. doi :10.1016/j.bmc.2008.04.036. hdl :10261/87090. PMID  18477512. Архивировано (PDF) из оригинала 2023-03-06 . Получено 2018-07-24 .
  19. ^ Богл, РГ; Уитли, ГС; Су, СК; Джонстон, А.П.; Валланс, П. (1994). «Влияние противогрибковых имидазолов на уровни мРНК и активность фермента индуцибельной синтазы оксида азота». Br. J. Pharmacol . 111 (4): 1257–1261. doi :10.1111/j.1476-5381.1994.tb14881.x. PMC 1910171. PMID  7518297 . 
  20. ^ Халид, М. Х.; Токунага, И.; Капути, А. Дж.; Уолтерс, Э. (2005). «Подавление роста опухоли и продление выживаемости крыс с внутричерепными глиомами после введения клотримазола». J. Neurosurg . 103 (1): 79–86. doi :10.3171/jns.2005.103.1.0079. PMID  16121977.
  21. ^ Леон Шаргел (2007). Comprehensive Pharmacy Review (6-е изд.). Lippincott Williams & Wilkins. стр. 930. ISBN 9780781765619.
  22. ^ Дэвис, Дженнифер Л.; Папич, Марк Г.; Хейт, Марк К. (2009). «Глава 39: Противогрибковые и противовирусные препараты». В Riviere, Джим Э.; Папич, Марк Г. (ред.). Ветеринарная фармакология и терапия (9-е изд.). Wiley-Blackwell. стр. 1019–1020. ISBN 978-0-8138-2061-3.
  23. ^ Сандерленд, MR; Круикшанк, RH; Лейс, SJ (2014). «Эффективность противогрибковых азольных и противопротозойных соединений в защите шерсти от личинок насекомых, переваривающих кератин». Textile Res. J . 84 (9): 924–931. doi :10.1177/0040517513515312. S2CID  135799368.
  24. ^ аб Эбель К., Келер Х., Гамер А.О. и Джек Р. (2002). «Имидазол и производные». Энциклопедия промышленной химии Ульмана . Вайнхайм: Wiley-VCH. дои : 10.1002/14356007.a13_661. ISBN 978-3527306732.{{cite encyclopedia}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  25. ^ Доусон, RMC (1986). Данные для биохимических исследований . Оксфорд: Clarendon Press. стр. 325. ISBN 978-0-19-855299-4. OCLC  11865673.
  26. ^ "1H-Imidazole". Архивировано из оригинала 25 апреля 2021 г. Получено 13 мая 2021 г.
  27. ^ "Оптимизация очистки белков с меткой гистидина". Архивировано из оригинала 13 мая 2021 г. Получено 13 мая 2021 г.
  28. ^ Молина, Ф.; Руэда, А.; Боске-Сендра, Дж. М.; Мегиас, Л. (1996). «Определение белков в присутствии имидазольных буферов». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 14 (3). Elsevier BV: 273–280. doi :10.1016/0731-7085(95)01615-5. ISSN  0731-7085. PMID  8851751.
  29. ^ Золфигол, Мохаммад А.; Хазаи, Ардешир; Мусави-Заре, Ахмад Р.; Заре, Абдолкарим; Кругер, Хендрик Г.; Асгари, Жила; Хакизаде, Вахид; Казем-Ростами, Масуд (2012-04-06). "Разработка ионной жидкости 3-метил-1-сульфоновой кислоты имидазолия нитрата в качестве реагента для нитрования ароматических соединений путем in situ генерации NO2 в кислых средах". Журнал органической химии . 77 (7): 3640–3645. doi :10.1021/jo300137w. ISSN  0022-3263. PMID  22409592.