stringtranslate.com

Тамоксифен

Тамоксифен , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Нолвадекс , представляет собой селективный модулятор рецепторов эстрогена , используемый для предотвращения рака молочной железы у женщин и мужчин. [13] Его также изучают при других типах рака . [13] Его использовали при синдроме Олбрайта . [14] Тамоксифен обычно принимают внутрь ежедневно в течение пяти лет при раке молочной железы. [14]

Серьезные побочные эффекты включают небольшое повышение риска рака матки , инсульта , проблем со зрением и легочной эмболии . [14] Общие побочные эффекты включают нерегулярные менструации , потерю веса и приливы . [14] Прием во время беременности или кормления грудью может нанести вред ребенку . [14] Это селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), который снижает рост клеток рака молочной железы. [14] [15] Это член трифенилэтиленовой группы соединений . [16]

Тамоксифен был первоначально создан в 1962 году химиком Дорой Ричардсон. [17] [18] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [19] Тамоксифен доступен в виде непатентованного препарата . [14] В 2020 году это было 317-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 900  тысяч рецептов. [20] [21]

Медицинское использование

Дисменорея

Тамоксифен эффективно используется для улучшения кровотока, уменьшения сократительной способности матки и боли у пациенток с дисменореей. [22]

Рак молочной железы

Тамоксифен используется для лечения как раннего, так и позднего эстроген -положительного (ER-положительного или ER+) рака молочной железы у женщин в пре- и постменопаузе . [23] Тамоксифен увеличивает риск постменопаузальных кровотечений , полипов эндометрия , гиперплазии и рака эндометрия ; использование тамоксифена с внутриматочной системой, высвобождающей левоноргестрел , может увеличить вагинальное кровотечение через 1–2 года, но несколько уменьшает полипы и гиперплазию эндометрия, но не обязательно рак эндометрия. [24] Кроме того, это наиболее распространенный метод гормонального лечения рака молочной железы у мужчин. [25] Он также одобрен FDA для профилактики рака молочной железы у женщин с высоким риском развития этого заболевания. [26] В дальнейшем он был одобрен для уменьшения случаев рака контралатеральной (противоположной) молочной железы. Применение тамоксифена рекомендуется в течение 10 лет. [27]

В 2006 году крупное клиническое исследование STAR пришло к выводу, что ралоксифен также эффективен в снижении заболеваемости раком молочной железы. Обновленные результаты после в среднем 6,75 лет наблюдения показали, что ралоксифен сохраняет 76% эффективности тамоксифена в предотвращении инвазивного рака молочной железы, при этом на 45% меньше случаев рака матки и на 25% меньше тромбов у женщин, принимающих ралоксифен, чем у женщин, принимающих тамоксифен. [28] [29] [30]

Бесплодие

Тамоксифен применяется для индукции овуляции при лечении бесплодия у женщин с ановуляторными нарушениями. Его назначают на третий-седьмой день женского цикла. [31]

Тамоксифен улучшает фертильность у мужчин с бесплодием, растормаживая ось гипоталамус-гипофиз-гонады (ось HPG) посредством антагонизма ER и тем самым увеличивая секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и увеличивая выработку тестостерона яичками . [32]

Гинекомастия

Тамоксифен используется для профилактики и лечения гинекомастии . [33] [34] Его принимают в качестве профилактической меры в небольших дозах или при появлении любых симптомов, таких как болезненность или чувствительность сосков. Для аналогичных целей принимаются и другие лекарства, такие как кломифен и препараты против ароматазы, которые используются, чтобы избежать побочных эффектов, связанных с гормонами.

Раннее половое созревание

Тамоксифен эффективен при лечении периферического преждевременного полового созревания , например, вследствие синдрома МакКьюна-Олбрайта , как у девочек, так и у мальчиков. [37] [38] [39] Было обнаружено, что он снижает скорость роста и скорость созревания костей у девочек с преждевременным половым созреванием и, следовательно, улучшает окончательный рост у этих людей. [37] [38]

Доступные формы

Нольвадекс (тамоксифен) таблетки 20 мг.

Тамоксифен доступен в виде таблеток или раствора для перорального применения. [40] [41]

Противопоказания

Тамоксифен имеет ряд противопоказаний , включая известную гиперчувствительность к тамоксифену или другим ингредиентам, лицам, принимающим сопутствующую терапию антикоагулянтами кумаринового типа , а также женщинам с венозной тромбоэмболией в анамнезе ( тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии ). [12]

Побочные эффекты

В отчете Агентства здравоохранения и социальных служб по исследованиям и качеству здравоохранения, опубликованном в сентябре 2009 года, говорится, что тамоксифен, ралоксифен и тиболон, используемые для лечения рака молочной железы, значительно снижают инвазивный рак молочной железы у женщин среднего и старшего возраста, но также увеличивают риск неблагоприятных побочных эффектов. . [42]

Рак эндометрия

Тамоксифен – селективный модулятор рецепторов эстрогена (СЭРМ). [43] Несмотря на то, что он является антагонистом тканей молочной железы, он действует как частичный агонист на эндометрий и связан с раком эндометрия у некоторых женщин. Таким образом, изменения эндометрия, включая рак, относятся к числу побочных эффектов тамоксифена. [44] Со временем риск рака эндометрия может увеличиться вдвое или в четыре раза, что является причиной того, что тамоксифен обычно используется только в течение пяти лет. [45]

Американское онкологическое общество относит тамоксифен к числу известных канцерогенов , заявляя, что он увеличивает риск некоторых типов рака матки, одновременно снижая риск рецидива рака молочной железы. [46]

Сердечно-сосудистые и метаболические

Лечение тамоксифеном женщин в постменопаузе связано с положительным влиянием на липидный профиль сыворотки. Однако долгосрочные данные клинических испытаний не смогли продемонстрировать кардиопротекторный эффект. [47] У некоторых женщин тамоксифен может вызвать быстрое повышение концентрации триглицеридов в крови. Кроме того, существует повышенный риск тромбоэмболии , особенно во время и сразу после серьезной операции или периодов неподвижности. [48] ​​Было показано, что использование тамоксифена немного увеличивает риск тромбоза глубоких вен , тромбоэмболии легочной артерии и инсульта . [49]

Токсичность печени

Тамоксифен был связан с рядом случаев гепатотоксичности . [50] Сообщалось о нескольких различных вариантах гепатотоксичности. [50] Тамоксифен также может ускорять неалкогольную жировую болезнь печени у женщин с ожирением и избыточным весом (но не у женщин с нормальным весом) в среднем на 40% после года применения в дозе 20 мг/день. [51]

Передозировка

Острой передозировки тамоксифена у людей не зарегистрировано. [12] В исследованиях по подбору доз тамоксифен назначался женщинам в очень высоких дозах (например, 300 мг/м 2 ), и было обнаружено, что он вызывает острую нейротоксичность , включая тремор , гиперрефлексию , неустойчивую походку и головокружение . [12] Эти симптомы возникли в течение трех-пяти дней терапии и исчезли в течение двух-пяти дней после прекращения терапии. [12] Никаких признаков постоянной нейротоксичности не наблюдалось. [12] Удлинение интервала QT также наблюдалось при приеме очень высоких доз тамоксифена. [12] Специфического антидота при передозировке тамоксифена не существует . [12] Вместо этого лечение должно основываться на симптомах . [12]

Взаимодействия

Пациенты с вариантными формами гена CYP2D6 могут не получить полной пользы от тамоксифена из-за слишком медленного метаболизма пролекарства тамоксифена в его активные метаболиты. [52] [53] 18 октября 2006 года Подкомитет по клинической фармакологии рекомендовал изменить маркировку тамоксифена, включив информацию об этом гене во вкладыш в упаковку. [54] Определенные вариации CYP2D6 у больных раком молочной железы приводят к худшему клиническому результату лечения тамоксифеном. [55] Таким образом, генотипирование имеет потенциал для выявления женщин, которые имеют фенотипы CYP2D6 и для которых использование тамоксифена связано с плохими результатами. Недавние исследования показали, что 7–10% женщин с раком молочной железы не могут получить полную медицинскую пользу от приема тамоксифена из-за их генетической предрасположенности. Тестирование безопасности лекарств на основе ДНК позволяет изучить вариации ДНК в CYP2D6 и других важных путях обработки лекарств. Более 20% всех клинически используемых лекарств метаболизируются с помощью CYP2D6, и знание статуса человека по CYP2D6 может помочь врачу в выборе лекарств в будущем. [56] Другие молекулярные биомаркеры также могут использоваться для выбора подходящих пациентов, которым может помочь тамоксифен. [57]

