stringtranslate.com

Теория старения, основанная на повреждении ДНК

Теория старения, основанная на повреждении ДНК, предполагает, что старение является следствием неисправленного накопления естественного повреждения ДНК . Повреждение в этом контексте — это изменение ДНК, имеющее аномальную структуру. Хотя как повреждение митохондриальной, так и ядерной ДНК может способствовать старению, ядерная ДНК является основным предметом этого анализа. Повреждение ядерной ДНК может способствовать старению как косвенно (путем усиления апоптоза или клеточного старения ), так и напрямую (путем усиления дисфункции клеток). [1] [2] [3] [4]

Несколько обзорных статей показали, что недостаточная репарация ДНК, допускающая большее накопление повреждений ДНК, вызывает преждевременное старение; и что повышенная репарация ДНК способствует большей продолжительности жизни, например [5] [6] Мышиные модели синдромов нуклеотид-эксцизии-репарации показывают поразительную корреляцию между степенью нарушения конкретных путей репарации ДНК и тяжестью ускоренного старения, что убедительно свидетельствует о причинно-следственной связи. [7] Исследования человеческой популяции показывают, что однонуклеотидные полиморфизмы в генах репарации ДНК, вызывающие повышение регуляции их экспрессии, коррелируют с увеличением продолжительности жизни. [8] Ломбард и др. составили длинный список мышиных мутационных моделей с патологическими признаками преждевременного старения, все из которых вызваны различными дефектами репарации ДНК. [9] Фрейтас и де Магальяйнш представили всесторонний обзор и оценку теории старения, связанной с повреждением ДНК, включая подробный анализ многих форм доказательств, связывающих повреждение ДНК со старением. [2] В качестве примера они описали исследование, показывающее, что у долгожителей в возрасте от 100 до 107 лет наблюдался более высокий уровень двух ферментов репарации ДНК, PARP1 и Ku70 , чем у пожилых людей в возрасте от 69 до 75 лет. [10] [2] Их анализ подтвердил гипотезу о том, что улучшенная репарация ДНК приводит к увеличению продолжительности жизни. В целом они пришли к выводу, что, хотя сложность реакций на повреждение ДНК остается лишь частично понятой, идея о том, что накопление повреждений ДНК с возрастом является основной причиной старения, остается интуитивной и мощной. [2]

У людей и других млекопитающих повреждения ДНК происходят часто, и процессы восстановления ДНК развились для компенсации. [11] По оценкам, сделанным для мышей, повреждения ДНК происходят в среднем от 25 до 115 раз в минуту в каждой клетке , или около 36 000 - 160 000 на клетку в день. [12] Некоторые повреждения ДНК могут оставаться в любой клетке, несмотря на действие процессов восстановления. Накопление невосстановленных повреждений ДНК более распространено в определенных типах клеток, особенно в нереплицирующихся или медленно реплицирующихся клетках, таких как клетки мозга, скелетных и сердечных мышц. [13]

Повреждение ДНК и мутация

8-гидроксидезоксигуанозин

Чтобы понять теорию повреждения ДНК при старении, важно различать повреждение ДНК и мутацию, два основных типа ошибок, которые происходят в ДНК. Повреждение и мутация принципиально различны. Повреждение ДНК — это любая физическая аномалия в ДНК, такая как одно- и двухцепочечные разрывы, остатки 8-гидроксидезоксигуанозина и полициклические ароматические углеводородные аддукты. Повреждение ДНК может быть распознано ферментами и, таким образом, может быть правильно восстановлено с использованием комплементарной неповрежденной цепи ДНК в качестве шаблона или неповрежденной последовательности в гомологичной хромосоме, если она доступна для копирования. Если клетка сохраняет повреждение ДНК, транскрипция гена может быть предотвращена, и, таким образом, трансляция в белок также будет заблокирована. Репликация также может быть заблокирована и/или клетка может погибнуть. Описания сниженной функции, характерной для старения и связанной с накоплением повреждений ДНК, приведены в следующем разделе.

В отличие от повреждения ДНК, мутация — это изменение в последовательности оснований ДНК. Мутация не может быть распознана ферментами, если изменение основания присутствует в обеих цепях ДНК, и, таким образом, мутация не может быть исправлена. На клеточном уровне мутации могут вызывать изменения в функции и регуляции белка. Мутации реплицируются, когда клетка реплицируется. В популяции клеток частота мутантных клеток будет увеличиваться или уменьшаться в зависимости от влияния мутации на способность клетки выживать и воспроизводиться. Хотя повреждения ДНК и мутации отчетливо отличаются друг от друга, они связаны, поскольку повреждения ДНК часто вызывают ошибки синтеза ДНК во время репликации или восстановления, и эти ошибки являются основным источником мутаций.

Учитывая эти свойства повреждения ДНК и мутации, можно увидеть, что повреждения ДНК представляют собой особую проблему в неделящихся или медленно делящихся клетках , где неисправленные повреждения будут иметь тенденцию накапливаться с течением времени. С другой стороны, в быстро делящихся клетках неисправленные повреждения ДНК, которые не убивают клетку, блокируя репликацию, будут иметь тенденцию вызывать ошибки репликации и, таким образом, мутацию. Подавляющее большинство мутаций, которые не являются нейтральными по своему эффекту, вредны для выживания клетки. Таким образом, в популяции клеток, включающей ткань с реплицирующимися клетками, мутантные клетки будут иметь тенденцию быть потерянными. Однако нечастые мутации, которые обеспечивают преимущество в выживании, будут иметь тенденцию клонально расширяться за счет соседних клеток в ткани. Это преимущество для клетки невыгодно для всего организма, поскольку такие мутантные клетки могут вызывать рак . Таким образом, повреждения ДНК в часто делящихся клетках, поскольку они вызывают мутации, являются важной причиной рака. Напротив, повреждения ДНК в редко делящихся клетках , вероятно, являются важной причиной старения.

Первым человеком, предположившим, что повреждение ДНК, в отличие от мутации, является основной причиной старения, был Александер в 1967 году. [14] К началу 1980-х годов в литературе появилась значительная экспериментальная поддержка этой идеи. [15] К началу 1990-х годов экспериментальная поддержка этой идеи была существенной, и, кроме того, становилось все более очевидным, что окислительное повреждение ДНК, в частности, является основной причиной старения. [16] [17] [13] [18] [19]

В серии статей с 1970 по 1977 год доктор наук П. В. Нарасимх Ачарья (1924–1993) выдвинул теорию и представил доказательства того, что клетки подвергаются «непоправимому повреждению ДНК», при котором сшивки ДНК возникают, когда оба нормальных клеточных процесса восстановления терпят неудачу и клеточный апоптоз не происходит. В частности, Ачарья отметил, что разрывы двух цепей и «сшивка, соединяющая обе цепи в одной точке, непоправимы, поскольку ни одна из цепей не может служить шаблоном для восстановления. Клетка погибнет в следующем митозе или, в некоторых редких случаях, мутирует». [20] [21] [22] [23] [24]

Возрастное накопление повреждений ДНК и изменения в экспрессии генов

В тканях, состоящих из нереплицирующихся или редкореплицирующихся клеток, повреждение ДНК может накапливаться с возрастом и приводить либо к потере клеток, либо, в выживших клетках, к потере экспрессии генов. Накопленное повреждение ДНК обычно измеряется напрямую. Многочисленные исследования этого типа показали, что окислительное повреждение ДНК особенно важно. [25] Потеря экспрессии определенных генов может быть обнаружена как на уровне мРНК, так и на уровне белка.

Другой формой возрастных изменений в экспрессии генов является повышенная транскрипционная изменчивость, которая была впервые обнаружена в выбранной группе генов в клетках сердца [26] и, совсем недавно, в целых транскриптомах иммунных клеток [27] и клеток поджелудочной железы человека [28] .

Мозг

Мозг взрослого человека в значительной степени состоит из терминально дифференцированных неделящихся нейронов. Многие из заметных признаков старения отражают снижение нейронной функции. Накопление повреждений ДНК с возрастом в мозге млекопитающих было отмечено в период с 1971 по 2008 год по меньшей мере в 29 исследованиях. [29] Это повреждение ДНК включает окисленный нуклеозид 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (8-оксо-dG), одно- и двухцепочечные разрывы , сшивки ДНК-белок и аддукты малонового диальдегида (обзор в Bernstein et al. [29] ). Увеличение повреждений ДНК с возрастом было отмечено в мозге мыши, крысы, песчанки, кролика, собаки и человека. [13]

Раттен и др. [30] показали, что одноцепочечные разрывы накапливаются в мозге мышей с возрастом. У молодых 4-дневных крыс имеется около 3000 одноцепочечных разрывов и 156 двухцепочечных разрывов на нейрон, тогда как у крыс старше 2 лет уровень повреждений увеличивается до около 7400 одноцепочечных разрывов и 600 двухцепочечных разрывов на нейрон. [31] Сен и др. [32] показали, что повреждения ДНК, которые блокируют полимеразную цепную реакцию в мозге крыс, накапливаются с возрастом. Суэйн и Рао наблюдали заметное увеличение нескольких типов повреждений ДНК в стареющем мозге крыс, включая одноцепочечные разрывы, двухцепочечные разрывы и модифицированные основания (8-OHdG и урацил). [33] Вольф и др. [34] также показали, что окислительное повреждение ДНК 8-OHdG накапливается в мозге крыс с возрастом. Аналогичным образом было показано, что по мере старения человека от 48 до 97 лет 8-OHdG накапливается в мозге. [35]

Лу и др. [36] изучали транскрипционные профили фронтальной коры человека у людей в возрасте от 26 до 106 лет. Это привело к идентификации набора генов, экспрессия которых изменилась после 40 лет. Эти гены играют центральную роль в синаптической пластичности, везикулярном транспорте и митохондриальной функции. В мозге промоторы генов с пониженной экспрессией заметно увеличили повреждение ДНК. [36] В культивируемых человеческих нейронах эти промоторы генов выборочно повреждаются окислительным стрессом . Таким образом, Лу и др. [36] пришли к выводу, что повреждение ДНК может снизить экспрессию выборочно уязвимых генов, участвующих в обучении, памяти и выживании нейронов, инициируя программу старения мозга, которая начинается рано во взрослой жизни.

Мышцы

Сила мышц и выносливость к постоянным физическим усилиям снижаются с возрастом у людей и других видов. Скелетные мышцы — это ткань, состоящая в основном из многоядерных миофибрилл, элементов, которые возникают в результате слияния одноядерных миобластов. Накопление повреждений ДНК с возрастом в мышцах млекопитающих было отмечено по крайней мере в 18 исследованиях с 1971 года. [29] Гамильтон и др. [37] сообщили, что окислительное повреждение ДНК 8-OHdG накапливается в сердце и скелетных мышцах (а также в мозге, почках и печени) как мышей, так и крыс с возрастом. У людей было отмечено увеличение 8-OHdG с возрастом для скелетных мышц. [38] Каталаза — это фермент, который удаляет перекись водорода, активную форму кислорода, и таким образом ограничивает окислительное повреждение ДНК. У мышей, когда экспрессия каталазы увеличивается, особенно в митохондриях, окислительное повреждение ДНК (8-OHdG) в скелетных мышцах уменьшается, а продолжительность жизни увеличивается примерно на 20%. [39] [40] Эти результаты свидетельствуют о том, что митохондрии являются существенным источником окислительных повреждений, способствующих старению.