Недавние исследования показывают, что прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), антидепрессантов пароксетина (Паксил), флуоксетина (Прозак) и сертралина (Золофт), может снизить эффективность тамоксифена, поскольку эти препараты конкурируют за фермент CYP2D6, который необходим для метаболизма тамоксифена. в его активные формы. [58] Исследование, проведенное в США, представленное на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии в 2009 году, показало, что через два года у 7,5% женщин, принимавших только тамоксифен, возник рецидив, по сравнению с 16%, принимавших пароксетин, флуоксетин или сертралин. считаются наиболее мощными ингибиторами CYP2D6. Эта разница приводит к увеличению риска рецидива рака молочной железы на 120%. Пациенты, принимавшие СИОЗС Целекса ( циталопрам ), Лексапро ( эсциталопрам ) и Лювокс ( флувоксамин ), не имели повышенного риска рецидива из-за отсутствия у них конкурентного метаболизма фермента CYP2D6. [59] Новое исследование продемонстрировало более явный и сильный эффект пароксетина в возникновении наихудших исходов. У пациентов, получающих как пароксетин, так и тамоксифен, риск смерти от рака молочной железы увеличивается на 67%, от 24% до 91%, в зависимости от продолжительности одновременного применения. [60]

Тамоксифен взаимодействует с некоторыми другими антиэстрогенами . [5] Ингибитор ароматазы аминоглутетимид индуцирует метаболизм тамоксифена. [5] И наоборот, ингибитор ароматазы летрозол не влияет на метаболизм тамоксифена. [5] Однако тамоксифен индуцирует метаболизм летрозола и значительно снижает его концентрацию. [5]

Фармакология

Фармакодинамика

Активность селективного модулятора рецепторов эстрогена

Кристаллографическая структура афимоксифена ( углерод = белый, кислород = красный, азот = синий) в комплексе с лиганд-связывающим доменом альфа -рецептора эстрогена (ERα) (голубая лента). [61]

Тамоксифен действует как селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM) или как частичный агонист рецепторов эстрогена (ER). Он обладает смешанной эстрогенной и антиэстрогенной активностью, причем профиль его воздействия различается в зависимости от ткани . Например, тамоксифен оказывает преимущественно антиэстрогенное действие на молочные железы , но преимущественно эстрогенное действие на матку и печень . В тканях молочной железы тамоксифен действует как антагонист ER , так что ингибируется транскрипция генов, чувствительных к эстрогену. [62] Полезным побочным эффектом тамоксифена является то, что он предотвращает потерю костной массы, действуя как агонист ER (т.е. имитируя эффекты эстрогена) в этом типе клеток. Следовательно, ингибируя остеокласты , он предотвращает остеопороз . [63] [64] Когда тамоксифен был запущен в качестве лекарственного препарата, считалось, что тамоксифен будет действовать как антагонист ER во всех тканях, включая кости, и поэтому опасались, что он будет способствовать остеопорозу. Поэтому было очень удивительно, что клинически наблюдался противоположный эффект. Следовательно, тканеселективное действие тамоксифена непосредственно привело к формулировке концепции СЭРМ. [65]

Тамоксифен представляет собой СЭРМ длительного действия с ядерной задержкой комплекса ER-тамоксифен (или метаболит) более 48 часов. [66] [67] Он имеет относительно небольшое сродство к самим ЭР и вместо этого действует как пролекарство активных метаболитов, таких как эндоксифен (4-гидрокси- N -десметилтамоксифен) и афимоксифен (4-гидрокситамоксифен; 4-ОНТ). [9] Эти метаболиты имеют примерно в 30–100 раз большее сродство к ЭР, чем сам тамоксифен. [8] [68] Согласно одному исследованию, тамоксифен имел 7% и 6% сродства эстрадиола к ERα и ERβ соответственно , тогда как афимоксифен имел 178% и 338% сродства эстрадиола к ERα и ERβ соответственно. . [69] Таким образом, афимоксифен показал в 25 раз более высокое сродство к ERα и в 56 раз более высокое сродство к ERβ, чем тамоксифен. [70] Антиэстрогенная активность эндоксифена и афимоксифена очень схожа. [9] Однако эндоксифен встречается в гораздо более высоких концентрациях, чем афимоксифен, и в настоящее время считается, что это основная активная форма тамоксифена в организме. [8] [9] [71]

Тамоксифен конкурентно связывается с ЭР (по отношению к эндогенному агонисту эстрогену) в опухолевых клетках и других тканях-мишенях, образуя ядерный комплекс, который уменьшает синтез ДНК и ингибирует эффекты эстрогена. Это нестероидный агент с мощными антиэстрогенными свойствами, который конкурирует с эстрогеном за места связывания в молочной железе и других тканях. Тамоксифен заставляет клетки оставаться в фазах G0 и G1 клеточного цикла . Поскольку тамоксифен предотвращает деление (предраковых) клеток, но не вызывает их гибель, он оказывает скорее цитостатическое, чем цитоцидное действие. Тамоксифен связывается с ER, комплекс ER/тамоксифен рекрутирует другие белки, известные как ко-репрессоры , а затем комплекс связывается с ДНК, модулируя экспрессию генов. Некоторые из этих белков включают NCoR и SMRT . [72] Функция тамоксифена может регулироваться рядом различных переменных, включая факторы роста. [73] Тамоксифену необходимо блокировать белки факторов роста, такие как ErbB2/HER2 [74], поскольку было показано, что высокие уровни ErbB2 наблюдаются при раке, резистентном к тамоксифену. [75] Тамоксифену, по-видимому, необходим белок PAX2 для полного противоракового эффекта. [74] [76] В присутствии высокой экспрессии PAX2 комплекс тамоксифен/ER способен подавлять экспрессию пролиферативного белка ERBB2 . Напротив, когда экспрессия AIB-1 выше, чем экспрессия PAX2, комплекс тамоксифен/ER усиливает экспрессию ERBB2, что приводит к стимуляции роста рака молочной железы. [74] [77]

Тамоксифен оказывает антигонадотропное действие у женщин в постменопаузе и частично подавляет уровни гонадотропинов , лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у таких женщин. [78] Однако он оказывает прогонадотропное действие на женщин в пременопаузе и повышает у них уровень эстрогена в 6 раз. [78] Из-за природы тамоксифена как конкурентного лиганда ЭР такое повышение уровня эстрогена может влиять на антиэстрогенную эффективность тамоксифена. [78] Влияние тамоксифена на экспрессию Ki-67 при раке молочной железы , уровни глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), и уровни IGF-1 являются дозозависимыми в диапазоне доз от 1 до 20 мг/день у женщин с раком молочной железы. . [79] Было обнаружено, что тамоксифен снижает уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) на 17–38% у женщин и мужчин. [80] Подавление продукции IGF-1 в печени является хорошо известным действием эстрогенов и SERM. [80] Доза тамоксифена 10 мг/день почти так же эффективна, как и доза 20 мг/день в подавлении уровня IGF-1. [5]

Другие занятия

Афимоксифен является агонистом рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER), с относительно низким сродством . [81] Его сродство к рецептору находится в диапазоне от 100 до 1000 нМ по сравнению с 3-6 нМ для эстрадиола. [81]

В дополнение к своей активности в качестве SERM, афимоксифен связывается как с эстрогенсвязанным рецептором β, так и с эстрогенсвязанным рецептором γ , и является антагонистом эстрогенсвязанного рецептора γ (ERRγ). [82]

Норендоксифен (4-гидрокси- N , N -дидесметилтамоксифен), другой активный метаболит тамоксифена, действует как мощный конкурентный ингибитор ароматазы ( IC 50 = 90 нМ), а также может участвовать в антиэстрогенной активности тамоксифена. [83]

Помимо своей активности в качестве СЭРМ, тамоксифен является мощным и селективным ингибитором протеинкиназы С и активен в этом отношении в терапевтических концентрациях. [84] Считается, что это действие лежит в основе эффективности тамоксифена при лечении биполярного расстройства . [84]

Тамоксифен является ингибитором Р-гликопротеина . [12]

Фармакокинетика

Поглощение

Тамоксифен быстро и широко всасывается из кишечника при пероральном приеме . [5] [6] Пероральная биодоступность тамоксифена составляет примерно 100%, что свидетельствует о минимальном метаболизме первого прохождения в кишечнике и печени . [5] После приема пиковые уровни тамоксифена достигаются через три-семь часов. [85] [5] Стабильный уровень тамоксифена обычно достигается через 3–4 недели, но возможно и до 16 недель ежедневного приема. [5] [11] Стабильный уровень афимоксифена достигается через 8 недель ежедневного приема тамоксифена. [11] [7] Пиковые уровни тамоксифена после однократного перорального приема 40 мг составляли 65 нг/мл, а равновесные уровни при дозе 20 мг/день — 310 нг/мл. [5] Уровни тамоксифена демонстрируют четкую зависимость от дозы в диапазоне доз от 1 до 20 мг/день. [5] [86] Уровни эндоксифена примерно в 5–10 раз выше, чем уровни афимоксифена, с большой индивидуальной вариабельностью . [8] [9] Сообщалось, что уровни эндоксифена составляли от 10,8 до 15,9 нг/мл в равновесном состоянии у нормальных метаболизаторов CYP2D6 во время терапии тамоксифеном в дозе 20 мг/день. [8] Наиболее распространенными метаболитами тамоксифена с точки зрения циркулирующих концентраций являются N -десметилтамоксифен , N , N -дидесметилтамоксифен , ( Z )-эндоксифен и N -оксид тамоксифена. [10] [87]

Распределение

Объем распределения тамоксифена составляет от 50 до 60 л/кг, а его клиренс оценивается в пределах от 1,2 до 5,1 л/час. [5] [85] Высокие концентрации тамоксифена были обнаружены в тканях молочной железы , матки , печени, почек , легких , поджелудочной железы и яичников у животных и людей. [5] Было обнаружено, что уровни тамоксифена в матке в 2–3 раза выше, чем в кровообращении [5] , а в груди в 10 раз выше, чем в кровообращении. [86] Связывание тамоксифена и афимоксифена с белками плазмы превышает 99%. [7] Большая часть тамоксифена связана с альбумином . [5] Один только альбумин связывает 98,8% тамоксифена, в то время как другие белки плазмы вовлекаются незначительно. [88]

Метаболизм

Тамоксифен является пролекарством и метаболизируется в печени изоформами цитохрома P450 CYP3A4 , CYP2C9 и CYP2D6 с образованием активных метаболитов , таких как эндоксифен (4-гидрокси- N -десметилтамоксифен) и афимоксифен (4-гидрокситамоксифен). [5] [12] [8] Преобразование тамоксифена путем N -деметилирования в N -десметилтамоксифен , которое катализируется в первую очередь CYP3A4 и CYP3A5 , отвечает примерно за 92% метаболизма тамоксифена. [9] И наоборот, 4-гидроксилирование тамоксифена в афимоксифен отвечает только за около 7% метаболизма тамоксифена. [9] После своего образования N -десметилтамоксифен окисляется в несколько других метаболитов, наиболее заметным из которых является эндоксифен. [9] Другой активный метаболит, норендоксифен (4-гидрокси- N , N -дидесметилтамоксифен), образуется посредством N -деметилирования эндоксифена или 4-гидроксилирования N , N -дидесметилтамоксифена . [8] Тамоксифен и его метаболиты подвергаются конъюгации , включая глюкуронидацию и сульфатирование . [11] Тамоксифен может подавлять собственный метаболизм. [5]

Устранение

Тамоксифен имеет длительный период полувыведения , обычно от 5 до 7 дней, с диапазоном от 4 до 11 дней. [5] [8] [85] Аналогично, период полувыведения афимоксифена составляет 14 дней. [7] И наоборот, период полувыведения эндоксифена составляет от 50 до 70 часов (2–3 дня). [8] Длительный период полураспада тамоксифена и афимоксифена объясняется их высоким связыванием с белками плазмы, а также энтерогепатической рециркуляцией . [7] После прекращения лечения уровни тамоксифена и его метаболитов сохраняются в кровообращении в течение как минимум 6 недель. [7] Тамоксифен выводится с желчью и с калом , а небольшие количества выводятся с мочой . [5]

Химия

Тамоксифен представляет собой нестероидный СЭРМ семейства трифенилэтилена и структурно получен из диэтилстильбэстролоподобных эстрогенов и антиэстрогенов , таких как хлортрианизен и этамокситрифетол . [90] [91] [92] [93] Первоначально был синтезирован кломифен , а впоследствии был разработан тамоксифен. [90] [92] [93] Тамоксифен структурно тесно связан с другими трифенилэтиленами, такими как кломифен, нафоксидин , оспемифен , торемифен и многие другие. [94] [95] Другие SERM, такие как ралоксифен , структурно отличаются от тамоксифена и других трифенилэтиленов. [95]

История

В конце 1950-х годов фармацевтические компании активно исследовали недавно открытый класс антиэстрогенных соединений в надежде разработать противозачаточные таблетки, принимаемые на следующее утро. Артур Л. Уолпол был эндокринологом- репродуктологом , который возглавлял такую ​​группу в исследовательских лабораториях Олдерли-Парк компании ICI Pharmaceuticals. [18] Именно там в 1962 году химик Дора Ричардсон впервые синтезировала тамоксифен, тогда известный как ICI-46,474, когда она хотела создать производные трифенилэтилена для проекта по производству противозачаточных таблеток, который исследовала ее команда. [96]

Первоначально это соединение было создано для работы в качестве ингибитора эстрогена, но вместо этого было обнаружено, что оно стимулирует овуляцию у участниц испытаний препарата. [17] Уолпол и его коллеги подали патент Великобритании на это соединение в 1962 году, но в патентной защите этого соединения неоднократно отказывали в США до 1980-х годов. [97] Тамоксифен в конечном итоге получил одобрение на продажу в качестве средства для лечения бесплодия, но этот класс соединений так и не оказался полезным в человеческой контрацепции. Связь между эстрогеном и раком молочной железы была известна уже много лет, но лечение рака в то время не было корпоративным приоритетом, и личные интересы Уолпола были важны для сохранения поддержки этого соединения, несмотря на это и отсутствие патентной защиты. . [18] Только когда Уолпол пригрозил покинуть свой пост, компания решила разрешить испытания и тестирование тамоксифена как препарата, который можно использовать для лечения рака молочной железы. Без усилий Уолпола по защите работы, которую проделала его команда по открытию, возможно, революционного источника лечения рака молочной железы, тамоксифен мог бы стать отвергнутой или недостаточно исследованной идеей. В команду Уолпола входили Дора Ричардсон и Г. А. Сноу, которые работали над химической частью проекта, а также Дж. Е. Пейджет и Дж. К. Уолли, которые занимались преимущественно биологической стороной. [17]

Тамоксифен — один из трех препаратов в антиангиогенном протоколе, разработанном доктором Джудой Фолкманом , исследователем детской больницы Гарвардской медицинской школы в Бостоне. Фолкман обнаружил в 1970-х годах, что ангиогенез – рост новых кровеносных сосудов – играет значительную роль в развитии рака. С момента его открытия возникла совершенно новая область исследований рака. Клинические испытания ингибиторов ангиогенеза проводятся с 1992 года с использованием множества различных препаратов. Исследователи из Гарварда разработали специальный протокол для золотистого ретривера по кличке Нэви, который избавился от рака после приема прописанного коктейля из целекоксиба , доксициклина и тамоксифена – лечение впоследствии стало известно как «Протокол ВМС». [98] Кроме того, было показано, что лечение тамоксифеном в отдельности оказывает антиангиогенетический эффект на животных моделях рака, который, по-видимому, по крайней мере частично, не зависит от свойств тамоксифена как антагониста ER. [99]

Другие антиэстрогены, такие как этамокситрифетол (MER-25) и кломифен (MRL-41), были оценены для лечения рака молочной железы и оказались эффективными до тамоксифена, но столкнулись с проблемами токсичности . [100] [101] Первое клиническое исследование тамоксифена состоялось в больнице Кристи в 1971 году и показало убедительный эффект при распространенном раке молочной железы, но, тем не менее, программа разработки ICI была близка к завершению, когда она была рассмотрена в 1972 году. [102] В неопубликованной статье, написанной в первые дни исследования, Дора Ричардсон задокументировала восторг своей команды по поводу эффекта тамоксифена в борьбе с проблемами бесплодия, а также первые положительные эффекты, обнаруженные у пациентов с раком молочной железы. К сожалению, эта работа не всеми была принята хорошо, так как предполагалось, что команда будет искать противозачаточную таблетку. [17] Дальнейшее развитие тамоксифена, возможно, было поддержано вторым клиническим исследованием, проведенным Гарольдом У. Уордом [103] в больнице Королевы Елизаветы в Бирмингеме . Исследование Уорда показало более четкую реакцию на препарат при более высокой дозировке. Уолпол также, возможно, помог убедить компанию продавать тамоксифен для лечения поздней стадии рака молочной железы в 1973 году. [97] Он также сыграл важную роль в финансировании В. Крейга Джордана для работы над тамоксифеном. В 1972 году фармацевтическое подразделение ICI прекратило разработку тамоксифена по финансовым причинам. Впоследствии препарат был заново изобретен из неудавшегося противозачаточного средства и стал тамоксифеном, золотым стандартом адъювантного лечения рака молочной железы и новаторским лекарством для химиопрофилактики у женщин из группы высокого риска. [104] [105] Эту историю рассказывают две книги: «Действие эстрогена», «Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и женское здоровье» (Imperial College Press, 2013) и « Тамоксифен: новаторская медицина при раке молочной железы» (Springer, 2013).