Синтез белка и деградация белка снижаются с возрастом в скелетных и сердечных мышцах, как и ожидалось, поскольку повреждение ДНК блокирует транскрипцию генов. В 2005 году Пиек и др. [41] обнаружили многочисленные изменения в экспрессии белка в скелетных мышцах крыс с возрастом, включая более низкие уровни нескольких белков, связанных с миозином и актином. Сила генерируется в поперечно-полосатых мышцах за счет взаимодействия между толстыми нитями миозина и тонкими нитями актина.

Печень

Гепатоциты печени обычно не делятся и, по-видимому, окончательно дифференцированы, но они сохраняют способность к пролиферации при повреждении. С возрастом масса печени уменьшается, кровоток снижается, метаболизм ухудшается и происходят изменения в микроциркуляции. По крайней мере 21 исследование сообщило об увеличении повреждения ДНК с возрастом в печени. [29] Например, Helbock et al. [42] подсчитали, что устойчивый уровень окислительных изменений оснований ДНК увеличился с 24 000 на клетку в печени молодых крыс до 66 000 на клетку в печени старых крыс.

Через один или два месяца после индуцирования двухцепочечных разрывов ДНК в печени молодых мышей у мышей проявились множественные симптомы старения, похожие на те, которые наблюдались в необработанной печени у контрольных мышей нормального возраста. [43]

Почка

В почках изменения с возрастом включают снижение как почечного кровотока, так и скорости клубочковой фильтрации, а также ухудшение способности концентрировать мочу и сохранять натрий и воду. Повреждения ДНК, особенно окислительные повреждения ДНК, увеличиваются с возрастом (не менее 8 исследований). [29] Например, Хашимото и др. [44] показали, что 8-OHdG накапливается в ДНК почек крыс с возрастом.

Долгоживущие стволовые клетки

Тканеспецифические стволовые клетки производят дифференцированные клетки через ряд все более и более преданных промежуточных предшественников. В гемопоэзе (образовании клеток крови) процесс начинается с долгосрочных гемопоэтических стволовых клеток, которые самообновляются, а также производят клетки-потомки, которые при дальнейшей репликации проходят ряд стадий, приводящих к дифференцированным клеткам без способности к самообновлению. У мышей дефицит репарации ДНК, по-видимому, ограничивает способность гемопоэтических стволовых клеток к пролиферации и самообновлению с возрастом. [45] Шарплесс и Депиньо рассмотрели доказательства того, что гемопоэтические стволовые клетки, а также стволовые клетки в других тканях подвергаются внутреннему старению. [46] Они предположили, что стволовые клетки стареют, отчасти, в результате повреждения ДНК. Повреждение ДНК может запускать сигнальные пути, такие как апоптоз, которые способствуют истощению запасов стволовых клеток. Это наблюдалось в нескольких случаях ускоренного старения и может происходить и при нормальном старении. [2]

Ключевым аспектом потери волос с возрастом является старение волосяного фолликула. ​​[47] Обычно обновление волосяного фолликула поддерживается стволовыми клетками, связанными с каждым фолликулом. Старение волосяного фолликула, по-видимому, происходит из-за повреждения ДНК, которое накапливается в обновляющихся стволовых клетках во время старения. [48]

Мутационные теории старения

Связанная теория заключается в том, что мутация, в отличие от повреждения ДНК, является основной причиной старения. Сравнение скорости соматических мутаций у нескольких видов млекопитающих показало, что общее количество накопленных мутаций в конце жизни было примерно одинаковым в широком диапазоне продолжительности жизни. [49] Авторы утверждают, что эта сильная связь между скоростью соматических мутаций и продолжительностью жизни у разных видов млекопитающих предполагает, что эволюция может ограничивать скорость соматических мутаций, возможно, путем отбора, действующего на различные пути репарации ДНК. [ необходима цитата ]

Как обсуждалось выше, мутации, как правило, возникают в часто реплицирующихся клетках в результате ошибок синтеза ДНК, когда шаблонная ДНК повреждена, и могут привести к раку. Однако у мышей не наблюдается увеличения мутаций в мозге с возрастом. [50] [51] [52] У мышей с дефектом гена (Pms2), который обычно исправляет ошибки спаривания оснований в ДНК, частота мутаций во всех тканях примерно в 100 раз выше, но они, по-видимому, не стареют быстрее. [53] С другой стороны, у мышей с дефектом одного конкретного пути репарации ДНК наблюдается явное преждевременное старение, но не наблюдается повышенная мутация. [54]

Одна из вариаций идеи о том, что мутация является основой старения, которая привлекла много внимания, заключается в том, что мутации, в частности, в митохондриальной ДНК, являются причиной старения. Несколько исследований показали, что мутации накапливаются в митохондриальной ДНК в нечасто реплицирующихся клетках с возрастом. ДНК-полимераза гамма — это фермент, который реплицирует митохондриальную ДНК. Мутант мыши с дефектом этой ДНК-полимеразы способен реплицировать свою митохондриальную ДНК только неточно, так что он выдерживает в 500 раз более высокую нагрузку мутаций, чем нормальные мыши. Эти мыши не показали четких признаков быстро ускоренного старения. [55] В целом, наблюдения, обсуждаемые в этом разделе, указывают на то, что мутации не являются основной причиной старения.

Ограничение в питании

У грызунов ограничение калорийности замедляет старение и увеличивает продолжительность жизни. По крайней мере 4 исследования показали, что ограничение калорийности снижает повреждения 8-OHdG в различных органах грызунов. Одно из этих исследований показало, что ограничение калорийности снижает накопление 8-OHdG с возрастом в мозге, сердце и скелетных мышцах крыс, а также в мозге, сердце, почках и печени мышей. [37] Совсем недавно Вольф и др. [34] показали, что ограничение диеты снижает накопление 8-OHdG с возрастом в мозге, сердце, скелетных мышцах и печени крыс. Таким образом, снижение окислительного повреждения ДНК связано с более медленной скоростью старения и увеличением продолжительности жизни.

Наследственные дефекты, вызывающие преждевременное старение

Если повреждение ДНК является основной причиной старения, можно было бы ожидать, что люди с наследственными дефектами в способности восстанавливать повреждения ДНК должны стареть быстрее, чем люди без такого дефекта. Известно множество примеров редких наследственных заболеваний с дефектами репарации ДНК. Некоторые из них демонстрируют множественные поразительные черты преждевременного старения, а другие имеют меньше таких черт. Возможно, наиболее поразительными состояниями преждевременного старения являются синдром Вернера (средняя продолжительность жизни 47 лет), прогерия Хачинсона-Гилфорда (средняя продолжительность жизни 13 лет) и синдром Коккейна (средняя продолжительность жизни 13 лет).

Синдром Вернера обусловлен наследственным дефектом фермента (хеликазы и экзонуклеазы), который участвует в репарации оснований ДНК (например, см. Харриган и др. [56] ).

Прогерия Хачинсона-Гилфорда возникает из-за дефекта белка ламина А, который образует каркас внутри клеточного ядра для организации хроматина и необходим для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК. [57] Ламины типа А способствуют генетической стабильности, поддерживая уровни белков, которые играют ключевую роль в процессах восстановления ДНК негомологичного соединения концов и гомологичной рекомбинации . [58] Клетки мышей, дефицитные для созревания преламина А, демонстрируют повышенное повреждение ДНК и хромосомные аберрации и более чувствительны к агентам, повреждающим ДНК. [59]

Синдром Коккейна возникает из-за дефекта белка, необходимого для процесса репарации, транскрипционно-связанной эксцизионной репарации нуклеотидов, которая может устранять повреждения, в частности окислительные повреждения ДНК, которые блокируют транскрипцию. [60]

В дополнение к этим трём состояниям, несколько других человеческих синдромов, которые также имеют дефектную репарацию ДНК, показывают несколько признаков преждевременного старения. К ним относятся атаксия-телеангиэктазия , синдром разрыва Неймегена , некоторые подгруппы пигментной ксеродермы , трихотиодистрофия , анемия Фанкони , синдром Блума и синдром Ротмунда-Томсона .

Ку связан с ДНК

В дополнение к наследственным синдромам человека экспериментальные мышиные модели с генетическими дефектами в репарации ДНК демонстрируют признаки преждевременного старения и сокращения продолжительности жизни. (например, ссылки. [61] [62] [63] ) В частности, мутантные мыши с дефектом Ku70 или Ku80 или двойные мутантные мыши с дефицитом как Ku70, так и Ku80 демонстрируют раннее старение. [64] Средняя продолжительность жизни трех мутантных линий мышей была схожа друг с другом, около 37 недель, по сравнению со 108 неделями для контроля дикого типа. Было исследовано шесть специфических признаков старения, и было обнаружено, что три мутантные мыши демонстрируют те же признаки старения, что и контрольные мыши, но в гораздо более раннем возрасте. Заболеваемость раком не была увеличена у мутантных мышей. Ku70 и Ku80 образуют гетеродимерный белок Ku, необходимый для пути негомологичного соединения концов (NHEJ) репарации ДНК, активного в репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Это говорит о важной роли NHEJ в обеспечении долголетия.

Дефекты в репарации ДНК вызывают признаки преждевременного старения

Многие авторы отметили связь между дефектами в реакции на повреждение ДНК и преждевременным старением (см., например, [65] [66] [67] [68] ). Если белок репарации ДНК дефицитен, невосстановленные повреждения ДНК имеют тенденцию накапливаться. [69] Такие накопленные повреждения ДНК, по-видимому, вызывают признаки преждевременного старения ( сегментная прогерия ). В таблице 1 перечислены 18 белков репарации ДНК, дефицит которых вызывает многочисленные признаки преждевременного старения.

Улучшение восстановления ДНК и увеличение продолжительности жизни

В таблице 2 перечислены белки репарации ДНК, повышенная экспрессия которых связана с увеличением продолжительности жизни.

Продолжительность жизни у разных видов млекопитающих

способность к восстановлению ДНК

Исследования, сравнивающие способность к восстановлению ДНК у разных видов млекопитающих, показали, что способность к восстановлению коррелирует с продолжительностью жизни. Первоначальное исследование этого типа, проведенное Хартом и Сетлоу [112], показало, что способность фибробластов кожи семи видов млекопитающих выполнять восстановление ДНК после воздействия повреждающего ДНК агента коррелирует с продолжительностью жизни вида. Изучаемыми видами были землеройка, мышь, крыса, хомяк, корова, слон и человек. Это первоначальное исследование стимулировало множество дополнительных исследований с участием самых разных видов млекопитающих, и корреляция между способностью к восстановлению и продолжительностью жизни в целом сохранялась. В одном из более поздних исследований Беркл и др. [113] изучали уровень определенного фермента, поли-АДФ-рибозополимеразы , который участвует в восстановлении одноцепочечных разрывов в ДНК. Они обнаружили, что продолжительность жизни 13 видов млекопитающих коррелирует с активностью этого фермента.