В 1980 году было опубликовано первое исследование, показавшее, что тамоксифен, назначаемый в дополнение к химиотерапии, улучшает выживаемость пациентов с ранним раком молочной железы. [107] При поздних стадиях заболевания тамоксифен в настоящее время признан эффективным только у пациентов с ER+, но в ранних исследованиях не отбирались пациенты с ER+, и к середине 1980-х годов картина клинических испытаний не показала значительного преимущества тамоксифена. [108] Тем не менее, тамоксифен имел относительно мягкий профиль побочных эффектов, и ряд крупных исследований продолжался.

Фармакология СЭРМ была открыта, определена и расшифрована в 1980-х годах. [109] Была описана клиническая стратегия [110] , которая привела к созданию SERM как группы многофункциональных лекарственных средств, направленных на лечение или профилактику многих состояний у женщин в постменопаузе, например, остеопороза и рака молочной железы. Эта история рассказана в: В. Крейг Джордан, изд. 2013. «Действие эстрогена, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и женское здоровье», Imperial College Press, Сингапур.

Первые продажи тамоксифена как в Великобритании, так и в США намного превысили первоначальную оценку ICI, но, несмотря на это, во время ежегодного обзора портфеля члены правления ICI по-прежнему утверждали, что «рынка для рака не было», оставляя надежду на маркетинговый успех препарата. о его клинических результатах и ​​интересах к нему врачей и ученых. Вскоре после этого Дора Ричардсон опубликовала историю применения тамоксифена, которая, что необычно для такого типа статей, включала личные рассказы и письма пациентов, которые приписывали свое исцеление этому препарату. Это значит дать возможность высказаться больным раком, использующим тамоксифен, и тем самым помочь продвинуть его вперед, оправдывая его как морально, так и научно для корпораций. [17]

Лишь в 1998 году метаанализ Оксфордской совместной группы исследователей раннего рака молочной железы окончательно показал, что тамоксифен эффективен при раннем раке молочной железы. [111]

Общество и культура

Торговые марки

Тамоксифен продается под торговыми марками Nolvadex и Soltamox, а также под множеством других торговых марок по всему миру. [1] [112]

Экономика

Мировые продажи тамоксифена в 2001 году составили около 1,02 миллиарда долларов. [113] После истечения срока действия патента в 2002 году он широко доступен в качестве непатентованного препарата по всему миру. По состоянию на 2004 год тамоксифен был самым продаваемым в мире гормональным препаратом для лечения рака молочной железы. [114]

Исследовать

При синдроме МакКьюна-Олбрайта (MAS) тамоксифен использовался для лечения преждевременного полового созревания и последствий преждевременного полового созревания. Было замечено, что тамоксифен замедляет быстрое созревание костей , которое является результатом чрезмерного эстрогена , и изменяет прогнозируемый рост взрослого человека (ПАУ). [115] [116] Те же эффекты наблюдались и у мальчиков низкого роста в пубертатном возрасте. [117] Однако одно исследование in vitro в 2007 году, а затем исследование in vivo в 2008 году показали, что тамоксифен индуцирует апоптоз в хондроцитах пластинки роста, снижает уровни инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) в сыворотке и вызывает стойкое замедление продольного роста. и рост кортикальной лучевой кости у молодых самцов крыс, что побудило исследователей выразить обеспокоенность по поводу назначения тамоксифена растущим особям. [118] [119]

Тамоксифен изучался при лечении редких состояний забрюшинного фиброза [120] и идиопатического склерозирующего мезентерита . [121] Это также было предложено как часть плана лечения тиреоидита Риделя . [122]

Тамоксифен используется в качестве исследовательского инструмента для запуска тканеспецифической экспрессии генов во многих конструкциях условной экспрессии у генетически модифицированных животных, включая версию метода рекомбинации Cre-Lox . [123] Хотя тамоксифен широко используется в трансгенных исследованиях, сильный анаболический эффект тамоксифена на кости может сбить с толку этот подход, особенно в том, что касается конструкций, нацеленных на кости.

Тамоксифен может быть эффективен при лечении мании у людей с биполярным расстройством . [124] Считается, что это происходит из-за блокады протеинкиназы C (PKC), фермента , который регулирует активность нейронов в головном мозге . [124] [125] Исследователи полагают, что ПКС чрезмерно активна во время мании у пациентов с биполярным расстройством. [124] [125] По состоянию на сентябрь 2019 года эндоксифен , основной активный метаболит тамоксифена с в 4 раза более сильным ингибированием ПКС, находился в III фазе клинических исследований по лечению биполярного расстройства. [126] [127]

Рекомендации

  1. ^ ab "Словарь лекарств NCI". 2 февраля 2011 г. Архивировано из оригинала 8 декабря 2015 г. Проверено 12 сентября 2021 г.
  2. ^ «Использование тамоксифена во время беременности». Наркотики.com . 25 июля 2019 года . Проверено 27 января 2020 г. .
  3. ^ «Таблетка цитрата тамоксифена, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . Проверено 12 сентября 2021 г.
  4. ^ «Солтамокс-тамоксифен цитратная жидкость» . ДейлиМед . Проверено 12 сентября 2021 г.
  5. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Morello KC, Wurz GT, DeGregorio MW (2003). «Фармакокинетика селективных модуляторов рецепторов эстрогена». Клиническая фармакокинетика . 42 (4): 361–372. дои : 10.2165/00003088-200342040-00004. PMID  12648026. S2CID  13003168.
  6. ^ аб Бреннер GM, Стивенс С. (28 сентября 2017 г.). Электронная книга по фармакологии Бреннера и Стивенса. Elsevier Науки о здоровье. стр. 394–. ISBN 978-0-323-39172-6.
  7. ^ abcdef Чабнер Б.А., Лонго Д.Л. (7 декабря 2011 г.). Химиотерапия и биотерапия рака: принципы и практика. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 655–. ISBN 978-1-4511-4820-6.
  8. ^ abcdefghijklmnop Санчес-Спитман AB, Свен Дж.Дж., Дезентье В.О., Моес DJ, Гелдерблом Х., Гучелаар Х.Дж. (июнь 2019 г.). «Клиническая фармакокинетика и фармакогенетика тамоксифена и эндоксифена». Экспертное обозрение клинической фармакологии . 12 (6): 523–536. дои : 10.1080/17512433.2019.1610390 . ПМИД  31008668.
  9. ^ abcdefghij Klein DJ, Thorn CF, Desta Z, Flockhart DA, Altman RB, Klein TE (ноябрь 2013 г.). «Сводка ФармГКБ: путь тамоксифена, фармакокинетика». Фармакогенетика и геномика . 23 (11): 643–647. doi : 10.1097/FPC.0b013e3283656bc1. ПМЦ 4084801 . ПМИД  23962908. 
  10. ^ ab Мюрдтер Т.Э., Шрот В., Бахус-Герибадзе Л., Винтер С., Хейнкеле Г., Саймон В. и др. (май 2011 г.). «Уровни активности метаболитов тамоксифена на рецепторе эстрогена и влияние генетического полиморфизма ферментов фазы I и II на уровни их концентрации в плазме». Клиническая фармакология и терапия . 89 (5): 708–717. дои : 10.1038/clpt.2011.27. PMID  21451508. S2CID  20082053.
  11. ^ abcd Нагар С (2010). «Фармакокинетика противораковых препаратов, используемых при химиотерапии рака молочной железы». Химический туман . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 678. стр. 124–132. дои : 10.1007/978-1-4419-6306-2_16. ISBN 978-1-4419-6305-5. PMID  20738014. S2CID  12537667.
  12. ^ abcdefghijk «Таблетки Нолвадекса (Тамоксифена Цитрата)» . ДейлиМед . 3 ноября 2016 г. Проверено 12 сентября 2021 г.
  13. ^ ab «Цитрат тамоксифена». НЦИ . 26 августа 2015 года. Архивировано из оригинала 4 января 2016 года . Проверено 28 ноября 2015 г.
  14. ^ abcdefg «Цитрат тамоксифена». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Архивировано из оригинала 4 января 2014 года . Проверено 27 ноября 2015 г.
  15. ^ «Селективные модуляторы рецепторов эстрогена». Архивировано из оригинала 9 декабря 2013 года . Проверено 28 ноября 2015 г.
  16. ^ Кано А., Калаф и Альсина Дж., Дуэньяс-Дьес Дж.Л., ред. (2006). Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — новый бренд многоцелевых препаратов. Берлин, Гейдельберг: Springer-Verlag Berlin Heidelberg. п. 52. ИСБН 9783540347422.
  17. ^ abcde Quirke VM (12 сентября 2017 г.). «Тамоксифен: от неудачной противозачаточной таблетки до самого продаваемого лекарства от рака молочной железы: практический пример фармацевтических инноваций». Границы в фармакологии . 8 : 620. дои : 10.3389/fphar.2017.00620 . ПМК 5600945 . ПМИД  28955226. 
  18. ^ abc Jordan VC (январь 2006 г.). «Тамоксифен (ICI46,474) как таргетная терапия для лечения и профилактики рака молочной железы». Британский журнал фармакологии . 147 (Приложение 1): С269–С276. дои : 10.1038/sj.bjp.0706399. ПМК 1760730 . ПМИД  16402113. 
  19. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  20. ^ «300 лучших 2020 года». КлинКальк . Проверено 7 октября 2022 г.
  21. ^ «Цитрат тамоксифена - Статистика использования лекарств» . КлинКальк . Архивировано из оригинала 22 сентября 2020 года . Проверено 7 октября 2022 г.
  22. ^ Томас Б., Магос А (2009). «Современное лечение дисменореи». Тенденции в урологии, гинекологии и сексуальном здоровье . 14 (5): 25–29. дои : 10.1002/tr.120 .
  23. ^ Джордан ВК (октябрь 1993 г.). «Четырнадцатая лекция памяти Гаддума. Современный взгляд на тамоксифен для лечения и профилактики рака молочной железы». Британский журнал фармакологии . 110 (2): 507–517. doi :10.1111/j.1476-5381.1993.tb13840.x. ПМК 2175926 . ПМИД  8242225. 
  24. ^ Ромеро С.А., Янг К., Хики М., Су Хи (декабрь 2020 г.). «Внутриматочная система левоноргестрела для защиты эндометрия у женщин с раком молочной железы, получающих адъювантный тамоксифен». Кокрановская база данных систематических обзоров . 12 (2): CD007245. дои : 10.1002/14651858.CD007245.pub4. ПМЦ 8092675 . ПМИД  33348436. 
  25. ^ «Рак молочной железы у мужчин». CancerHelp UK . Исследования рака, Великобритания. 28 сентября 2007 г. Архивировано из оригинала 1 декабря 2008 г. Проверено 22 марта 2009 г.
  26. ^ Центр оценки и исследований лекарств (7 июля 2005 г.). «Информация о тамоксифене: снижение заболеваемости раком молочной железы у женщин из группы высокого риска». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала 19 июня 2007 года . Проверено 3 июля 2007 г.
  27. ^ Бурштейн Х.Дж., Темин С., Андерсон Х., Бухгольц Т.А., Дэвидсон Н.Е., Гельмон К.Э. и др. (июль 2014 г.). «Адъювантная эндокринная терапия для женщин с гормонально-положительным раком молочной железы: обновленное руководство по клинической практике Американского общества клинической онкологии». Журнал клинической онкологии . 32 (21): 2255–2269. дои : 10.1200/JCO.2013.54.2258. ПМЦ 4876310 . ПМИД  24868023. 
  28. ^ Национальный институт рака (26 апреля 2006 г.). «Исследование исследования тамоксифена и ралоксифена (STAR)». Национальные институты здравоохранения США. Архивировано из оригинала 4 июля 2007 года . Проверено 3 июля 2007 г.
  29. ^ Университет Питтсбурга. «ЗВЕЗДНОЕ исследование тамоксифена и ралоксифена». Архивировано из оригинала 11 июня 2007 года . Проверено 3 июля 2007 г.
  30. ↑ Love S (22 апреля 2006 г.). «Исследование находит новое применение ралоксифена: снижение риска рака молочной железы у женщин в постменопаузе из группы высокого риска». Архивировано из оригинала 2 августа 2009 года . Проверено 19 марта 2009 г.
  31. ^ Штайнер А.З., Терплан М., Полсон Р.Дж. (июнь 2005 г.). «Сравнение тамоксифена и кломифена цитрата для индукции овуляции: метаанализ». Репродукция человека . 20 (6): 1511–1515. дои : 10.1093/humrep/deh840 . ПМИД  15845599.
  32. ^ Чуа М.Э., Эскуза К.Г., Луна С., Тапиа Л.К., Дофитас Б., Моралес М. (сентябрь 2013 г.). «Возврат антагонистов эстрогена (кломифена или тамоксифена) в качестве медицинской эмпирической терапии идиопатического мужского бесплодия: метаанализ». Андрология . 1 (5): 749–757. дои : 10.1111/j.2047-2927.2013.00107.x . PMID  23970453. S2CID  38345293.
  33. ^ Лапид О, ван Вингерден Дж. Дж., Перлемутер Л. (2013). «Тамоксифен-терапия для лечения пубертатной гинекомастии: систематический обзор». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 26 (9–10): 803–807. doi : 10.1515/jpem-2013-0052. PMID  23729603. S2CID  2101602.
  34. ^ Виани Г.А., Бернардес да Силва Л.Г., Стефано Э.Дж. (июль 2012 г.). «Профилактика гинекомастии и болей в груди, вызванных андрогенной депривационной терапией при раке простаты: тамоксифен или лучевая терапия?». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 83 (4): е519–е524. дои : 10.1016/j.ijrobp.2012.01.036. ПМИД  22704706.
  35. ^ ab Fradet Y, Эгерди Б, Андерсен М, Таммела ТЛ, Начабе М, Армстронг Дж, Моррис Т, Навани С (июль 2007 г.). «Тамоксифен как профилактика гинекомастии и боли в груди, связанной с монотерапией бикалутамидом в дозе 150 мг у пациентов с раком простаты: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование зависимости реакции от дозы». Евро. Урол . 52 (1): 106–14. doi :10.1016/j.eururo.2007.01.031. ПМИД  17270340.