Сравнивались транскриптомы репарации ДНК печени человека, голого землекопа и мыши . [114] Максимальная продолжительность жизни человека, голого землекопа и мыши составляет соответственно ~120, 30 и 3 года. У более долгоживущих видов, людей и голых землекопов, гены репарации ДНК, включая основные гены в нескольких путях репарации ДНК, были выражены на более высоком уровне, чем у мышей. Кроме того, несколько путей репарации ДНК у людей и голых землекопов были активированы по сравнению с мышами. Эти результаты свидетельствуют о том, что повышенная репарация ДНК способствует большей продолжительности жизни.

За последнее десятилетие ряд статей показал, что состав оснований митохондриальной ДНК (мтДНК) коррелирует с максимальной продолжительностью жизни видов животных. [115] [116] [117] [118] Считается, что состав оснований митохондриальной ДНК отражает различные скорости мутаций, зависящие от нуклеотидов (гуанин, цитозин, тимидин и аденин) (т. е. накопление гуанина в митохондриальной ДНК вида животных обусловлено низкой скоростью мутаций гуанина в митохондриях этого вида).

Накопление повреждений ДНК и снижение восстановления

Скорость накопления повреждений ДНК (двухцепочечных разрывов) в лейкоцитах дельфинов , коз , северных оленей , американских фламинго и белоголовых сипов сравнивалась с продолжительностью жизни особей этих различных видов. [119] Было обнаружено, что виды с большей продолжительностью жизни имеют более медленное накопление повреждений ДНК, что согласуется с теорией повреждения ДНК при старении. [119] У здоровых людей после 50 лет эндогенные одно- и двухцепочечные разрывы ДНК увеличиваются линейно, а другие формы повреждений ДНК также увеличиваются с возрастом в мононуклеарных клетках крови. [120] Кроме того, после 50 лет способность к восстановлению ДНК снижается с возрастом. [120]

У мышей процесс репарации ДНК негомологичного соединения концов, который восстанавливает двухцепочечные разрывы ДНК, снижается в эффективности в 1,8-3,8 раза, в зависимости от конкретной ткани, когда 5-месячные животные сравниваются с 24-месячными животными. [121] Исследование клеток фибробластов людей в возрасте от 16 до 75 лет показало, что эффективность и точность негомологичного соединения концов, а также эффективность гомологичной рекомбинационной репарации ДНК снижаются с возрастом, что приводит к повышению чувствительности к ионизирующему излучению у пожилых людей. [122] У взрослых людей среднего возраста было обнаружено, что окислительное повреждение ДНК больше среди людей, которые были как слабыми, так и жили в бедности. [123]

Долгожители

Лимфобластоидные клеточные линии, полученные из образцов крови людей, проживших более 100 лет ( долгожители ), имеют значительно более высокую активность белка репарации ДНК поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP), чем клеточные линии от более молодых людей (от 20 до 70 лет). [124] [ ненадежный медицинский источник? ] Лимфоцитарные клетки долгожителей имеют характеристики, типичные для клеток молодых людей, как по своей способности запускать механизм восстановления после сублетального окислительного повреждения ДНК H 2 O 2 , так и по своей способности PARP . [10] [125]

Среди долгожителей у людей с наиболее тяжелыми когнитивными нарушениями наблюдается самая низкая активность центрального фермента репарации ДНК — апуриновой/апиримидиновой (AP) эндонуклеазы 1. [126] AP-эндонуклеаза I участвует в пути эксцизионной репарации оснований ДНК , и ее основная роль заключается в восстановлении поврежденных или несовпадающих нуклеотидов в ДНК.

Менопауза

С возрастом у женщин снижается репродуктивная функция, что приводит к менопаузе . Это снижение связано с уменьшением количества фолликулов в яичниках . Хотя в середине беременности в яичниках человека присутствует от 6 до 7 миллионов ооцитов , [127] только около 500 (около 0,05%) из них овулируют , а остальные теряются. Снижение овариального резерва , по-видимому, происходит с возрастающей скоростью [128] [127] и приводит к почти полному истощению резерва примерно к 51 году. Поскольку овариальный резерв и фертильность снижаются с возрастом, также наблюдается параллельное увеличение случаев неудачной беременности и мейотических ошибок, приводящих к хромосомно-аномальным зачатиям.

BRCA1 и BRCA2  являются генами гомологичной рекомбинационной репарации. Роль снижения репарации двухцепочечных разрывов ДНК (DSB), опосредованной ATM, в старении ооцитов была впервые предложена Кутлуком Октаем, доктором медицины, доктором философии, на основе его наблюдений, что женщины с мутациями BRCA производят меньше ооцитов в ответ на репарацию стимуляции яичников. [129] [130] [131] Его лаборатория дополнительно изучила эту гипотезу и дала объяснение снижению овариального резерва с возрастом. [132] Они показали, что по мере того, как женщины стареют, двухцепочечные разрывы накапливаются в ДНК их примордиальных фолликулов . Примордиальные фолликулы представляют собой незрелые первичные ооциты, окруженные одним слоем гранулезных клеток . В ооцитах присутствует ферментная система, которая обычно точно восстанавливает двухцепочечные разрывы ДНК. Эта система репарации называется гомологичной рекомбинационной репарацией, и она особенно активна во время мейоза . Титус и др. [132] из лаборатории Октая также показали, что экспрессия четырех ключевых генов репарации ДНК, необходимых для гомологичной рекомбинационной репарации ( BRCA1 , MRE11 , Rad51 и ATM ), снижается в ооцитах с возрастом. Это связанное с возрастом снижение способности восстанавливать двухцепочечные повреждения может объяснять накопление этих повреждений, что затем, вероятно, способствует снижению овариального резерва, как далее объясняют Туран и Октай. [133]

Женщины с наследственной мутацией в гене репарации ДНК BRCA1 преждевременно вступают в менопаузу, [134] что позволяет предположить, что естественные повреждения ДНК в ооцитах восстанавливаются у этих женщин менее эффективно, и эта неэффективность приводит к ранней репродуктивной недостаточности. Геномные данные примерно 70 000 женщин были проанализированы для выявления вариаций кодирования белка, связанных с возрастом естественной менопаузы. [135] Анализы путей выявили основную связь с генами ответа на повреждение ДНК, особенно с теми, которые экспрессируются во время мейоза и включают общий вариант кодирования в гене BRCA1 .

Атеросклероз

Наиболее важным фактором риска сердечно-сосудистых проблем является хронологическое старение . Несколько исследовательских групп рассмотрели доказательства ключевой роли повреждения ДНК в старении сосудов. [136] [137] [138]

Атеросклеротическая бляшка содержит сосудистые гладкомышечные клетки, макрофаги и эндотелиальные клетки , и было обнаружено, что они накапливают 8-oxoG , распространенный тип окислительного повреждения ДНК. [139] Разрывы нитей ДНК также увеличиваются в атеросклеротических бляшках, таким образом связывая повреждение ДНК с образованием бляшек. [139]

Синдром Вернера (WS), преждевременное старение у людей, вызвано генетическим дефектом в геликазе RecQ , которая используется в нескольких процессах восстановления ДНК . У пациентов с WS развивается значительное бремя атеросклеротических бляшек в коронарных артериях и аорте . [137] Эти результаты связывают чрезмерное невосстановленное повреждение ДНК с преждевременным старением и ранним развитием атеросклеротических бляшек.

Повреждение ДНК и эпигенетические часы

Эндогенные, естественные повреждения ДНК случаются часто и у людей в среднем составляют около 10 000 окислительных повреждений в день и 50 двухцепочечных разрывов ДНК за клеточный цикл [см. Повреждение ДНК (естественное) ].

Несколько обзоров [140] [141] [142] суммируют доказательства того, что фермент метилирования DNMT1 рекрутируется в места окислительного повреждения ДНК. Рекрутирование DNMT1 приводит к метилированию ДНК в промоторах генов для ингибирования транскрипции во время репарации. Кроме того, обзор 2018 года [140] описывает рекрутирование DNMT1 во время репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Локализация DNMT1 приводит к повышенному метилированию ДНК вблизи места рекомбинационной репарации, связанному с измененной экспрессией репарируемого гена. В целом, связанные с репарацией гиперметилированные промоторы восстанавливаются до своего прежнего уровня метилирования после завершения репарации ДНК. Однако эти обзоры также указывают на то, что временное рекрутирование эпигенетических модификаторов может иногда приводить к последующим стабильным эпигенетическим изменениям и подавлению генов после завершения репарации ДНК.

В ДНК человека и мыши цитозин, за которым следует гуанин (CpG), является наименее частым динуклеотидом , составляя менее 1% всех динуклеотидов (см. Подавление CG ). В большинстве сайтов CpG цитозин метилирован с образованием 5-метилцитозина . Как указано в статье Сайт CpG , у млекопитающих 70–80% цитозинов CpG метилированы. Однако у позвоночных есть острова CpG , длиной около 300–3000 пар оснований, с вкрапленными последовательностями ДНК, которые значительно отклоняются от средней геномной модели, будучи богатыми CpG. Эти острова CpG преимущественно неметилированы. [143] У людей около 70% промоторов, расположенных вблизи сайта начала транскрипции гена (проксимальные промоторы), содержат остров CpG (см. Острова CpG в промоторах ). Если изначально неметилированные сайты CpG на острове CpG становятся в значительной степени метилированными, это вызывает стабильное подавление соответствующего гена.

У людей после достижения зрелого возраста и в ходе последующего старения большинство последовательностей CpG медленно теряют метилирование (так называемый эпигенетический дрейф). Однако острова CpG, которые контролируют промоторы, имеют тенденцию к приобретению метилирования с возрастом. [144] Увеличение метилирования на островах CpG в промоторных областях коррелирует с возрастом и использовалось для создания эпигенетических часов (см. статью Эпигенетические часы ).