  36. ^ Фентиман IS (январь 2018 г.). «Лечение заболеваний молочной железы у мужчин». Eur J Здоровье груди . 14 (1): 5–9. дои : 10.5152/ejbh.2017.3841. ПМК 5758064 . ПМИД  29322112. 
  37. ^ аб Нейман А., Югстер Э.А. (декабрь 2017 г.). «Лечение девочек и мальчиков с синдромом МакКьюна-Олбрайта с преждевременным половым созреванием - обновленная информация 2017 г.». Обзоры детской эндокринологии . 15 (2): 136–141. doi :10.17458/per.vol15.2017.nau.treatmentgirlsboys. ПМЦ 5808444 . ПМИД  29292624. 
  38. ^ Аб Хаддад Н.Г., Югстер Э.А. (июнь 2019 г.). «Периферическое преждевременное половое созревание, включая врожденную гиперплазию надпочечников: причины, последствия, лечение и исходы». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и обмен веществ . 33 (3): 101273. doi :10.1016/j.beem.2019.04.007. hdl : 1805/19111 . PMID  31027974. S2CID  135410503.
  39. ^ Захарин М (май 2019 г.). «Расстройства полового созревания: фармакотерапевтические стратегии лечения». Детская фармакотерапия . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 261. С. 507–538. дои : 10.1007/164_2019_208. ISBN 978-3-030-50493-9. PMID  31144045. S2CID  169040406.
  40. ^ Информация о продукте: таблетки для перорального применения цитрата тамоксифена, таблетки для перорального применения цитрата тамоксифена. Watson Laboratories (от производителя), Корона, Калифорния, 2011 г.
  41. ^ Информация о продукте: раствор для перорального применения SOLTAMOX®, раствор для перорального применения цитрата тамоксифена. Midatech Pharma US Inc (согласно FDA), Роли, Северная Каролина, 2018 г.
  42. ^ OncoGenetics.Org (сентябрь 2009 г.). «Лекарства, эффективные для снижения риска рака молочной железы, но повышающие риск побочных эффектов». OncoGenetics.Org. Архивировано из оригинала 24 сентября 2009 года . Проверено 14 сентября 2009 г.
  43. ^ Галло М.А., Кауфман Д. (февраль 1997 г.). «Антагонистические и агонистические эффекты тамоксифена: значение при раке человека». Семинары по онкологии . 24 (1 Приложение 1): С1-71-С1-80. ПМИД  9045319.
  44. ^ Грилли С (2006). «Тамоксифен (ТАМ): спор продолжается» (PDF) . Аннали дель Istituto Superiore di Sanità . 42 (2): 170–173. PMID  17033137. Архивировано из оригинала (PDF) 10 августа 2007 года . Проверено 3 июля 2007 г.
  45. ^ «Тамоксифен при раке молочной железы и побочных эффектах». Здоровье и жизнь. 11 декабря 2009 г. Архивировано из оригинала 16 февраля 2010 г.
  46. ^ «Известные и вероятные канцерогены». Американское онкологическое общество. 3 февраля 2006 г. Архивировано из оригинала 17 марта 2008 г. Проверено 21 марта 2008 г.
  47. ^ Эстева Ф.Дж., Хортобадьи Г.Н. (июнь 2006 г.). «Сравнительная оценка липидных эффектов эндокринной терапии рака молочной железы: значение для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе». Грудь . 15 (3): 301–312. дои : 10.1016/j.breast.2005.08.033. ПМИД  16230014.
  48. ^ Decensi A, Maisonneuve P, Rotmensz N, Bettega D, Costa A, Sacchini V и др. (февраль 2005 г.). «Влияние тамоксифена на венозные тромбоэмболические явления в исследовании по профилактике рака молочной железы». Тираж . 111 (5): 650–656. дои : 10.1161/01.CIR.0000154545.84124.AC . ПМИД  15699284.
  49. ^ Харви Х.А., Кимура М., Хаджба А. (апрель 2006 г.). «Торемифен: оценка профиля безопасности». Грудь . 15 (2): 142–157. дои : 10.1016/j.breast.2005.09.007. ПМИД  16289904.
  50. ^ аб Кэмерон Р., Фейер Г., де ла Иглесиа Ф (6 декабря 2012 г.). Лекарственная гепатотоксичность. Springer Science & Business Media. стр. 565–. ISBN 978-3-642-61013-4.
  51. ^ Осман К.А., Осман М.М., Ахмед М.Х. (январь 2007 г.). «Тамоксифен-индуцированный неалкогольный стеатогепатит: где мы сейчас и куда идем?». Экспертное заключение о безопасности лекарственных средств . 6 (1): 1–4. дои : 10.1517/14740338.6.1.1. PMID  17181445. S2CID  33505288.
  52. ^ Гетц М.П., ​​Рэй Дж.М., Суман В.Дж., Сафгрен С.Л., Эймс М.М., Вишер Д.В. и др. (декабрь 2005 г.). «Фармакогенетика биотрансформации тамоксифена связана с клиническими результатами эффективности и приливами жара». Журнал клинической онкологии . 23 (36): 9312–9318. дои : 10.1200/JCO.2005.03.3266 . ПМИД  16361630.
  53. ^ Beverage JN, Sissung TM, Sion AM, Danesi R, Figg WD ​​(сентябрь 2007 г.). «Полиморфизмы CYP2D6 и влияние на терапию тамоксифеном». Журнал фармацевтических наук . 96 (9): 2224–2231. дои : 10.1002/jps.20892. ПМИД  17518364.
  54. ^ Информация о CYP2D6 и тамоксифене с сайта DNADirect. Архивировано 11 марта 2007 г. на Wayback Machine.
  55. ^ Шрот В., Гетц М.П., ​​Хаманн У., Фашинг П.А., Шмидт М., Винтер С. и др. (октябрь 2009 г.). «Связь между полиморфизмом CYP2D6 и исходами у женщин с раком молочной железы на ранней стадии, получавших тамоксифен». ДЖАМА . 302 (13): 1429–1436. дои : 10.1001/jama.2009.1420. ПМЦ 3909953 . ПМИД  19809024. 
  56. ^ Информация о тамокситесте и о том, как тестирование ДНК может помочь в выборе лучшей методологии лечения, на веб-сайте Genelex. Архивировано 27 мая 2010 г. на Wayback Machine.
  57. ^ Кристителло С., Фумагалли Д., Сайни К.С., Лой С. (декабрь 2010 г.). «Тамоксифен при раке молочной железы с положительным рецептором эстрогена на ранней стадии: обзор клинического применения и молекулярные биомаркеры для отбора пациентов». Онкомишени и терапия . 4 : 1–11. дои : 10.2147/OTT.S10155 . ПМК 3084302 . ПМИД  21552410. 
  58. ^ Джин Ю, Деста З., Стернс В., Уорд Б., Хо Х., Ли К.Х. и др. (январь 2005 г.). «Генотип CYP2D6, применение антидепрессантов и метаболизм тамоксифена во время адъювантного лечения рака молочной железы». Журнал Национального института рака . 97 (1): 30–39. дои : 10.1093/jnci/dji005 . ПМИД  15632378.
  59. ^ Отчеты персонала (лето 2009 г.). «Обновления ASCO: антидепрессанты снижают эффективность тамоксифена». CURE (Новости рака, исследования и образование). Архивировано из оригинала 22 июня 2009 года.
  60. ^ Келли CM, Juurlink DN, Гомес Т, Дуонг-Хуа М, Причард К.И., Остин ПК, Пасзат Л.Ф. (февраль 2010 г.). «Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и смертность от рака молочной железы у женщин, получающих тамоксифен: популяционное когортное исследование». БМЖ . 340 : c693. дои : 10.1136/bmj.c693. ПМК 2817754 . ПМИД  20142325. 
  61. ^ PDB : 3ERT ; Шиау А.К., Барстад Д., Лория П.М., Ченг Л., Кушнер П.Дж., Агард Д.А., Грин Г.Л. (декабрь 1998 г.). «Структурные основы распознавания рецептора / коактиватора эстрогена и антагонизм этого взаимодействия тамоксифена». Клетка . 95 (7): 927–937. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81717-1 . PMID  9875847. S2CID  10265320.
  62. ^ Ван Д.Ю., Фулторп Р., Лисс С.Н., Эдвардс Э.А. (февраль 2004 г.). «Идентификация генов, чувствительных к эстрогену, с помощью микроматрицы комплементарной дезоксирибонуклеиновой кислоты и характеристика нового раннего гена, индуцированного эстрогеном: EEIG1». Молекулярная эндокринология . 18 (2): 402–411. дои : 10.1210/me.2003-0202 . ПМИД  14605097.
  63. ^ Накамура Т., Имаи Ю., Мацумото Т., Сато С., Такеучи К., Игараси К. и др. (сентябрь 2007 г.). «Эстроген предотвращает потерю костной массы посредством альфа-рецептора эстрогена и индукции лиганда Fas в остеокластах». Клетка . 130 (5): 811–823. дои : 10.1016/j.cell.2007.07.025 . PMID  17803905. S2CID  17177462.
  64. ^ Крам С.А., Миранда-Карбони Г.А., Хаушка П.В., Кэрролл Дж.С., Лейн Т.Ф., Фридман Л.П., Браун М. (февраль 2008 г.). «Эстроген защищает кость, индуцируя лиганд Fas в остеобластах, чтобы регулировать выживаемость остеокластов». Журнал ЭМБО . 27 (3): 535–545. doi : 10.1038/sj.emboj.7601984. ПМК 2241656 . ПМИД  18219273. 
  65. ^ Минси Б.А., Мораган Т.Дж., Перес Э.А. (август 2000 г.). «Профилактика и лечение остеопороза у женщин с раком молочной железы». Труды клиники Мэйо . 75 (8): 821–829. дои : 10.4065/75.8.821 . ПМИД  10943237.
  66. ↑ Раннебаум Б., Рабе Т. (17 апреля 2013 г.). Гинекологическая эндокринология и Fortpflanzungsmedizin: Группа 1: Гинекологическая эндокринология. Спрингер-Верлаг. стр. 88–. ISBN 978-3-662-07635-4.
  67. ^ Hammond CB, Maxson WS (январь 1982 г.). «Текущий статус эстрогеновой терапии при менопаузе». Фертильность и бесплодие . 37 (1): 5–25. дои : 10.1016/S0015-0282(16)45970-4 . ПМИД  6277697.
  68. ^ Ахмад А., Шахабуддин С., Шейх С., Кале П., Кришнаппа М., Рэйн Р.К., Ахмад I (декабрь 2010 г.). «Эндоксифен, новый краеугольный камень терапии рака молочной железы: демонстрация безопасности, переносимости и системной биодоступности у здоровых людей». Клиническая фармакология и терапия . 88 (6): 814–817. дои : 10.1038/clpt.2010.196. PMID  20981001. S2CID  24590365.
  69. ^ Куль Х (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Климактерический . 8 (Приложение 1): 3–63. дои : 10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  70. ^ Поттс Р.О., Лобо Р.А. (май 2005 г.). «Трансдермальная доставка лекарств: клинические аспекты для акушера-гинеколога». Акушерство и гинекология . 105 (5, ч. 1): 953–961. doi :10.1097/01.AOG.0000161958.70059.db. PMID  15863530. S2CID  23411589.
  71. ^ Бинкхорст Л., Матийссен Р.Х., Ягер А., ван Гелдер Т. (март 2015 г.). «Индивидуализация терапии тамоксифеном: гораздо больше, чем просто генотипирование CYP2D6». Обзоры лечения рака . 41 (3): 289–299. doi :10.1016/j.ctrv.2015.01.002. ПМИД  25618289.
  72. ^ Шан Ю, Ху X, ДиРензо Дж, Лазар М.А., Браун М. (декабрь 2000 г.). «Динамика кофакторов и достаточность транскрипции, регулируемой рецептором эстрогена». Клетка . 103 (6): 843–852. дои : 10.1016/S0092-8674(00)00188-4 . PMID  11136970. S2CID  6659079.
  73. ^ Массарве С., Осборн С.К., Крейтон С.Дж., Цинь Л., Цимельзон А., Хуан С. и др. (февраль 2008 г.). «Резистентность к тамоксифену в опухолях молочной железы обусловлена ​​передачей сигналов рецептора фактора роста с подавлением геномной функции классического рецептора эстрогена». Исследования рака . 68 (3): 826–833. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-2707 . ПМИД  18245484.
  74. ^ abc Уртадо А., Холмс К.А., Гейстлингер Т.Р., Хатчесон И.Р., Николсон Р.И., Браун М. и др. (декабрь 2008 г.). «Регуляция ERBB2 рецептором эстрогена-PAX2 определяет реакцию на тамоксифен». Природа . 456 (7222): 663–666. Бибкод : 2008Natur.456..663H. дои : 10.1038/nature07483. ПМК 2920208 . ПМИД  19005469. 
  75. ^ Осборн К.К., Барду В., Хопп Т.А., Чамнесс Г.К., Хильзенбек С.Г. , Фукуа С.А. и др. (март 2003 г.). «Роль коактиватора эстрогеновых рецепторов AIB1 (SRC-3) и HER-2/neu в резистентности к тамоксифену при раке молочной железы». Журнал Национального института рака . 95 (5): 353–361. дои : 10.1093/jnci/95.5.353 . ПМИД  12618500.
  76. ^ «Новый механизм прогнозирует реакцию тамоксифена: ген PAX2 участвует в индуцированном тамоксифеном ингибировании роста опухоли, опосредованного ERBB2 / HER2» . www.modernmedicine.com. 13 ноября 2008 г. Архивировано из оригинала 14 июля 2011 г. Проверено 14 ноября 2008 г.
  77. ^ «Исследование проливает новый свет на резистентность к тамоксифену» . Новости . КОРДИС Новости. Архивировано из оригинала 20 февраля 2009 года . Проверено 14 ноября 2008 г.
  78. ^ abc Ли Дж, Ма З, Цзян Р.В., Ву Б (сентябрь 2013 г.). «Гормональные фармакокинетические изменения, связанные с препаратами против рака молочной железы». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 9 (9): 1085–1095. дои : 10.1517/17425255.2013.802771. PMID  23687971. S2CID  26846314.
  79. ^ Фабиан CJ, Кимлер Б.Ф. (март 2005 г.). «Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов для первичной профилактики рака молочной железы». Журнал клинической онкологии . 23 (8): 1644–1655. дои : 10.1200/JCO.2005.11.005 . ПМИД  15755972.
  80. ^ аб Дуарте Ф.Х., Джаллад Р.С., Бронштейн, доктор медицинских наук (ноябрь 2016 г.). «Эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов при акромегалии». Эндокринный . 54 (2): 306–314. doi : 10.1007/s12020-016-1118-z. PMID  27704479. S2CID  10136018.
  81. ^ аб Просниц Э.Р., Артерберн Дж.Б. (июль 2015 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVII. G-белковый рецептор эстрогена и его фармакологические модуляторы». Фармакологические обзоры . 67 (3): 505–540. дои :10.1124/пр.114.009712. ПМК 4485017 . ПМИД  26023144. 
  82. ^ Ариази Э.А., Джордан ВК (2006). «Эстрогенсвязанные рецепторы как новые мишени при раке и нарушениях обмена веществ». Актуальные темы медицинской химии . 6 (3): 203–215. дои : 10.2174/1568026610606030203. ПМИД  16515477.
  83. ^ Лю Дж., Флокхарт П.Дж., Лу Д., Lv W, Лу WJ, Хан X и др. (Сентябрь 2013). «Ингибирование ферментов цитохрома p450 e- и z-изомерами норендоксифена». Метаболизм и распределение лекарств . 41 (9): 1715–1720. дои : 10.1124/dmd.113.052506. ПМЦ 3876808 . ПМИД  23824607. 
  84. ^ аб Сарате, Калифорния, Манджи, Гонконг (2009). «Ингибиторы протеинкиназы С: обоснование использования и потенциал в лечении биполярного расстройства». Препараты ЦНС . 23 (7): 569–582. дои : 10.2165/00023210-200923070-00003. ПМК 2802274 . ПМИД  19552485. 
  85. ^ abc DeVita VT, Лоуренс Т.С. , Розенберг SA (18 марта 2016 г.). Рак простаты и другие виды рака мочеполовой системы: От рака: принципы и практика онкологии, 10-е издание. Уолтерс Клювер Здоровье. стр. 990–. ISBN 978-1-4963-5421-1.
  86. ^ аб Кисанга Э.Р., Гьерде Дж., Геррьери-Гонзага А., Пигатто Ф., Пеши-Фелтри А., Робертсон С. и др. (апрель 2004 г.). «Концентрации тамоксифена и метаболитов в сыворотке и тканях рака молочной железы при трех режимах дозирования в рандомизированном предоперационном исследовании». Клинические исследования рака . 10 (7): 2336–2343. дои : 10.1158/1078-0432.ccr-03-0538 . ПМИД  15073109.
  87. ^ Джордан ВК (1982). «Метаболиты тамоксифена у животных и человека: идентификация, фармакология и значение». Исследование и лечение рака молочной железы . 2 (2): 123–138. дои : 10.1007/BF01806449. PMID  6184101. S2CID  25119313.
  88. ^ Лиен Э.А., Солхейм Э., Леа О.А., Лундгрен С., Квиннсланд С., Уеланд П.М. (апрель 1989 г.). «Распределение 4-гидрокси-N-десметилтамоксифена и других метаболитов тамоксифена в биологических жидкостях человека во время лечения тамоксифеном». Исследования рака . 49 (8): 2175–2183. ПМИД  2702659.
  89. ^ Браух Х., Мюрдтер Т.Э., Эйхельбаум М., Шваб М. (октябрь 2009 г.). «Фармакогеномика терапии тамоксифеном». Клиническая химия . 55 (10): 1770–1782. дои : 10.1373/clinchem.2008.121756 . ПМИД  19574470.
  90. ^ аб Джордан ВК (1986). Эстроген/антиэстрогенное действие и терапия рака молочной железы. Университет Висконсин Пресс. стр. 28, 154. ISBN. 978-0-299-10480-1.
  91. ^ Пратт ВБ (1994). Противораковые препараты. Издательство Оксфордского университета. стр. 21–. ISBN 978-0-19-506739-2.
  92. ^ аб Максимов П.Ю., МакДэниел Р.Э., Джордан ВК (23 июля 2013 г.). Тамоксифен: новаторская медицина при раке молочной железы. Springer Science & Business Media. стр. 7–. ISBN 978-3-0348-0664-0.
  93. ^ аб Равина Э (11 января 2011 г.). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам. Джон Уайли и сыновья. стр. 177–178. ISBN 978-3-527-32669-3.
  94. ↑ Кано А, Калаф и Альсина Дж, Дуэньяс-Диес Дж. Л. (22 сентября 2006 г.). Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов: новый бренд многоцелевых препаратов. Springer Science & Business Media. стр. 52–. ISBN 978-3-540-34742-2.
  95. ^ ab Орволл Э.С., Билезикян Дж.П., Вандершуерен Д. (30 ноября 2009 г.). Остеопороз у мужчин: влияние пола на здоровье скелета. Академическая пресса. стр. 717–. ISBN 978-0-08-092346-8.
  96. ^ Снидер В. (2005). Открытие наркотиков: история . Нью-Йорк: Уайли. п. 472 страницы. ISBN 978-0-471-89979-2.