Может существовать некоторая связь между эпигенетическими часами и эпигенетическими изменениями, накапливающимися после репарации ДНК. Как нерепарированные повреждения ДНК, накапливающиеся с возрастом, так и накопленное метилирование CpG-островков могут подавлять гены, в которых они происходят, мешать экспрессии белков и способствовать фенотипу старения .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Best, BP (2009). «Повреждение ядерной ДНК как прямая причина старения» (PDF) . Rejuvenation Research . 12 (3): 199–208. CiteSeerX  10.1.1.318.738 . doi :10.1089/rej.2009.0847. PMID  19594328. Архивировано из оригинала (PDF) 2017-11-15 . Получено 2009-08-04 .
  2. ^ abcde Freitas AA, de Magalhães JP (2011). «Обзор и оценка теории повреждения ДНК при старении». Mutation Research . 728 (1–2): 12–22. Bibcode : 2011MRRMR.728...12F. doi : 10.1016/j.mrrev.2011.05.001. PMID  21600302.
  3. ^ Burhans WC, Weinberger M (2007). «Стресс репликации ДНК, нестабильность генома и старение». Nucleic Acids Research . 35 (22): 7545–56. doi :10.1093/nar/gkm1059. PMC 2190710. PMID 18055498  . 
  4. ^ Ou HL, Schumacher B (2018). «Реакции на повреждение ДНК и p53 в процессе старения». Blood . 131 (5): 488–495. doi :10.1182/blood-2017-07-746396. PMC 6839964 . PMID  29141944. 
  5. ^ Vijg, J. (2021). «От повреждения ДНК к мутациям: все дороги ведут к старению». Ageing Research Reviews . 68 : 101316. doi : 10.1016/j.arr.2021.101316. PMC 10018438. PMID  33711511 . 
  6. ^ Niedernhofer, LJ; Gurkar, AU; Wang, Y.; Vijg, J.; Hoeijmakers JHJ; Robbins, PD (2018). «Нестабильность ядерного генома и старение». Annual Review of Biochemistry . 87 : 295–322. doi : 10.1146/annurev-biochem-062917-012239 . PMID  29925262. S2CID  49343005.
  7. ^ Hoeijmakers JH (2009). «Повреждение ДНК, старение и рак». N. Engl. J. Med . 361 (15): 1475–85. doi :10.1056/NEJMra0804615. PMID  19812404.
  8. ^ Cho M, Suh Y (2014). «Поддержание генома и долголетие человека». Curr. Opin. Genet. Dev . 26 : 105–15. doi :10.1016/j.gde.2014.07.002. PMC 4254320 . PMID  25151201. 
  9. ^ Ломбард DB, Чуа KF, Мостославский R, Франко S, Гостисса M, Альт FW (2005). «Репарация ДНК, стабильность генома и старение». Cell . 120 (4): 497–512. doi : 10.1016/j.cell.2005.01.028 . PMID  15734682. S2CID  18469405.
  10. ^ ab Chevanne M, Calia C, Zampieri M, Cecchinelli B, Caldini R, Monti D, Bucci L, Franceschi C, Caiafa P (2007). «Окислительное восстановление повреждений ДНК и экспрессия parp 1 и parp 2 в клетках В-лимфоцитов, иммортализованных вирусом Эпштейна-Барр, у молодых субъектов, пожилых субъектов и долгожителей». Rejuvenation Res . 10 (2): 191–204. doi :10.1089/rej.2006.0514. PMID  17518695.
  11. ^ Karanjawala ZE, Lieber MR (июнь 2004 г.). «Повреждение ДНК и старение». Mech Ageing Dev . 125 (6): 405–16. doi :10.1016/j.mad.2004.04.003. PMID  15272504.
  12. ^ Виленчик, ММ; Кнудсон, АГ (май 2000 г.). «Влияние обратной мощности дозы радиации на соматические и зародышевые мутации и скорость повреждения ДНК». Proc Natl Acad Sci USA . 97 (10): 5381–6. Bibcode : 2000PNAS...97.5381V. doi : 10.1073 /pnas.090099497 . PMC 25837. PMID  10792040. 
  13. ^ abc Holmes GE, Bernstein C, Bernstein H (сентябрь 1992 г.). «Окислительные и другие повреждения ДНК как основа старения: обзор». Mutat Res . 275 (3–6): 305–15. doi :10.1016/0921-8734(92)90034-m. PMID  1383772.
  14. ^ Александр, П. (1967). Роль повреждений ДНК в процессах, приводящих к старению у мышей . Symp Soc Exp Biol . Vol. 21. pp. 29–50. PMID  4860956.
  15. ^ Генслер, HL; Бернстайн, Х. (сентябрь 1981 г.). «Повреждение ДНК как основная причина старения». Q Rev Biol . 56 (3): 279–303. doi :10.1086/412317. PMID  7031747. S2CID  20822805.
  16. ^ Бернстайн, К.; Бернстайн, Х. (1991). Старение, секс и восстановление ДНК. Сан-Диего: Academic Press. ISBN 978-0-12-092860-6.
  17. ^ Ames, BN; Gold, LS (1991). «Эндогенные мутагены и причины старения и рака». Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis . 250 (1–2): 3–16. Bibcode : 1991MRFMM.250....3A. doi : 10.1016/0027-5107(91)90157-j. PMID  1944345.
  18. ^ Рао, К. С.; Лёб, Л. А. (сентябрь 1992 г.). «Повреждение и восстановление ДНК в мозге: связь со старением». Mutation Research/DNAging . 275 (3–6): 317–329. doi :10.1016/0921-8734(92)90035-N. PMID  1383773.
  19. ^ Ames, BN; Shigenaga, MK; Hagen, TM (сентябрь 1993 г.). «Оксиданты, антиоксиданты и дегенеративные заболевания старения». Труды Национальной академии наук . 90 (17): 7915–22. Bibcode : 1993PNAS...90.7915A. doi : 10.1073/pnas.90.17.7915 . PMC 47258. PMID  8367443. 
  20. ^ Ачарья, П.В. (1972). «Выделение и частичная характеристика коррелирующих с возрастом олиго-дезоксирибо-рибонуклеотидов с ковалентно связанными аспартил-глутамил полипептидами». Johns Hopkins Med. J. Suppl. (1): 254–260. PMID  5055816.
  21. ^ Ачарья, ПВ; Эшман, С.М.; Бьоркстен, Дж (1972). «Выделение и частичная характеристика коррелирующих с возрастом олигодезоксирибо-рибонуклеопептидов». Финский кемистический мед . 81 (3).
  22. ^ Ачарья, PVN (19 июня 1971 г.). Выделение и частичная характеристика олигонуклеотидов, коррелирующих с возрастом, с ковалентно связанными пептидами . 14-й Северный конгресс . Умео, Швеция.
  23. ^ Ачарья, PVN (1–7 июля 1973 г.). Повреждение ДНК: причина старения . Девятый международный конгресс по биохимии . Стокгольм.
  24. ^ Ачарья, ПВН (1977). «Непоправимое повреждение ДНК промышленными загрязнителями при преждевременном старении, химическом канцерогенезе и гипертрофии сердца: эксперименты и теория». Израильский журнал медицинских наук . 13 : 441.
  25. ^ Синха, Джитендра Кумар; Гош, Шампа; Свейн, Умаканта; Гиридхаран, Наппан Витхил; Рагхунат, Манчала (2014). «Увеличение макромолекулярного повреждения из-за окислительного стресса в неокортексе и гиппокампе WNIN/Ob, новой модели преждевременного старения у крыс». Neuroscience . 269 : 256–64. doi :10.1016/j.neuroscience.2014.03.040. PMID  24709042. S2CID  9934178.
  26. ^ Бахар Р., Хартманн CH, Родригес К.А., Денни А.Д., Бусуттил Р.А., Долле М.Э., Колдер Р.Б., Чисхолм ГБ, Поллок Б.Х., Кляйн Калифорния, Видж Дж. (июнь 2006 г.). «Увеличение межклеточных вариаций экспрессии генов в сердце стареющей мыши». Природа . 441 (7096): 1011–4. дои : 10.1038/nature04844. ПМИД  16791200.
  27. ^ Martinez-Jimenez CP, Eling N, Chen HC, Vallejos CA, Kolodziejczyk AA, Connor F, Stojic L, Rayner TF, Stubbington MJ, Teichmann SA, de la Roche M, Marioni JC, Odom DT (март 2017 г.). «Старение увеличивает межклеточную транскрипционную изменчивость при иммунной стимуляции». Science . 355 (6332): 1433–6. doi :10.1126/science.aah4115. PMC 5405862 . PMID  28360329. 
  28. ^ Enge M, Arda HE, Mignardi M, Beausang J, Bottino R, Kim SK, Quake SR (октябрь 2017 г.). «Анализ отдельных клеток поджелудочной железы человека выявляет транскрипционные признаки старения и соматические мутационные паттерны». Cell . 171 (2): 321–330.e14. doi :10.1016/j.cell.2017.09.004. PMC 6047899 . PMID  28965763. 
  29. ^ abcde Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). "1. Рак и старение как последствия невосстановленного повреждения ДНК". В Kimura H, Suzuki A (ред.). Новые исследования повреждений ДНК . Nova Science. стр. 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2. OCLC  213848806.
  30. ^ Rutten, BP; Schmitz, C; Gerlach, OH; Oyen, HM; de Mesquita, EB; Steinbusch, HW; Korr, H (январь 2007 г.). «Стареющий мозг: накопление повреждений ДНК или потеря нейронов?». Neurobiol Aging . 28 (1): 91–8. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2005.10.019. PMID  16338029. S2CID  14620944.
  31. ^ Mandavilli BS, Rao KS (1996). «Накопление повреждений ДНК в стареющих нейронах происходит посредством механизма, отличного от апоптоза». J. Neurochem . 67 (4): 1559–65. doi :10.1046/j.1471-4159.1996.67041559.x. PMID  8858940. S2CID  42442582.
  32. ^ Сен, Т; Яна, С; Сритама, С; Чаттерджи, У; Чакрабарти, С (март 2007 г.). «Геноспецифические окислительные поражения в мозге пожилых крыс, обнаруженные с помощью анализа ингибирования полимеразной цепной реакции». Free Radic. Res . 41 (3): 288–94. doi :10.1080/10715760601083722. PMID  17364957. S2CID  23610941.
  33. ^ Свейн, У; Субба Рао, К (август 2011 г.). «Изучение повреждений ДНК с помощью кометного анализа и активности репарации эксцизионных оснований в нейронах мозга крысы и астроцитах во время старения». Mech Ageing Dev . 132 (8–9): 374–81. doi :10.1016/j.mad.2011.04.012. PMID  21600238. S2CID  22466782.
  34. ^ ab Wolf, FI; Fasanella, S; Tedesco, B; Cavallini, G; Donati, A; Bergamini, E; Cittadini, A (март 2005 г.). «Уровни 8-OHdG периферических лимфоцитов коррелируют с возрастным увеличением окислительного повреждения ДНК тканей у крыс Sprague-Dawley. Защитные эффекты ограничения калорийности». Exp Gerontol . 40 (3): 181–8. doi :10.1016/j.exger.2004.11.002. PMID  15763395. S2CID  23752647.
  35. ^ Mecocci, P; MacGarvey, U; Kaufman, AE; Koontz, D; Shoffner, JM; Wallace, DC; Beal, MF (октябрь 1993 г.). «Окислительное повреждение митохондриальной ДНК демонстрирует выраженное возрастное увеличение в мозге человека». Ann Neurol . 34 (4): 609–16. doi :10.1002/ana.410340416. PMID  8215249. S2CID  25479410.
  36. ^ abc Lu, T; Pan, Y; Kao, SY; Li, C; Kohane, I; Chan, J; Yankner, BA (июнь 2004 г.). «Регуляция генов и повреждение ДНК в стареющем человеческом мозге». Nature . 429 (6994): 883–91. Bibcode :2004Natur.429..883L. doi :10.1038/nature02661. PMID  15190254. S2CID  1867993.
  37. ^ ab Hamilton, ML; Van Remmen, H.; Drake, JA; Yang, H.; Guo, ZM; Kewitt, K.; Walter, CA; Richardson, A. (август 2001 г.). «Увеличивается ли окислительное повреждение ДНК с возрастом?». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (18): 10469–74. Bibcode : 2001PNAS...9810469H. doi : 10.1073/pnas.171202698 . PMC 56984. PMID  11517304 . 
  38. ^ Mecocci, P.; Fanó, G.; Fulle, S.; MacGarvey, U.; Shinobu, L.; Polidori, MC; Cherubini, A; Vecchiet, J.; Senin, U.; Beal, MF (февраль 1999 г.). «Увеличение окислительного повреждения ДНК, липидов и белков в скелетных мышцах человека с возрастом». Free Radic Biol Med . 26 (3–4): 303–8. doi :10.1016/s0891-5849(98)00208-1. PMID  9895220.
  39. ^ Schriner, SE; Linford, NJ; Martin, GM; Treuting, P.; Ogburn, CE; Emond, M.; Coskun, PE; Ladiges, W.; Wolf, N.; Van Remmen, H.; Wallace, DC; Rabinovitch, PS (июнь 2005 г.). «Продление срока жизни мышей путем сверхэкспрессии каталазы, нацеленной на митохондрии». Science . 308 (5730): 1909–11. Bibcode :2005Sci...308.1909S. doi :10.1126/science.1106653. PMID  15879174. S2CID  38568666.
  40. ^ Linford, NJ; Schriner, SE; Rabinovitch, PS (март 2006 г.). «Окислительное повреждение и старение: в центре внимания митохондрии». Cancer Res . 66 (5): 2497–9. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3163 . PMID  16510562.
  41. ^ Пьец, И.; Листрат, А.; Эллиот, Дж.; Шамбон, К.; Тейлор, Р.Г.; Беше, Д. (июль 2005 г.). «Дифференциальный протеомный анализ старения скелетных мышц крыс». FASEB J . 19 (9): 1143–5. doi : 10.1096/fj.04-3084fje . PMID  15831715. S2CID  33187815.
  42. ^ Helbock, HJ; Beckman, KB; Shigenaga, MK (январь 1998 г.). «Окисление ДНК имеет значение: ВЭЖХ-электрохимический анализ обнаружения 8-оксо-дезоксигуанозина и 8-оксо-гуанина». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (1): 288–93. Bibcode :1998PNAS...95..288H. doi : 10.1073/pnas.95.1.288 . PMC 18204 . PMID  9419368. 
  43. ^ White RR, Milholland B, de Bruin A, Curran S, Laberge RM, van Steeg H, Campisi J, Maslov AY, Vijg J (апрель 2015 г.). «Контролируемая индукция двухцепочечных разрывов ДНК в печени мышей вызывает признаки старения тканей». Nat Commun . 6 : 6790. doi : 10.1038/ncomms7790. PMC 4394211. PMID  25858675 . 
  44. ^ Хашимото, К; Такасаки, В; Сато, И; Цуда, С (август 2007 г.). «Повреждение ДНК, измеренное с помощью кометного анализа, и образование 8-OH-dG, связанное с химическими анализами крови у старых крыс». J Toxicol Sci . 32 (3): 249–59. doi : 10.2131/jts.32.249 . PMID  17785942.
  45. ^ Росси, DJ; Брайдер, D; Сейта, J; Нуссенцвейг, A; Хоймейкерс, J; Вайсман, IL (июнь 2007 г.). «Недостатки в восстановлении повреждений ДНК ограничивают функцию гемопоэтических стволовых клеток с возрастом». Nature . 447 (7145): 725–9. Bibcode :2007Natur.447..725R. doi :10.1038/nature05862. PMID  17554309. S2CID  4416445.
  46. ^ Sharpless, NE; DePinho, RA (сентябрь 2007 г.). «Как стареют стволовые клетки и почему это заставляет нас стареть». Nat Rev Mol Cell Biol . 8 (9): 703–13. doi :10.1038/nrm2241. PMID  17717515. S2CID  36305591.
  47. ^ Lei M, Chuong CM (2016). «СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ. Старение, алопеция и стволовые клетки». Science . 351 (6273): 559–60. Bibcode :2016Sci...351..559L. doi : 10.1126/science.aaf1635 . PMID  26912687.
  48. ^ Мацумура Х., Мохри Ю., Бинь НТ, Моринага Х., Фукуда М., Ито М., Курата С., Хойджмейкерс Дж., Нисимура ЭК (2016). «Старение волосяных фолликулов обусловлено трансэпидермальным удалением стволовых клеток посредством протеолиза COL17A1». Наука . 351 (6273): аад4395. doi : 10.1126/science.aad4395. PMID  26912707. S2CID  5078019.
  49. ^ Кейган, Алекс; Баэз-Ортега, Адриан; Бжозовская, Наталья; Абаскаль, Федерико; Куренс, Тим Х.Х.; Сандерс, Матейс А.; Лоусон, Эндрю Р.Дж.; Харви, Люк М.Р.; Бхосле, Шрирам; Джонс, Дэвид; Алькантара, Рауль Э. (апрель 2022 г.). «Уровень соматических мутаций зависит от продолжительности жизни млекопитающих». Природа . 604 (7906): 517–524. Бибкод : 2022Natur.604..517C. doi : 10.1038/s41586-022-04618-z. ISSN  1476-4687. ПМК 9021023 . ПМИД  35418684. 
  50. ^ Dollé, ME; Giese, H; Hopkins, CL; Martus, HJ; Hausdorff, JM; Vijg, J (декабрь 1997 г.). «Быстрое накопление перестроек генома в печени, но не в мозге старых мышей». Nat Genet . 17 (4): 431–4. doi :10.1038/ng1297-431. PMID  9398844. S2CID  20773771.
  51. ^ Stuart, GR; Oda, Y; de Boer, JG; Glickman, BW (март 2000 г.). «Частота мутаций и специфичность с возрастом в печени, мочевом пузыре и мозге трансгенных мышей lacI». Genetics . 154 (3): 1291–300. doi :10.1093/genetics/154.3.1291. PMC 1460990 . PMID  10757770. 
  52. ^ Хилл, KA; Халангода, A; Хайнмёллер, PW; Гонсалес, K; Читафан, C; Лонгмейт, J; Скаринге, WA; Ванг, JC; Соммер, SS (июнь 2005 г.). «Тканеспецифические временные курсы частоты спонтанных мутаций и отклонения в паттерне мутаций наблюдаются в среднем и позднем взрослом возрасте у мышей Big Blue». Environ Mol Mutagen . 45 (5): 442–54. Bibcode : 2005EnvMM..45..442H. doi : 10.1002/em.20119. PMID  15690342. S2CID  32204458.
  53. ^ Нараянан, Л.; Фритцелл, JA; Бейкер, SM; Лискай, RM; Глейзер, PM (апрель 1997 г.). «Повышенные уровни мутаций во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствий ДНК Pms2». Труды Национальной академии наук . 94 (7): 3122–7. Bibcode : 1997PNAS...94.3122N. doi : 10.1073/pnas.94.7.3122 . PMC 20332. PMID  9096356 . 
  54. ^ Долле, МЭ; Бусуттил, РА; Гарсия, AM; Вейнховен, С; ван Друнен, Э; Нидернхофер, LJ; ван дер Хорст, Г; Хоймейкерс, Дж. Х.; ван Стиг, Х; Видж, Дж. (апрель 2006 г.). «Повышенная геномная нестабильность не является предпосылкой для сокращения продолжительности жизни мышей с дефицитом репарации ДНК». Мутат. Рез . 596 (1–2): 22–35. Бибкод : 2006MRFMM.596...22D. дои : 10.1016/j.mrfmmm.2005.11.008. ПМИД  16472827.
  55. ^ Vermulst, M; Bielas, JH; Kujoth, GC; Ladiges, WC; Rabinovitch, PS; Prolla, TA; Loeb, LA (апрель 2007 г.). «Митохондриальные точечные мутации не ограничивают естественную продолжительность жизни мышей». Nat Genet . 39 (4): 540–3. doi :10.1038/ng1988. PMID  17334366. S2CID  291780.
  56. ^ Harrigan, JA; Wilson, DM; Prasad, R; Opresko, PL; Beck, G; May, A; Wilson, SH; Bohr, VA (январь 2006 г.). «Белок синдрома Вернера участвует в репарации эксцизии оснований и взаимодействует с ДНК-полимеразой бета». Nucleic Acids Res . 34 (2): 745–54. doi :10.1093/nar/gkj475. PMC 1356534. PMID  16449207 . 
  57. ^ Лю, Y; Ван, Y; Русинол, AE; Синенский, MS; Лю, J; Шелл, SM; Цзоу, Y (февраль 2008 г.). «Участие пигментной ксеродермы группы A (XPA) в прогерии, возникающей из-за дефектного созревания преламина A». FASEB J . 22 (2): 603–11. doi : 10.1096/fj.07-8598com . PMC 3116236 . PMID  17848622. 
  58. ^ Redwood AB, Perkins SM, Vanderwaal RP, Feng Z, Biehl KJ, Gonzalez-Suarez I, Morgado-Palacin L, Shi W, Sage J, Roti-Roti JL, Stewart CL, Zhang J, Gonzalo S (2011). «Двойная роль ламинов типа А в репарации двухцепочечных разрывов ДНК». Cell Cycle . 10 (15): 2549–60. doi :10.4161/cc.10.15.16531. PMC 3180193 . PMID  21701264. 
  59. ^ ab Liu B, Wang J, Chan KM, Tjia WM, Deng W, Guan X, Huang JD, Li KM, Chau PY, Chen DJ, Pei D, Pendas AM, Cadiñanos J, López-Otín C, Tse HF, Hutchison C, Chen J, Cao Y, Cheah KS, Tryggvason K, Zhou Z (2005). "Геномная нестабильность при преждевременном старении, вызванном ламинопатией". Nat. Med . 11 (7): 780–5. doi :10.1038/nm1266. PMID  15980864. S2CID  11798376.
  60. ^ Д'Эррико, М; Парланти, Э; Тесон, М; Деган, П; Лемма, Т; Кальканьиле, А; Явароне, я; Яруга, П; Рополо, М; Педрини, AM; Ориоли, Д; Фросина Г; Самбруно, Дж; Диздароглу, М; Стефанини, М; Дольотти, Э. (июнь 2007 г.). «Роль CSA в ответ на окислительное повреждение ДНК в клетках человека». Онкоген . 26 (30): 4336–43. дои : 10.1038/sj.onc.1210232 . ПМИД  17297471.
  61. ^ Vogel H, Lim DS, Karsenty G, Finegold M, Hasty P (1999). «Удаление Ku86 вызывает раннее начало старения у мышей». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (19): 10770–5. Bibcode :1999PNAS...9610770V. doi : 10.1073/pnas.96.19.10770 . PMC 17958 . PMID  10485901. 
  62. ^ Нидернхофер, ЖЖ; Гаринис, Джорджия; Раамс, А; Лалай, А.С.; Робинсон, Арканзас; Аппельдорн, Э; Одейк, Х; Остендорп, Р; Ахмад, А; ван Леувен, Вт; Тейл, А. Ф.; Вермюлен, В; ван дер Хорст, GT; Мейнеке, П; Клейер, В.Дж.; Видж, Дж; Ясперс, штат Нью-Йорк; Хоймейкерс, Дж. Х. (декабрь 2006 г.). «Новый прогероидный синдром показывает, что генотоксический стресс подавляет соматотропную ось». Природа . 444 (7122): 1038–43. Бибкод : 2006Natur.444.1038N. дои : 10.1038/nature05456. PMID  17183314. S2CID  4358515.
  63. ^ ab Mostoslavsky, R; Chua, KF; Lombard, DB; Pang, WW; Fischer, MR; Gellon, L; Liu, P; Mostoslavsky, G; Franco, S; Murphy, MM; Mills, KD; Patel, P; Hsu, JT; Hong, AL; Ford, E; Cheng, HL; Kennedy, C; Nunez, N; Bronson, R; Frendewey, D; Auerbach, W; Valenzuela, D; Karow, M; Hottiger, MO; Hursting, S; Barrett, JC; Guarente, L; Mulligan, R; Demple, B; Yancopoulos, GD; Alt, FW (январь 2006 г.). "Геномная нестабильность и фенотип, похожий на старение, при отсутствии SIRT6 у млекопитающих". Cell . 124 (2): 315–29. doi : 10.1016/j.cell.2005.11.044 . PMID  16439206. S2CID  18517518.
  64. ^ ab Li H, Vogel H, Holcomb VB, Gu Y, Hasty P (2007). «Удаление Ku70, Ku80 или обоих вызывает раннее старение без существенного увеличения рака». Mol. Cell. Biol . 27 (23): 8205–14. doi :10.1128/MCB.00785-07. PMC 2169178. PMID  17875923 . 
  65. ^ ab Bonsignore LA, Tooley JG, Van Hoose PM, Wang E, Cheng A, Cole MP, Schaner Tooley CE (2015). «Мыши с нокаутом NRMT1 проявляют фенотипы, связанные с нарушенной репарацией ДНК и преждевременным старением». Mech. Ageing Dev . 146–148: 42–52. doi :10.1016/j.mad.2015.03.012. PMC 4457563. PMID  25843235 . 
  66. ^ ab Ruzankina Y, Pinzon-Guzman C, Asare A, Ong T, Pontano L, Cotsarelis G, Zediak VP, Velez M, Bhandoola A, Brown EJ (2007). «Удаление важного для развития гена ATR у взрослых мышей приводит к возрастным фенотипам и потере стволовых клеток». Cell Stem Cell . 1 (1): 113–26. doi :10.1016/j.stem.2007.03.002. PMC 2920603 . PMID  18371340. 
  67. ^ abc Holcomb VB, Vogel H, Hasty P (2007). «Удаление Ku80 вызывает раннее старение независимо от хронического воспаления и DSB, вызванных Rag-1». Mech. Ageing Dev . 128 (11–12): 601–8. doi :10.1016/j.mad.2007.08.006. PMC 2692937. PMID  17928034 . 
  68. ^ ab Dollé ME, Kuiper RV, Roodbergen M, Robinson J, de Vlugt S, Wijnhoven SW, Beems RB, de la Fonteyne L, de With P, van der Pluijm I, Niedernhofer LJ, Hasty P, Vijg J, Hoeijmakers JH, ван Стег Х (2011). «Широкие сегментарные изменения прогероида у недолговечных мышей Ercc1 (-/Δ7)». Патобиол Старение Возраст Относительно Дис . 1 : 7219. дои : 10.3402/pba.v1i0.7219. ПМЦ 3417667 . ПМИД  22953029. 
  69. ^ Musich PR, Zou Y (2011). «Накопление повреждений ДНК и репликативный арест при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Biochem. Soc. Trans . 39 (6): 1764–9. doi :10.1042/BST20110687. PMC 4271832. PMID  22103522 . 
  70. ^ Park JM, Kang TH (2016). «Транскрипционная и посттрансляционная регуляция эксцизионной репарации нуклеотидов: страж генома от ультрафиолетового излучения». Int J Mol Sci . 17 (11): 1840. doi : 10.3390/ijms17111840 . PMC 5133840. PMID  27827925 . 
  71. ^ Эспехель С., Мартин М., Клатт П., Мартин-Кабальеро Дж., Флорес Х.М., Бласко М.А. (2004). «Более короткие теломеры, ускоренное старение и увеличение лимфомы у мышей с дефицитом ДНК-PKcs». Представитель ЭМБО . 5 (5): 503–9. дои : 10.1038/sj.embor.7400127. ПМК 1299048 . ПМИД  15105825. 
  72. ^ Рейлинг Э., Долле М.Э., Юсеф С.А., Ли М., Нагараджа Б., Рудберген М., де Вит П., де Брюин А., Хоймейкерс Дж.Х., Видж Дж., ван Стег Х., Хэсти П. (2014). «Прогероидный фенотип дефицита Ku80 доминирует над дефицитом ДНК-PKCS». ПЛОС ОДИН . 9 (4): е93568. Бибкод : 2014PLoSO...993568R. дои : 10.1371/journal.pone.0093568 . ПМЦ 3989187 . ПМИД  24740260. 
  73. ^ Peddi P, Loftin CW, Dickey JS, Hair JM, Burns KJ, Aziz K, Francisco DC, Panayiotidis MI, Sedelnikova OA, Bonner WM, Winters TA, Georgakilas AG (2010). «Дефицит DNA-PKcs приводит к сохранению окислительно-индуцированных кластерных повреждений ДНК в опухолевых клетках человека». Free Radic. Biol. Med . 48 (10): 1435–43. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2010.02.033. PMC 2901171. PMID  20193758 . 
  74. ^ abcd Gregg SQ, Robinson AR, Niedernhofer LJ (2011). "Физиологические последствия дефектов в эндонуклеазе репарации ДНК ERCC1-XPF". DNA Repair (Amst.) . 10 (7): 781–91. doi :10.1016/j.dnarep.2011.04.026. PMC 3139823 . PMID  21612988. 
  75. ^ Вермей В.П., Долле М.Э., Рейлинг Э., Джаарсма Д., Пайан-Гомез С., Бомбардьери Ч.Р., Ву Х., Рокс А.Дж., Боттер С.М., ван дер Эрден Б.К., Юссеф С.А., Койпер Р.В., Нагараджа Б., ван Остром К.Т., Брандт Р.М. , Барнхорн С., Имхольц С., Пеннингс Дж.Л., де Брюин А., Гиенис А., Потхоф Дж., Вейг Дж., ван Стег Х., Хоймейкерс Дж.Х. (2016). «Ограниченная диета замедляет ускоренное старение и геномный стресс у мышей с дефицитом репарации ДНК». Природа . 537 (7620): 427–431. Бибкод : 2016Natur.537..427V. дои : 10.1038/nature19329. PMC 5161687. PMID  27556946 . 
  76. ^ Fuss JO, Tainer JA (2011). «XPB и XPD геликазы в TFIIH организуют открытие дуплекса ДНК и проверку повреждений для координации восстановления с транскрипцией и клеточным циклом через CAK киназу». DNA Repair (Amst.) . 10 (7): 697–713. doi :10.1016/j.dnarep.2011.04.028. PMC 3234290 . PMID  21571596. 
  77. ^ Tian M, Jones DA, Smith M, Shinkura R, Alt FW (2004). «Дефицит активности нуклеазы пигментной ксеродермы G у мышей приводит к гиперчувствительности к УФ-излучению». Mol. Cell. Biol . 24 (6): 2237–42. doi : 10.1128/MCB.24.6.2237-2242.2004. PMC 355871. PMID  14993263. 
  78. ^ Trego KS, Groesser T, Davalos AR, Parplys AC, Zhao W, Nelson MR, Hlaing A, Shih B, Rydberg B, Pluth JM, Tsai MS, Hoeijmakers JH, Sung P, Wiese C, Campisi J, Cooper PK (2016). «Некаталитические роли XPG с BRCA1 и BRCA2 в гомологичной рекомбинации и стабильности генома». Mol. Cell . 61 (4): 535–46. doi :10.1016/j.molcel.2015.12.026. PMC 4761302 . PMID  26833090. 
  79. ^ Bessho T (1999). "3'-эндонуклеаза репарации нуклеотидов XPG стимулирует активность фермента репарации оснований тимингликоль ДНК-гликозилазы". Nucleic Acids Res . 27 (4): 979–83. doi :10.1093/nar/27.4.979. PMC 148276. PMID 9927729  . 
  80. ^ Weinfeld M, Xing JZ, Lee J, Leadon SA, Cooper PK, Le XC (2001). "Факторы, влияющие на удаление тимингликоля из ДНК в γ-облученных клетках человека". Base Excision Repair . Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology. Vol. 68. pp. 139–49. doi :10.1016/S0079-6603(01)68096-6. ISBN 978-0-12-540068-8. PMID  11554293.
  81. ^ ab Iyama T, Wilson DM (2016). «Элементы, которые регулируют реакцию на повреждение ДНК белков, дефектных при синдроме Кокейна». J. Mol. Biol . 428 (1): 62–78. doi :10.1016/j.jmb.2015.11.020. PMC 4738086. PMID  26616585 . 
  82. ^ abcd D'Errico M, Pascucci B, Iorio E, Van Houten B, Dogliotti E (2013). «Роль белков CSA и CSB в ответе на окислительный стресс». Mech. Ageing Dev . 134 (5–6): 261–9. doi :10.1016/j.mad.2013.03.006. PMID  23562424. S2CID  25146054.
  83. ^ Тейл А.Ф., Ноннекенс Дж., Стойрер Б., Мари ПО, де Вит Дж., Леметр С., Мартейн Дж.А., Раамс А., Маас А., Вермей М., Эссерс Дж., Хоймейкерс Дж.Х., Джилья-Мари Г., Вермейлен В. (2013). «Нарушение TTDA приводит к полной недостаточности эксцизионной репарации нуклеотидов и эмбриональной смертности». ПЛОС Генет . 9 (4): e1003431. дои : 10.1371/journal.pgen.1003431 . ПМК 3630102 . ПМИД  23637614. 
  84. ^ Theil AF, Nonnekens J, Wijgers N, Vermeulen W, Giglia-Mari G (2011). «Медленно прогрессирующая репарация нуклеотидов в фибробластах пациентов с трихотиодистрофией группы А». Mol. Cell. Biol . 31 (17): 3630–8. doi :10.1128/MCB.01462-10. PMC 3165551. PMID  21730288 . 
  85. ^ Ahmed EA, Vélaz E, Rosemann M, Gilbertz KP, Scherthan H (2017). «Кинетика восстановления ДНК в клетках Сертоли мышей SCID и эмбриональных фибробластах мышей с дефицитом ДНК-PKcs». Chromosoma . 126 (2): 287–298. doi :10.1007/s00412-016-0590-9. PMC 5371645 . PMID  27136939. 
  86. ^ Гонсало С., Крайенкамп Р. (2016). «Методы мониторинга дефектов репарации ДНК и геномной нестабильности в контексте нарушенной ядерной пластинки». Ядерная оболочка . Методы в молекулярной биологии. Т. 1411. С. 419–37. doi :10.1007/978-1-4939-3530-7_26. ISBN 978-1-4939-3528-4. PMC  5044759 . PMID  27147057.
  87. ^ Cai Q, Fu L, Wang Z, Gan N, Dai X, Wang Y (2014). "α-N-метилирование поврежденного ДНК-связывающего белка 2 (DDB2) и его функция в репарации нуклеотидов эксцизией". J. Biol. Chem . 289 (23): 16046–56. doi : 10.1074/jbc.M114.558510 . PMC 4047379. PMID  24753253 . 
  88. ^ ab Lu L, Jin W, Wang LL (2017). «Старение при синдроме Ротмунда–Томсона и связанных с ним генетических расстройствах RECQL4». Ageing Res. Rev. 33 : 30–35. doi :10.1016/j.arr.2016.06.002. PMID  27287744. S2CID  28321025.
  89. ^ ab Chalkiadaki A, Guarente L (2015). «Многогранные функции сиртуинов при раке». Nat. Rev. Cancer . 15 (10): 608–24. doi :10.1038/nrc3985. PMID  26383140. S2CID  3195442.
  90. ^ Vazquez BN, Thackray JK, Simonet NG, Kane-Goldsmith N, Martinez-Redondo P, Nguyen T, Bunting S, Vaquero A, Tischfield JA, Serrano L (2016). «SIRT7 способствует целостности генома и модулирует негомологичное соединение концов ДНК-ремонта». EMBO J . 35 (14): 1488–503. doi :10.15252/embj.201593499. PMC 4884211 . PMID  27225932. 
  91. ^ Saintigny Y, Makienko K, Swanson C, Emond MJ, Monnat RJ (2002). «Дефект разрешения гомологичной рекомбинации при синдроме Вернера». Mol. Cell. Biol . 22 (20): 6971–8. doi :10.1128 / mcb.22.20.6971-6978.2002. PMC 139822. PMID  12242278. 
  92. ^ Sturzenegger A, Burdova K, Kanagaraj R, Levikova M, Pinto C, Cejka P, Janscak P (2014). «DNA2 взаимодействует с геликазами WRN и BLM RecQ для опосредования дальнего резецирования концов ДНК в клетках человека». J. Biol. Chem . 289 (39): 27314–26. doi : 10.1074/jbc.M114.578823 . PMC 4175362. PMID  25122754 . 
  93. ^ Shamanna RA, Lu H, de Freitas JK, Tian J, Croteau DL, Bohr VA (2016). «WRN регулирует выбор пути между классическим и альтернативным негомологичным соединением концов». Nat Commun . 7 : 13785. Bibcode : 2016NatCo...713785S. doi : 10.1038/ncomms13785. PMC 5150655. PMID  27922005 . 
  94. ^ Das A, Boldogh I, Lee JW, Harrigan JA, Hegde ML, Piotrowski J, de Souza Pinto N, Ramos W, Greenberg MM, Hazra TK, Mitra S, Bohr VA (2007). «Человеческий белок синдрома Вернера стимулирует восстановление окислительного повреждения оснований ДНК с помощью ДНК-гликозилазы NEIL1». J. Biol. Chem . 282 (36): 26591–602. doi : 10.1074/jbc.M703343200 . PMID  17611195.
  95. ^ Kanagaraj R, Parasuraman P, Mihaljevic B, van Loon B, Burdova K, König C, Furrer A, Bohr VA, Hübscher U, Janscak P (2012). «Участие белка синдрома Вернера в MUTYH-опосредованном восстановлении окислительного повреждения ДНК». Nucleic Acids Res . 40 (17): 8449–59. doi :10.1093/nar/gks648. PMC 3458577. PMID  22753033 . 
  96. ^ Pichierri P, Ammazzalorso F, Bignami M, Franchitto A (2011). «Белок синдрома Вернера: связывание ответа контрольной точки репликации со стабильностью генома». Старение . 3 (3): 311–8. doi :10.18632/aging.100293. PMC 3091524 . PMID  21389352. 
  97. ^ Росси ML, Гош AK, Бор VA (2010). «Роль белка синдрома Вернера в защите целостности генома». DNA Repair (Amst.) . 9 (3): 331–44. doi :10.1016/j.dnarep.2009.12.011. PMC 2827637 . PMID  20075015. 
  98. ^ Veith S, Mangerich A (2015). «RecQ helicases и PARP1 объединяются для поддержания целостности генома». Ageing Res. Rev. 23 ( Pt A): 12–28. doi :10.1016/j.arr.2014.12.006. PMID  25555679. S2CID  29498397.
  99. ^ Dominick G, Bowman J, Li X, Miller RA, Garcia GG (2017). "mTOR регулирует экспрессию ферментов ответа на повреждение ДНК у долгоживущих мышей Snell dwarf, GHRKO и PAPPA-KO". Aging Cell . 16 (1): 52–60. doi :10.1111/acel.12525. PMC 5242303 . PMID  27618784. 
  100. ^ Вейлер М, Блез Дж, Пуш С, Сам Ф, Чабанка М, Люгер С, Бунсе Л, Солецки Г, Эйхвальд В, Югольд М, Ходекер С, Оссвальд М, Мейснер С, Хильшер Т, Рубманн П, Пфеннинг ПН, Ронелленфитш М., Кемпф Т., Шнольцер М., Абдоллахи А., Ланг Ф., Бендсус М., фон Даймлинг А., Винклер Ф., Веллер М., Вайкочи П., Платтен М., Вик В. (2014). «Мишень mTOR NDRG1 придает MGMT-зависимую устойчивость к алкилирующей химиотерапии». Учеб. Натл. акад. наук. США . 111 (1): 409–14. Бибкод : 2014PNAS..111..409W. doi : 10.1073/pnas.1314469111 . PMC 3890826. PMID  24367102 . 
  101. ^ ab Де Лука Г, Вентура I, Сангез В, Руссо М.Т., Аджмоне-Кэт М.А., Каччи Е, Мартире А, Пополи П., Фальконе Г., Мишелини Ф., Крещенци М., Деган П., Мингетти Л., Бигнами М., Каламандрей Г. ( 2013). «Увеличенная продолжительность жизни с улучшенным исследовательским поведением у мышей со сверхэкспрессией окисленной нуклеозидтрифосфатазы hMTH1». Стареющая клетка . 12 (4): 695–705. дои : 10.1111/acel.12094 . PMID  23648059. S2CID  43503856.
  102. ^ Де Лука Г., Руссо М.Т., Деган П., Тиверон С., Зийно А., Мечча Э., Вентура И., Маттеи Э., Накабеппу Ю., Крещенци М., Пеппони Р., Пеццола А., Пополи П., Бигнами М. (2008). «Роль окисленных предшественников ДНК в нейродегенерации полосатого тела, подобной болезни Хантингтона». ПЛОС Генет . 4 (11): e1000266. дои : 10.1371/journal.pgen.1000266 . ПМК 2580033 . ПМИД  19023407. 
  103. ^ Almeida KH, Sobol RW (2007). «Единый взгляд на репарацию эксцизии оснований: белковые комплексы, зависящие от повреждений, регулируемые посттрансляционной модификацией». DNA Repair (Amst.) . 6 (6): 695–711. doi :10.1016/j.dnarep.2007.01.009. PMC 1995033 . PMID  17337257. 
  104. ^ Пайнс А, Вроуве М.Г., Мартейн Дж.А., Типас Д., Луистербург М.С., Кансой М., Хенсберген П., Дилдер А., де Гроот А., Мацумото С., Сугасава К., Тома Н., Вермюлен В., Врилинг Х., Муллендерс Л. (2012). «PARP1 способствует эксцизионному восстановлению нуклеотидов посредством стабилизации DDB2 и рекрутирования ALC1». Дж. Клеточная Биол . 199 (2): 235–49. дои : 10.1083/jcb.201112132. ПМЦ 3471223 . ПМИД  23045548. 
  105. ^ Wang M, Wu W, Wu W, Rosidi B, Zhang L, Wang H, Iliakis G (2006). «PARP-1 и Ku конкурируют за восстановление двухцепочечных разрывов ДНК различными путями NHEJ». Nucleic Acids Res . 34 (21): 6170–82. doi :10.1093/nar/gkl840. PMC 1693894. PMID  17088286 . 
  106. ^ Okano S, Lan L, Caldecott KW, Mori T, Yasui A (2003). «Пространственные и временные клеточные реакции на одноцепочечные разрывы в клетках человека». Mol. Cell. Biol . 23 (11): 3974–81. doi :10.1128/mcb.23.11.3974-3981.2003. PMC 155230. PMID  12748298 . 
  107. ^ Grube K, Bürkle A (декабрь 1992 г.). «Активность поли(АДФ-рибозы) полимеразы в мононуклеарных лейкоцитах 13 видов млекопитающих коррелирует с видовой продолжительностью жизни». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (24): 11759–63. Bibcode : 1992PNAS...8911759G. doi : 10.1073/pnas.89.24.11759 . PMC 50636. PMID  1465394 . 
  108. ^ Mei Z, Zhang X, Yi J, Huang J, He J, Tao Y (2016). «Сиртуины в метаболизме, восстановлении ДНК и раке». J. Exp. Clin. Cancer Res . 35 (1): 182. doi : 10.1186/s13046-016-0461-5 . PMC 5137222. PMID  27916001 . 
  109. ^ Mercken EM, Mitchell SJ, Martin-Montalvo A, Minor RK, Almeida M, Gomes AP, Scheibye-Knudsen M, Palacios HH, Licata JJ, Zhang Y, Becker KG, Khraiwesh H, González-Reyes JA, Villalba JM, Baur JA, Elliott P, Westphal C, Vlasuk GP, Ellis JL, Sinclair DA, Bernier M, de Cabo R (2014). «SRT2104 продлевает выживаемость самцов мышей на стандартной диете и сохраняет костную и мышечную массу». Aging Cell . 13 (5): 787–96. doi :10.1111/acel.12220. PMC 4172519. PMID  24931715 . 
  110. ^ Mitchell SJ, Martin-Montalvo A, Mercken EM, Palacios HH, Ward TM, Abulwerdi G, Minor RK, Vlasuk GP, Ellis JL, Sinclair DA, Dawson J, Allison DB, Zhang Y, Becker KG, Bernier M, de Cabo R (2014). «Активатор SIRT1 SRT1720 продлевает продолжительность жизни и улучшает здоровье мышей, получающих стандартную диету». Cell Rep . 6 (5): 836–43. doi :10.1016/j.celrep.2014.01.031. PMC 4010117. PMID  24582957 . 
  111. ^ Kanfi Y, Naiman S, Amir G, Peshti V, Zinman G, Nahum L, Bar-Joseph Z, Cohen HY (2012). «Сиртуин SIRT6 регулирует продолжительность жизни у самцов мышей». Nature . 483 (7388): 218–21. Bibcode :2012Natur.483..218K. doi :10.1038/nature10815. PMID  22367546. S2CID  4417564.
  112. ^ Hart, RW; Setlow, RB (июнь 1974). «Корреляция между эксцизионной репарацией дезоксирибонуклеиновой кислоты и продолжительностью жизни у ряда видов млекопитающих». Труды Национальной академии наук . 71 (6): 2169–73. Bibcode : 1974PNAS ...71.2169H. doi : 10.1073/pnas.71.6.2169 . PMC 388412. PMID  4526202. 
  113. ^ Bürkle, A; Brabeck, C; Diefenbach, J; Beneke, S (май 2005 г.). «Возникающая роль поли(АДФ-рибоза)полимеразы-1 в долголетии». Int J Biochem Cell Biol . 37 (5): 1043–53. doi :10.1016/j.biocel.2004.10.006. PMID  15743677.
  114. ^ MacRae SL, Croken MM, Calder RB, Aliper A, Milholland B, White RR, Zhavoronkov A, Gladyshev VN, Seluanov A, Gorbunova V, Zhang ZD, Vijg J (2015). «Репарация ДНК у видов с экстремальными различиями в продолжительности жизни». Aging . 7 (12): 1171–84. doi :10.18632/aging.100866. PMC 4712340 . PMID  26729707. 
  115. ^ Леманн, Гилад; Будовский, Ари; Мурадян, К. Мурадян; Фрайфельд, Вадим Э. (2006). «Анатомия митохондриального генома и видовая продолжительность жизни». Rejuvenation Res . 9 (2): 223–6. doi :10.1089/rej.2006.9.223. PMID  16706648.
  116. ^ Леманн, Гилад; Сегал, Елена; Мурадян, К. Мурадян; Фрайфельд, Вадим Э. (2008). «Дополняют ли друг друга митохондриальная ДНК и скорость метаболизма в определении максимальной продолжительности жизни млекопитающих?». Rejuvenation Res . 11 (2): 409–417. doi :10.1089/rej.2008.0676. PMID  18442324.
  117. ^ Леманн, Гилад; Мурадян, К. Мурадян; Фрайфельд, Вадим Э. (2013). «Длина теломер и независимые от температуры тела детерминанты долголетия млекопитающих?». Front Genet . 4 (111): 111. doi : 10.3389/fgene.2013.00111 . PMC 3680702. PMID  23781235 . 
  118. ^ Toren, Дмитрий; Barzilay, Томер; Tacutu, Роби; Lehmann, Гилад; Muradian, Хачик К.; Fraifeld, Вадим Э. (2016). "MitoAge: база данных для сравнительного анализа митохондриальной ДНК с особым акцентом на долголетие животных". Nucleic Acids Res . 44 (D1): D1262–5. doi :10.1093/nar/gkv1187. PMC 4702847. PMID  26590258 . 
  119. ^ ab Whittemore K, Martínez-Nevado E, Blasco MA (ноябрь 2019 г.). «Более медленные темпы накопления повреждений ДНК в лейкоцитах коррелируют с более длительной продолжительностью жизни у нескольких видов птиц и млекопитающих». Aging (Albany NY) . 11 (21): 9829–45. doi :10.18632/aging.102430. PMC 6874430 . PMID  31730540. 
  120. ^ ab Влахояннис Н.И., Нтурос П.А., Паппа М., Кравварити Е., Костаки Э.Г., Фрагулис Г.Е., Папаниколау С., Мавроиди Д., Бурния В.К., Панопулос С., Ласкари К., Арида А., Горгулис В.Г., Тектониду М.Г., Параскевис Д., Сфикакис П.П., Сулиотис В.Л. (апрель 2023 г.). «Хронологический возраст и накопление повреждений ДНК в мононуклеарных клетках крови: линейная связь у здоровых людей после 50 лет». Int J Mol Sci . 24 (8): 7148. doi : 10.3390/ijms24087148 . ПМЦ 10138488 . ПМИД  37108309. 
  121. ^ Vaidya A, Mao Z, Tian X, Spencer B, Seluanov A, Gorbunova V (июль 2014 г.). «Мыши-репортеры с нокаут-ин-геном демонстрируют, что восстановление ДНК путем негомологичного соединения концов снижается с возрастом». PLOS Genet . 10 (7): e1004511. doi : 10.1371/journal.pgen.1004511 . PMC 4102425. PMID  25033455 . 
  122. ^ Li Z, Zhang W, Chen Y, Guo W, Zhang J, Tang H, Xu Z, Zhang H, Tao Y, Wang F, Jiang Y, Sun FL, Mao Z (ноябрь 2016 г.). «Нарушение восстановления двухцепочечных разрывов ДНК способствует росту геномной нестабильности у людей с возрастом». Cell Death Differ . 23 (11): 1765–77. doi :10.1038/cdd.2016.65. PMC 5071568 . PMID  27391797. 
  123. ^ Смит Дж. Т., Норен Хутен Н., Моде NA, Зондерман АБ, Эзике Н., Каушал С., Эванс МК (сентябрь 2023 г.). «Хрупкость, секс и бедность связаны с повреждением и восстановлением ДНК у немощных городских взрослых среднего возраста». Восстановление ДНК (Amst) . 129 : 103530. doi : 10.1016/j.dnarep.2023.103530. PMC 10807508. PMID  37437502 . 
  124. ^ Муирас М.Л., Мюллер М., Шехтер Ф., Бюркле А. (1998). «Повышенная активность поли(АДФ-рибозы)-полимеразы в линиях лимфобластоидных клеток долгожителей». Дж. Мол. Мед . 76 (5): 346–54. дои : 10.1007/s001090050226. PMID  9587069. S2CID  24616650.
  125. ^ Wagner KH, Cameron-Smith D, Wessner B, Franzke B (2 июня 2016 г.). «Биомаркеры старения: от функции к молекулярной биологии». Питательные вещества . 8 (6): 338. doi : 10.3390/nu8060338 . PMC 4924179. PMID  27271660 . 
  126. ^ Санчес-Роман I, Феррандо Б, Хольст CM, Менгель-Фром Дж, Расмуссен Ш.Х., Тинггард М., Бор ВА, Кристенсен К., Стевнснер Т. (февраль 2022 г.). «Молекулярные маркеры восстановления ДНК и метаболизма мозга коррелируют с познавательными способностями у долгожителей». Geroscience . 44 (1): 103–125. doi :10.1007/s11357-021-00502-2. PMC 8810979 . PMID  34966960. 
  127. ^ ab Jirge PR (апрель–июнь 2016 г.). «Плохой овариальный резерв». Журнал репродуктивных наук человека . 9 (2): 63–9. doi : 10.4103/0974-1208.183514 . PMC 4915288. PMID  27382229 . 
  128. ^ Hansen KR, Knowlton NS, Thyer AC, Charleston JS, Soules MR, Klein NA (2008). «Новая модель репродуктивного старения: снижение числа нерастущих фолликулов в яичниках от рождения до менопаузы». Hum. Reprod . 23 (3): 699–708. doi : 10.1093/humrep/dem408 . PMID  18192670.
  129. ^ Октай, Кутлук; Ким, Джа Ён; Барад, Дэвид; Бабаев, Самир Н. (2010-01-10). «Связь мутаций BRCA1 со скрытой первичной овариальной недостаточностью: возможное объяснение связи между бесплодием и рисками рака груди/яичников». Журнал клинической онкологии . 28 (2): 240–4. doi :10.1200/JCO.2009.24.2057. ISSN  1527-7755. PMC 3040011. PMID 19996028  . 
  130. ^ Октай, Кутлук; Туран, Волкан; Титус, Шини; Стобезки, Роберт; Лю, Лин (сентябрь 2015 г.). «Мутации BRCA, дефицит репарации ДНК и старение яичников». Биология репродукции . 93 (3): 67. doi :10.1095/biolreprod.115.132290. ISSN  0006-3363. PMC 4710189. PMID 26224004  . 
  131. ^ Лин, Уэйн; Титус, Шини; Мой, Фред; Гинзбург, Элизабет С.; Октай, Кутлук (1 октября 2017 г.). «Старение яичников у женщин с мутациями герминальной линии BRCA». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 102 (10): 3839–47. doi :10.1210/jc.2017-00765. ISSN  1945-7197. PMC 5630253. PMID 28938488  . 
  132. ^ ab Titus S, Li F, Stobezki R, Akula K, Unsal E, Jeong K, Dickler M, Robson M, Moy F, Goswami S, Oktay K (2013). «Нарушение репарации двухцепочечных разрывов ДНК, связанных с BRCA1, приводит к старению яичников у мышей и людей». Sci Transl Med . 5 (172): 172ra21. doi :10.1126/scitranslmed.3004925. PMC 5130338. PMID  23408054 . 
  133. ^ Туран, Волкан; Октай, Кутлук (2020-01-01). «BRCA-связанная ATM-опосредованная репарация двухцепочечных разрывов ДНК и старение яичников». Human Reproduction Update . 26 (1): 43–57. doi :10.1093/humupd/dmz043. ISSN  1355-4786. PMC 6935693. PMID  31822904 . 
  134. ^ Жепка-Гурска I, Тарновский Б, Чудечка-Глаз А, Горский Б, Зелинска Д, Толочко-Грабарек А (2006). «Преждевременная менопауза у пациенток с мутацией гена BRCA1». Рак молочной железы Рез. Обращаться . 100 (1): 59–63. doi : 10.1007/s10549-006-9220-1. PMID  16773440. S2CID  19572648.
  135. ^ Day FR, Ruth KS, Thompson DJ и др. (2015). «Крупномасштабные геномные анализы связывают репродуктивное старение с сигнализацией гипоталамуса, восприимчивостью к раку груди и опосредованной BRCA1 репарацией ДНК». Nat. Genet . 47 (11): 1294–303. doi :10.1038/ng.3412. PMC 4661791. PMID  26414677 . 
  136. ^ Wu H, Roks AJ (2014). «Геномная нестабильность и старение сосудов: фокус на нуклеотидную эксцизионную репарацию». Trends Cardiovasc. Med . 24 (2): 61–8. doi :10.1016/j.tcm.2013.06.005. PMID  23953979.
  137. ^ ab Bautista-Niño PK, Portilla-Fernandez E, Vaughan DE, Danser AH, Roks AJ (2016). "Повреждение ДНК: основной фактор старения сосудов". Int J Mol Sci . 17 (5): 748. doi : 10.3390/ijms17050748 . PMC 4881569. PMID  27213333 . 
  138. ^ Шах AV, Беннетт MR (2017). «Механизмы старения и заболеваний макро- и микрососудов, зависящие от повреждения ДНК». Eur. J. Pharmacol . 816 : 116–128. doi : 10.1016/j.ejphar.2017.03.050. PMID  28347738. S2CID  1034518.
  139. ^ ab Uryga AK, Bennett MR (15 апреля 2016 г.). «Старение гладкомышечных клеток сосудов, вызванное старением, при атеросклерозе». J Physiol . 594 (8): 2115–24. doi :10.1113/JP270923. PMC 4933105 . PMID  26174609. 
  140. ^ ab Ding, Ning; Maiuri, Ashley R.; o'Hagan, Heather M. (2019). «Возникающая роль эпигенетических модификаторов в восстановлении повреждений ДНК, связанных с хроническими воспалительными заболеваниями». Mutation Research/Reviews in Mutation Research . 780 : 69–81. Bibcode : 2019MRRMR.780...69D. doi : 10.1016/j.mrrev.2017.09.005. PMC 6690501. PMID 31395351  . 
  141. ^ Chiba T, Marusawa H, Ushijima T (2012). «Развитие рака, связанного с воспалением, в пищеварительных органах: механизмы и роли генетической и эпигенетической модуляции». Гастроэнтерология . 143 (3): 550–563. doi : 10.1053/j.gastro.2012.07.009. hdl : 2433/160134 . PMID  22796521. S2CID  206226588.
  142. ^ Nishida N, Kudo M (2014). «Изменение эпигенетического профиля при гепатоцеллюлярной карциноме человека и его клинические последствия». Рак печени . 3 (3–4): 417–27. doi :10.1159/000343860. PMC 4531427. PMID  26280003 . 
  143. ^ Deaton AM, Bird A (май 2011). «CpG-островки и регуляция транскрипции». Genes Dev . 25 (10): 1010–22. doi :10.1101/gad.2037511. PMC 3093116. PMID  21576262 . 
  144. ^ Jones MJ, Goodman SJ, Kobor MS (декабрь 2015 г.). «Метилирование ДНК и здоровое старение человека». Aging Cell . 14 (6): 924–32. doi :10.1111/acel.12349. PMC 4693469. PMID  25913071 .