  97. ^ ab Jordan VC (март 2003 г.). «Тамоксифен: самое маловероятное новаторское лекарство». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 2 (3): 205–213. дои : 10.1038/nrd1031. PMID  12612646. S2CID  31333174.
  98. ^ Кирк Э. (24 июля 2002 г.). «История выживания собаки открывает двери в исследования рака». Здоровье и поведение . США сегодня. Архивировано из оригинала 28 июня 2008 года . Проверено 24 июня 2008 г.
  99. ^ Блэквелл К.Л., Харун З.А., Шан С., Сайто В., Бродуотер Дж., Гринберг К.С., Дьюхерст М.В. (ноябрь 2000 г.). «Тамоксифен ингибирует ангиогенез на животных моделях с отрицательными рецепторами эстрогена». Клинические исследования рака . 6 (11): 4359–4364. PMID  11106254. Архивировано из оригинала 6 сентября 2008 года.
  100. ^ аб Дженсен EV, Джордан VC (июнь 2003 г.). «Рецептор эстрогена: модель молекулярной медицины». Клин. Рак Рез . 9 (6): 1980–9. ПМИД  12796359.
  101. ^ Хауэлл А., Джордан ВК (2013). «Адъювантная антигормональная терапия». В Джордане ВК (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и женское здоровье: прогресс и перспективы . Всемирная научная. стр. 229–254. дои : 10.1142/9781848169586_0010. ISBN 978-1-84816-959-3.
  102. ^ Коул MP, Джонс CT, Тодд ID (июнь 1971 г.). «Новый антиэстрогенный агент при позднем раке молочной железы. Ранняя клиническая оценка ICI46474». Британский журнал рака . 25 (2): 270–275. дои : 10.1038/bjc.1971.33. ПМК 2008453 . ПМИД  5115829. 
  103. ^ Уорд HW (январь 1973 г.). «Антиэстрогенная терапия рака молочной железы: исследование тамоксифена в двух дозах». Британский медицинский журнал . 1 (5844): 13–14. дои : 10.1136/bmj.1.5844.13. ПМК 1588574 . ПМИД  4567104. 
  104. ^ «Индивидуалист и пионер, чья работа улучшает шансы в борьбе с раком молочной железы» . Архивировано из оригинала 28 июня 2013 года . Проверено 5 ноября 2013 г.
  105. ^ «Индивидуалист и пионер, чья работа улучшает шансы в борьбе с раком молочной железы» . Йоркшир Пост . 27 июня 2013 года. Архивировано из оригинала 9 марта 2016 года . Проверено 7 апреля 2017 г.
  106. ^ Хауэлл А., Джордан ВК (2013). «Адъювантная антигормональная терапия». В Крейге СП (ред.). Действие эстрогена, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и женское здоровье: прогресс и перспективы. Всемирная научная. стр. 229–254. дои : 10.1142/9781848169586_0010. ISBN 978-1-84816-959-3.
  107. ^ Баум М., Бринкли Д.М., Доссетт Дж.А., Макферсон К., Паттерсон Дж.С., Рубенс Р.Д. и др. (август 1983 г.). «Улучшение выживаемости среди пациентов, получавших адъювантный тамоксифен после мастэктомии по поводу раннего рака молочной железы». Ланцет . 2 (8347): 450. дои : 10.1016/S0140-6736(83)90406-3. PMID  6135926. S2CID  54230182.
  108. ^ Ферр Б.Дж., Джордан ВК (1984). «Фармакология и клиническое применение тамоксифена». Фармакология и терапия . 25 (2): 127–205. дои : 10.1016/0163-7258(84)90043-3. ПМИД  6438654.
  109. ^ Джордан ВК (август 2001 г.). «Селективная модуляция рецепторов эстрогена: личный взгляд». Исследования рака . 61 (15): 5683–5687. ПМИД  11479197.
  110. ^ Лернер LJ, Джордан ВК (июль 1990 г.). «Разработка антиэстрогенов и их использование при раке молочной железы: восьмая лекция, посвященная памяти Каина». Исследования рака . 50 (14): 4177–4189. ПМИД  2194650.
  111. ^ Совместная группа ранних исследователей рака молочной железы (май 1998 г.). «Тамоксифен при раннем раке молочной железы: обзор рандомизированных исследований». Ланцет . 351 (9114): 1451–1467. дои : 10.1016/S0140-6736(97)11423-4. PMID  9605801. S2CID  46287542.
  112. ^ «Тамоксифен».
  113. ^ «Рак - общее воздействие» . БиоПортфолио Лимитед. Архивировано из оригинала 16 мая 2008 года . Проверено 14 ноября 2008 г.
  114. ^ Восе Б. «Рак AstraZenecain: слайд № 15» (PDF) . Ежегодный обзор бизнеса AstraZeneca . www.astrazeneca.com. Архивировано (PDF) из оригинала 31 января 2010 г. Проверено 28 марта 2009 г. Доля тамоксифена на рынке в 2004 г.: 70% Источник: IMS HEALTH, IMS MIDAS Monthly. Июль 2004 г. Ингибиторы ароматазы + тамоксифен.
  115. ^ Югстер Э.А., Шанкар Р., Физл Л.К., Песковиц, Огайо (1999). «Лечение тамоксифеном прогрессирующего преждевременного полового созревания у пациента с синдромом МакКьюна-Олбрайта». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 12 (5): 681–686. дои :10.1515/jpem.1999.12.5.681. PMID  10703542. S2CID  71034635.
  116. ^ Югстер Э.А., Рубин С.Д., Рейтер Э.О., Плурд П., Джоу Х.К., Песковиц О.Г. (июль 2003 г.). «Лечение тамоксифеном преждевременного полового созревания при синдроме МакКьюна-Олбрайта: многоцентровое исследование». Журнал педиатрии . 143 (1): 60–66. дои : 10.1016/S0022-3476(03)00128-8. ПМИД  12915825.
  117. ^ Крехер, Северная Каролина, Югстер Э.А., Шанкар Р.Р. (декабрь 2005 г.). «Использование тамоксифена для улучшения потенциала роста у невысоких мальчиков пубертатного возраста». Педиатрия . 116 (6): 1513–1515. дои :10.1542/педс.2005-0577. PMID  16322179. S2CID  45133251.
  118. ^ Каримян Э., Чагин А.С., Гьерде Дж., Хейно Т., Лиен Э.А., Олссон С., Севендал Л. (август 2008 г.). «Тамоксифен ухудшает рост как продольных, так и кортикальных костей у молодых крыс-самцов». Журнал исследований костей и минералов . 23 (8): 1267–1277. дои : 10.1359/jbmr.080319 . PMID  18348701. S2CID  35813153.
  119. ^ Чагин А.С., Каримян Э., Заман Ф., Такигава М., Хрисис Д., Севендал Л. (май 2007 г.). «Тамоксифен вызывает необратимую остановку роста посредством избирательной индукции апоптоза в хондроцитах пластинки роста в культивируемых плюсневых костях крыс». Кость . 40 (5): 1415–1424. дои : 10.1016/j.bone.2006.12.066. ПМИД  17293177.
  120. ^ ван Боммель Э.Ф., Хендрикс Т.Р., Хейскес А.В., Зегерс АГ (январь 2006 г.). «Краткое сообщение: терапия тамоксифеном при доброкачественном забрюшинном фиброзе». Анналы внутренней медицины . 144 (2): 101–106. дои : 10.7326/0003-4819-144-2-200601170-00007. PMID  16418409. S2CID  25699557.
  121. ^ Акрам С., Парди Д.С., Шаффнер Дж.А., Смирк Т.К. (май 2007 г.). «Склерозирующий мезентерит: клинические особенности, лечение и исход у девяноста двух пациентов». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 5 (5): 589–96, викторина 523–4. дои : 10.1016/j.cgh.2007.02.032 . ПМИД  17478346.
  122. ^ Дабелич Н., Юкич Т., Лабар З., Новосел С.А., Матеса Н., Кусич З. (апрель 2003 г.). «Тиреоидит Риделя, лечение тамоксифеном» (PDF) . Хорватский медицинский журнал . 44 (2): 239–241. PMID  12698518. Архивировано (PDF) из оригинала 10 сентября 2008 г.
  123. ^ Фейл Р., Брокар Дж., Маскрез Б., ЛеМер М., Мецгер Д., Шамбон П. (октябрь 1996 г.). «Лиганд-активируемая сайт-специфическая рекомбинация у мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (20): 10887–10890. Бибкод : 1996PNAS...9310887F. дои : 10.1073/pnas.93.20.10887 . ПМК 38252 . ПМИД  8855277. 
  124. ^ abc Талаи А., Пургхолами М., Хатиби-Могадам Х., Фаридхоссейни Ф., Фархуди Ф., Аскари-Ногани А., Садеги Р. (июнь 2016 г.). «Тамоксифен: ингибитор протеинкиназы C для лечения мании: систематический обзор и метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований». Журнал клинической психофармакологии . 36 (3): 272–275. doi :10.1097/JCP.0000000000000492. PMID  27088436. S2CID  39792641.
  125. ^ ab Саксена А., Скаини Г., Бавареско Д.В., Лейте С., Вальвассори СС, Карвалью А.Ф., Кеведо Дж. (ноябрь 2017 г.). «Роль протеинкиназы С при биполярном расстройстве: обзор современной литературы». Молекулярная нейропсихиатрия . 3 (2): 108–124. дои : 10.1159/000480349. ПМК 5701269 . ПМИД  29230399. 
  126. ^ «Эндоксифен - Intas Pharmaceuticals/Jina Pharmaceuticals» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
  127. ^ Ахмад I (январь 2018 г.). «Тамоксифен - новаторский препарат: обновленная информация о терапевтическом потенциале производных тамоксифена». Европейский журнал медицинской химии . 143 : 515–531. doi :10.1016/j.ejmech.2017.11.056. ПМИД  29207335.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки