stringtranslate.com

Повреждение ДНК (естественное)

Повреждение ДНК — это изменение химической структуры ДНК , например, разрыв цепи ДНК, отсутствие нуклеиновой кислоты в остове ДНК или химически измененное основание, например, 8-OHdG . Повреждение ДНК может происходить естественным путем или под воздействием факторов окружающей среды, но оно существенно отличается от мутации , хотя оба типа ошибок в ДНК . Повреждение ДНК — это аномальная химическая структура ДНК, тогда как мутация — это изменение последовательности пар оснований. Повреждения ДНК вызывают изменения в структуре генетического материала и мешают механизму репликации функционировать и работать должным образом. [1] Реакция на повреждение ДНК (DDR) — это сложный путь передачи сигнала, который распознает повреждение ДНК и инициирует клеточный ответ на повреждение. [2]

Повреждение ДНК и мутация имеют разные биологические последствия. Хотя большинство повреждений ДНК могут подвергаться репарации ДНК , такая репарация не является на 100% эффективной. Нерепарированные повреждения ДНК накапливаются в нереплицирующихся клетках, таких как клетки мозга или мышц взрослых млекопитающих, и могут вызывать старение. [3] [4] [5] (Также см. Теорию старения, связанную с повреждением ДНК .) В реплицирующихся клетках, таких как клетки, выстилающие толстую кишку, ошибки возникают при репликации прошлых повреждений в матричной цепи ДНК или во время репарации повреждений ДНК. Эти ошибки могут приводить к мутациям или эпигенетическим изменениям. [6] Оба этих типа изменений могут реплицироваться и передаваться последующим поколениям клеток. Эти изменения могут изменять функцию гена или регуляцию экспрессии гена и, возможно, способствовать прогрессированию рака.

На протяжении всего клеточного цикла существуют различные контрольные точки, которые гарантируют, что клетка находится в хорошем состоянии для перехода к митозу. Три основные контрольные точки находятся в G1/s, G2/m и в контрольной точке сборки веретена, регулирующей прохождение анафазы. Контрольные точки G1 и G2 включают сканирование поврежденной ДНК. [7] Во время фазы S клетка более уязвима к повреждению ДНК, чем в любой другой части клеточного цикла. Контрольная точка G2 проверяет поврежденную ДНК и полноту репликации ДНК.

Типы

Повреждение ДНК, которое происходит естественным образом, может быть результатом метаболических или гидролитических процессов. Метаболизм высвобождает соединения, которые повреждают ДНК, включая активные формы кислорода , активные формы азота , активные карбонильные формы, продукты перекисного окисления липидов и алкилирующие агенты , среди прочих, в то время как гидролиз расщепляет химические связи в ДНК. [8] Естественные окислительные повреждения ДНК возникают по меньшей мере 10 000 раз на клетку в день у людей и до 100 000 раз на клетку в день у крыс [9], как описано ниже.

Окислительное повреждение ДНК может привести к появлению более 20 типов измененных оснований [10] [11], а также к разрывам отдельных цепей. [12]

Другие типы эндогенных повреждений ДНК, приведенные ниже с указанием частоты их возникновения, включают депуринизацию , депиримидинацию , двухцепочечные разрывы , O6-метилгуанины и дезаминирование цитозина .

ДНК может быть повреждена также из-за факторов окружающей среды. Агенты окружающей среды, такие как ультрафиолетовый свет, ионизирующее излучение и генотоксичные химикаты. Репликационные вилки могут быть остановлены из-за поврежденной ДНК, а разрывы двухцепочечных молекул также являются формой повреждения ДНК. [13]

Частоты

В приведенном ниже списке показаны некоторые частоты, с которыми ежедневно возникают новые естественные повреждения ДНК, обусловленные эндогенными клеточными процессами.

Другим важным эндогенным повреждением ДНК является M1dG , сокращение от (3-(2'-дезокси-бета-D-эритро-пентофуранозил)-пиримидо[1,2-a]-пурин-10(3H)-он). Выделение с мочой (вероятно, отражающее скорость появления) M1dG может быть в 1000 раз ниже, чем у 8-oxodG. [26] Однако более важной мерой может быть стационарный уровень в ДНК, отражающий как скорость появления, так и скорость восстановления ДНК. Устойчивый уровень M1dG выше, чем у 8-oxodG. [27] Это указывает на то, что некоторые повреждения ДНК, произведенные с низкой скоростью, могут быть трудно поддающимися восстановлению и оставаться в ДНК на высоком стационарном уровне. Как M1dG [28] , так и 8-oxodG [29] являются мутагенными .

Стационарные уровни

Стационарные уровни повреждений ДНК представляют собой баланс между формированием и восстановлением. Было охарактеризовано более 100 типов окислительных повреждений ДНК, и 8-oxodG составляет около 5% окислительных повреждений ДНК в стабильном состоянии. [18] Хельбок и др. [14] подсчитали, что у молодых крыс было 24 000 окислительных аддуктов ДНК в стабильном состоянии на клетку, а у старых крыс — 66 000 аддуктов на клетку. Это отражает накопление повреждений ДНК с возрастом. Накопление повреждений ДНК с возрастом далее описано в теории повреждения ДНК при старении .

Свенберг и др. [30] измерили средние количества выбранных устойчивых эндогенных повреждений ДНК в клетках млекопитающих. Семь наиболее распространенных повреждений, которые они оценили, показаны в Таблице 1.

Оценивая устойчивые повреждения в определенных тканях крысы, Накамура и Свенберг [31] указали, что количество абазических участков варьируется от примерно 50 000 на клетку в печени, почках и легких до примерно 200 000 на клетку в мозге.

Биомолекулярные пути

Белки, способствующие эндогенному повреждению ДНК, были идентифицированы в статье 2019 года как белки «повреждения» ДНК (DDP). [32] Механизмы DDP делятся на 3 кластера:

Человеческие гомологи DDP чрезмерно представлены в известных факторах, вызывающих рак, а их РНК в опухолях предсказывают сильный мутагенез и плохой прогноз. [32]

Ремонт поврежденной ДНК

При наличии повреждения ДНК клетка может либо устранить повреждение, либо вызвать гибель клетки, если повреждение не поддается восстановлению.

Типы

Семь основных типов репарации ДНК и один путь толерантности к повреждениям, поражения, которые они устраняют, и точность репарации (или толерантности) показаны в этой таблице. Для краткого описания этапов репарации см. Механизмы репарации ДНК или см. каждый отдельный путь.

Старение и рак

Повреждение ДНК в нереплицирующихся клетках, если его не восстанавливать и накапливать, может привести к старению. Повреждение ДНК в реплицирующихся клетках, если его не восстанавливать, может привести либо к апоптозу, либо к раку.

Схематическая диаграмма показывает роль недостаточной репарации ДНК в старении и раке, а также роль апоптоза в профилактике рака. Избыток естественного повреждения ДНК из-за унаследованного дефицита определенных ферментов репарации ДНК может вызвать преждевременное старение или повышенный риск рака (см. Расстройство, связанное с дефицитом репарации ДНК ). С другой стороны, способность запускать апоптоз при наличии избыточного нерепарированного повреждения ДНК имеет решающее значение для профилактики рака. [42]

Апоптоз и профилактика рака

Белки репарации ДНК часто активируются или индуцируются, когда ДНК получает повреждения. Однако чрезмерное повреждение ДНК может инициировать апоптоз (т. е. запрограммированную гибель клеток), если уровень повреждения ДНК превышает способность к восстановлению. Апоптоз может предотвратить мутагенез и прогрессирование рака в клетках с избыточным повреждением ДНК. [43]

Воспаление часто вызывается инфекцией, например, вирусом гепатита B (HBV), вирусом гепатита C (HCV) или Helicobacter pylori . Хроническое воспаление также является центральной характеристикой ожирения. [44] [45] [46] [47] Такое воспаление вызывает окислительное повреждение ДНК. Это происходит из-за индукции активных форм кислорода (ROS) различными внутриклеточными медиаторами воспаления. [48] [49] [50] Инфекции HBV и HCV, в частности, вызывают 10 000-кратное и 100 000-кратное увеличение внутриклеточной продукции ROS соответственно. [51] Индуцированные воспалением ROS, которые вызывают повреждение ДНК, могут вызывать апоптоз, [52] [53] но также могут вызывать рак, если процессы восстановления и апоптоза недостаточно защитны. [45]

Желчные кислоты , хранящиеся в желчном пузыре, высвобождаются в тонкий кишечник в ответ на жир в рационе. Более высокие уровни жира вызывают большее высвобождение. [54] Желчные кислоты вызывают повреждение ДНК, включая окислительное повреждение ДНК, двухцепочечные разрывы ДНК, анеуплоидию и разрывы хромосом. [55] Высокие нормальные уровни желчной кислоты дезоксихолевой кислоты вызывают апоптоз в клетках толстой кишки человека, [56] но также могут привести к раку толстой кишки, если репарация и апоптотическая защита недостаточны. [57]

Апоптоз служит защитным механизмом против образования опухолей. [58] Он предотвращает повышенный мутагенез, который может вызвать избыточное повреждение ДНК при репликации. [59]

По крайней мере 17 белков репарации ДНК, распределенных по пяти путям репарации ДНК, играют «двойную роль» в ответ на повреждение ДНК. При умеренных уровнях повреждения ДНК эти белки инициируют или способствуют восстановлению ДНК. Однако при наличии чрезмерных уровней повреждения ДНК они запускают апоптоз. [43]

Реакция на повреждение ДНК

Упаковка эукариотической ДНК в хроматин является барьером для всех основанных на ДНК процессов, требующих действия ферментов. Для большинства процессов репарации ДНК хроматин должен быть ремоделирован . У эукариот АТФ -зависимые комплексы ремоделирования хроматина и гистон-модифицирующие ферменты являются двумя факторами, которые действуют для выполнения этого процесса ремоделирования после повреждения ДНК. [60] Далее обычно следуют дальнейшие шаги по репарации ДНК, включающие несколько ферментов. Некоторые из первых ответов на повреждение ДНК с указанием их времени описаны ниже. Более полные описания путей репарации ДНК представлены в статьях, описывающих каждый путь. В путях репарации ДНК задействовано не менее 169 ферментов. [61]

Базовая эксцизионная репарация

Окисленные основания в ДНК образуются в клетках, обработанных красителем Hoechst, а затем подвергнутых микрооблучению светом с длиной волны 405 нм. [62] Такие окисленные основания могут быть восстановлены методом эксцизионной репарации оснований .

Когда свет длиной 405 нм фокусируется вдоль узкой линии внутри ядра клетки, примерно через 2,5 секунды после облучения, фермент ремоделирования хроматина Alc1 достигает половины максимального набора на облученной микролинии. [63] Линия хроматина, которая была облучена, затем расслабляется, расширяясь из стороны в сторону в течение следующих 60 секунд. [63]

В течение 6 секунд после облучения светом 405 нм происходит полумаксимальное привлечение OGG1 к облученной линии. [62] OGG1 — это фермент, который удаляет окислительное повреждение ДНК 8-oxo-dG из ДНК. Удаление 8-oxo-dG во время репарации эксцизии основания происходит с периодом полураспада 11 минут. [18]

Эксцизионная репарация нуклеотидов

Ультрафиолетовый (УФ) свет вызывает образование повреждений ДНК, включая пиримидиновые димеры (такие как тиминовые димеры) и 6,4 фотопродукты. Эти типы «объемных» повреждений восстанавливаются путем эксцизионной репарации нуклеотидов .

После облучения УФ-светом DDB2 в комплексе с DDB1 , белком убиквитинлигазы CUL4A и белком RING finger ROC1 связывается с участками повреждения в хроматине. Ассоциация на уровне половины максимума происходит через 40 секунд. [64] PARP1 также связывается в течение этого периода. [65] Белок PARP1 прикрепляется как к DDB1, так и к DDB2, а затем PARylates (создает поли-АДФ рибозную цепь) на DDB2, который привлекает белок ремоделирования ДНК ALC1 . [65] ALC1 расслабляет хроматин в местах повреждения ДНК УФ-излучением. Кроме того, комплекс убиквитинлигазы E3 DDB1-CUL4A осуществляет убиквитинирование основных гистонов H2A, H3 и H4, а также белка репарации XPC, который был привлечен к месту повреждения ДНК. [66] XPC, при убиквитинировании, активируется и инициирует путь репарации эксцизии нуклеотидов . Несколько позже, через 30 минут после повреждения УФ, комплекс ремоделирования хроматина INO80 привлекается к месту повреждения ДНК, и это совпадает со связыванием дальнейших белков репарации эксцизии нуклеотидов, включая ERCC1 . [67]

Гомологичная рекомбинационная репарация

Двухцепочечные разрывы (DSB) в определенных местах могут быть вызваны трансфекцией клеток плазмидой, кодирующей эндонуклеазу I-SceI ( самонаводящаяся эндонуклеаза ). Множественные DSB могут быть вызваны облучением сенсибилизированных клеток (меченых 5'-бром-2'-дезоксиуридином и красителем Hoechst) светом 780 нм. Эти DSB могут быть восстановлены с помощью точной гомологичной рекомбинационной репарации или менее точного пути репарации негомологичного соединения концов . Здесь мы описываем ранние этапы гомологичной рекомбинационной репарации (HRR).

После обработки клеток для введения DSB, стресс-активируемая протеинкиназа, c-Jun N-терминальная киназа (JNK) , фосфорилирует SIRT6 на серине 10. [68] Эта посттрансляционная модификация облегчает мобилизацию SIRT6 к участкам повреждения ДНК с полумаксимальным набором менее чем за секунду. [68] SIRT6 в этом участке необходим для эффективного набора поли (АДФ-рибоза) полимеразы 1 (PARP1) к месту разрыва ДНК и для эффективного восстановления DSB. [68] Белок PARP1 начинает появляться в DSB менее чем за секунду, с полумаксимальным накоплением в течение 1,6 секунды после возникновения повреждения. [69] Затем это позволяет наполовину максимально рекрутировать ферменты репарации ДНК MRE11 в течение 13 секунд и NBS1 в течение 28 секунд. [69] MRE11 и NBS1 выполняют ранние этапы пути HRR.

γH2AX, фосфорилированная форма H2AX, также участвует в ранних этапах репарации DSB. Гистоновый вариант H2AX составляет около 10% гистонов H2A в хроматине человека. [70] γH2AX (H2AX фосфорилированный по серину 139) можно обнаружить уже через 20 секунд после облучения клеток (с образованием двухцепочечного разрыва ДНК), а половина максимального накопления γH2AX происходит через одну минуту. [70] Степень хроматина с фосфорилированным γH2AX составляет около двух миллионов пар оснований в месте двухцепочечного разрыва ДНК. [70] Сам по себе γH2AX не вызывает деконденсацию хроматина, но в течение 30 секунд после облучения можно обнаружить белок RNF8 в ассоциации с γH2AX. [71] RNF8 опосредует обширную деконденсацию хроматина посредством его последующего взаимодействия с CHD4 , [72] компонентом комплекса ремоделирования нуклеосом и деацетилазы NuRD .

Пауза для восстановления ДНК

После быстрого ремоделирования хроматина могут активироваться контрольные точки клеточного цикла , чтобы завершить восстановление ДНК до того, как клеточный цикл начнется. Сначала две киназы , ATM и ATR , активируются в течение 5 или 6 минут после повреждения ДНК. За этим следует фосфорилирование белка контрольной точки клеточного цикла Chk1 , инициирующее его функцию, примерно через 10 минут после повреждения ДНК. [73]

Роль окислительного повреждения гуанина в регуляции генов

Повреждение ДНК 8-oxo-dG не происходит случайным образом в геноме. В эмбриональных фибробластах мышей было обнаружено 2–5-кратное обогащение 8-oxo-dG в областях генетического контроля, включая промоторы , 5'-нетранслируемые области и 3'-нетранслируемые области по сравнению с уровнями 8-oxo-dG, обнаруженными в телах генов и в межгенных областях . [74] В эндотелиальных клетках легочной артерии крысы, когда 22 414 генов, кодирующих белок, были исследованы на предмет локализации 8-oxo-dG, большинство 8-oxo-dG (если они присутствовали) были обнаружены в областях промотора, а не в телах генов. [75] Среди сотен генов, на уровни экспрессии которых повлияла гипоксия, те, у которых был недавно приобретенный промотор 8-oxo-dG, были повышены , а те гены, промоторы которых потеряли 8-oxo-dG, были почти все понижены . [75]

Как было рассмотрено Ваном и др., [76] окисленный гуанин, по-видимому, играет несколько регуляторных ролей в экспрессии генов. В частности, когда окислительный стресс производит 8-oxo-dG в промоторе гена, окислительный стресс может также инактивировать OGG1 , фермент, который нацелен на 8-oxo-dG и обычно инициирует восстановление повреждений 8-oxo-dG. Неактивный OGG1, который больше не вырезает 8-oxo-dG, тем не менее нацелен и комплексируется с 8-oxo-dG и вызывает резкий (~70 o ) изгиб в ДНК. Это позволяет собрать транскрипционный инициирующий комплекс, повышающий регуляцию транскрипции связанного гена. [76] [77]

Когда 8-oxo-dG образуется в богатой гуанином, потенциальной G-квадруплекс-образующей последовательности (PQS) в кодирующей цепи промотора, активный OGG1 вырезает 8-oxo-dG и генерирует апуриновый/апиримидиновый сайт (AP-сайт). AP-сайт позволяет расплавить дуплекс, чтобы демаскировать PQS, принимая G-квадруплексную складку (структуру/мотив G4), которая играет регуляторную роль в активации транскрипции. [76] [78]

Когда 8-oxo-dG образует комплекс с активным OGG1, он может затем привлекать ремоделеры хроматина для модуляции экспрессии генов. Хромодоменовый геликазный ДНК-связывающий белок 4 (CHD4) , компонент комплекса (NuRD) , привлекается OGG1 к участкам окислительного повреждения ДНК. Затем CHD4 привлекает ферменты метилирования ДНК и гистонов, которые подавляют транскрипцию связанных генов. [76]

Роль повреждения ДНК в формировании памяти

Окисление гуанина

Окисление гуанина, особенно в сайтах CpG , может быть особенно важным для обучения и памяти. Метилирование цитозинов происходит в 60–90% сайтов CpG в зависимости от типа ткани. [79] В мозге млекопитающих ~62% CpG метилированы. [79] Метилирование сайтов CpG имеет тенденцию стабильно подавлять гены. [80] Более 500 из этих сайтов CpG деметилируются в ДНК нейронов во время формирования памяти и консолидации памяти в областях гиппокампа [81] [82] и поясной извилины [82] мозга. Как указано ниже, первым шагом в деметилировании метилированного цитозина в сайте CpG является окисление гуанина с образованием 8-oxo-dG.

Роль окисленного гуанина в деметилировании ДНК

Инициирование деметилирования ДНК на сайте CpG . Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG ( сайты CpG ), образуя 5-метилцитозин -pG или 5mCpG. Активные формы кислорода (ROS) могут атаковать гуанин на сайте динуклеотида, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG) и приводя к сайту динуклеотида 5mCp-8-OHdG. Фермент репарации эксцизии оснований OGG1 нацелен на 8-OHdG и связывается с повреждением без немедленного удаления. OGG1, присутствующий на сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1 , а TET1 окисляет 5mC, прилегающий к 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC. [83]

Рисунок в этом разделе показывает сайт CpG, где цитозин метилируется с образованием 5-метилцитозина (5mC), а гуанин окисляется с образованием 8-оксо-2'-дезоксигуанозина (на рисунке это показано в таутомерной форме 8-OHdG). Когда эта структура формируется, фермент репарации эксцизии оснований OGG1 нацеливается на 8-OHdG и связывается с повреждением без немедленного вырезания. OGG1, присутствующий на сайте 5mCp-8-OHdG, рекрутирует TET1 , а TET1 окисляет 5mC, смежный с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC. [83] TET1 является ключевым ферментом, участвующим в деметилировании 5mCpG. Однако TET1 способен воздействовать на 5mCpG только в том случае, если гуанин был сначала окислен с образованием 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG или его таутомера 8-оксо-dG), что приводит к образованию динуклеотида 5mCp-8-OHdG (см. рисунок в этом разделе). [83] Это инициирует путь деметилирования метилированного цитозина, что в конечном итоге приводит к неметилированному цитозину (см. окисление ДНК для получения дополнительных шагов по образованию неметилированного цитозина).

Установлено, что измененная экспрессия белка в нейронах, вызванная изменениями в метилировании ДНК (вероятно, контролируемая 8-оксо-dG-зависимым деметилированием участков CpG в промоторах генов в ДНК нейронов), играет центральную роль в формировании памяти. [84]

Роль двуцепочечных разрывов в формировании памяти

Двухцепочечные разрывы (DSB) в областях ДНК, связанных с нейронной активностью, производятся различными механизмами внутри и вокруг генома. Фермент топоизомераза II , или TOPIIβ, играет ключевую роль в образовании DSB, помогая в деметилировании или ослаблении гистонов, обернутых вокруг двойной спирали, для содействия транскрипции . [85] После того, как структура хроматина открыта, DSB с большей вероятностью накапливаются, однако это обычно восстанавливается TOPIIβ посредством его внутренней способности к лигированию, которая воссоединяет расщепленные концы ДНК. [85]

Неспособность TOPIIβ к религазе может иметь серьезные последствия для синтеза белка, где, как предполагается, «блокирование активности TOPIIβ изменяет экспрессию почти одной трети всех генов, регулируемых развитием», таких как нейронные немедленные ранние гены (IEG), участвующие в консолидации памяти . [85] [86] Быстрая экспрессия egr-1 , c-Fos и Arc IEG наблюдалась в ответ на повышенную нейронную активность в области гиппокампа мозга, где происходит обработка памяти. [87] В качестве превентивной меры против неспособности TOPIIβ молекулы восстановления DSB привлекаются двумя различными путями: факторами пути негомологичного соединения концов (NHEJ), которые выполняют функцию религирования, аналогичную функции TOPIIβ, и путем гомологичной рекомбинации (HR) , который использует неповрежденную сестринскую цепь в качестве шаблона для восстановления поврежденной цепи ДНК. [85] [88]

Стимуляция нейронной активности, как уже упоминалось ранее в отношении экспрессии IEG, является еще одним механизмом, посредством которого генерируются DSB. Изменения уровня активности использовались в исследованиях в качестве биомаркера для отслеживания перекрытия между DSB и повышенным метилированием гистона H3K4 в промоторных областях IEG. [85] [88] Другие исследования показали, что транспозируемые элементы (TE) могут вызывать DSB посредством эндогенной активности, которая включает использование ферментов эндонуклеазы для вставки и расщепления целевой ДНК в случайных местах. [89] [90]

DSB и реконсолидация памяти

В то время как накопление DSB, как правило, подавляет долговременную консолидацию памяти, процесс реконсолидации , напротив, зависит от DSB. Реконсолидация памяти включает в себя модификацию существующих воспоминаний, хранящихся в долговременной памяти. [91] Исследования с участием NPAS4 , гена, регулирующего нейропластичность в гиппокампе во время контекстного обучения и формирования памяти, выявили связь между делециями в кодирующей области и нарушениями вспоминания воспоминаний о страхе у трансгенных крыс. [85] Более того, фермент H3K4me3, который катализирует деметилирование гистона H3K4, был повышен в промоторной области гена NPAS4 во время процесса реконсолидации, в то время как нокдаун (нокдаун гена) того же фермента препятствовал реконсолидации. [85] Похожий эффект наблюдался в TOPIIβ, где нокдаун также нарушал реакцию памяти о страхе у крыс, что указывает на то, что DSB, наряду с ферментами, которые их регулируют, влияют на формирование памяти на нескольких этапах.

DSB и нейродегенерация

Накопление DSB в более широком смысле приводит к дегенерации нейронов, затрудняя функцию памяти и процессы обучения. Из-за отсутствия деления клеток и высокой метаболической активности нейроны особенно подвержены повреждению ДНК. [88] Кроме того, дисбаланс DSB и молекул восстановления ДНК для генов нейрональной активности был связан с развитием различных нейродегенеративных заболеваний человека, включая болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП) и боковой амиотрофический склероз (БАС). [88] У пациентов с болезнью Альцгеймера DSB накапливаются в нейронах на ранних стадиях и являются движущей силой потери памяти, ключевой характеристики заболевания. [88] Другими внешними факторами, которые приводят к повышению уровня зависимых от активности DSB у людей с БА, являются окислительное повреждение нейронов, которое может привести к большему количеству DSB, когда множественные поражения возникают близко друг к другу. Факторы окружающей среды, такие как вирусы и диета с высоким содержанием жиров, также связаны с нарушенной функцией молекул восстановления ДНК.

Одна из целевых терапий для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера включала подавление гена BRCA1 в мозге человека, первоначально протестированное на трансгенных мышах, у которых наблюдалось повышение уровней DSB и потеря памяти, что предполагает, что BRCA1 может «служить терапевтической мишенью для болезни Альцгеймера и связанной с ней деменции». [88] Аналогичным образом, белок ATM , участвующий в восстановлении ДНК и эпигенетических модификациях генома, положительно коррелирует с потерей нейронов в мозге больных болезнью Альцгеймера, что указывает на то, что этот белок является еще одним ключевым компонентом в неразрывно связанных процессах нейродегенерации, производства DSB и формирования памяти. [88]

Роль ATR и ATM

Большинство повреждений можно устранить, не активируя систему реагирования на повреждения, однако более сложные повреждения активируют ATR и ATM, ключевые протеинкиназы в системе реагирования на повреждения. [92] Повреждение ДНК ингибирует M-CDK, которые являются ключевым компонентом перехода в митоз .

Во всех эукариотических клетках ATR и ATM являются протеинкиназами, которые обнаруживают повреждение ДНК. Они связываются с поврежденными участками ДНК и активируют Chk1 , Chk2 и, в клетках животных, p53 . Вместе эти белки составляют систему реагирования на повреждение ДНК. Некоторые повреждения ДНК не требуют привлечения ATR и ATM, только сложные и обширные повреждения требуют ATR и ATM. ATM и ATR требуются для NHEJ, HR, восстановления ICL и NER, а также стабильности репликативной вилки во время невозмущенной репликации ДНК и в ответ на блоки репликации. [2]

ATR рекрутируется для различных форм повреждений, таких как повреждение нуклеотидов, заторможенные репликационные вилки и двухцепочечные разрывы. ATM специально предназначен для ответа на повреждение при двухцепочечных разрывах. Комплекс MRN (состоящий из Mre11, Rad50 и Nbs1) формируется немедленно в месте двухцепочечного разрыва. Этот комплекс MRN рекрутирует ATM к месту повреждения. ATR и ATM фосфорилируют различные белки, которые участвуют в системе восстановления повреждений. Связывание ATR и ATM с поврежденными участками ДНК приводит к рекрутированию Chk1 и Chk2. Эти протеинкиназы посылают сигналы о повреждении в систему контроля клеточного цикла, чтобы задержать прогрессирование клеточного цикла. [13]

Функции Chk1 и Chk2

Chk1 приводит к выработке ферментов репарации ДНК. Chk2 приводит к обратимой остановке клеточного цикла. Chk2, как и ATR/ATM, может активировать p53, что приводит к постоянной остановке клеточного цикла или апоптозу.

роль p53 в системе восстановления повреждений ДНК

Когда повреждений слишком много, запускается апоптоз, чтобы защитить организм от потенциально вредных клеток.7 p53, также известный как ген-супрессор опухолей, является основным регуляторным белком в системе реагирования на повреждение ДНК, который напрямую связывается с промоторами своих целевых генов. p53 действует в первую очередь на контрольной точке G1 (контролируя переход G1 в S), где он блокирует прогрессирование клеточного цикла. [7] Активация p53 может вызвать гибель клетки или постоянную остановку клеточного цикла. p53 также может активировать определенные пути восстановления, такие как NER. [92]

Регулирование p53

При отсутствии повреждения ДНК p53 регулируется Mdm2 и постоянно деградирует. При повреждении ДНК Mdm2 фосфорилируется, скорее всего, из-за ATM. Фосфорилирование Mdm2 приводит к снижению активности Mdm2, тем самым предотвращая деградацию p53. Нормальная, неповрежденная клетка обычно имеет низкие уровни p53, тогда как клетки, находящиеся в состоянии стресса и повреждения ДНК, будут иметь высокие уровни p53. [13]

p53 служит фактором транскрипции для bax и p21

p53 служит фактором транскрипции как для bax , проапоптотического белка, так и для p21 , ингибитора CDK. Ингибиторы CDK приводят к остановке клеточного цикла. Остановка клетки дает клетке время для восстановления повреждений, и если повреждения непоправимы, p53 привлекает bax для запуска апоптоза. [92]

Роль DDR и p53 в развитии рака

p53 играет ключевую роль в росте раковых клеток. Поврежденные клетки ДНК с мутировавшим p53 имеют более высокий риск стать раковыми. Распространенные методы химиотерапии являются генотоксичными. Эти методы лечения неэффективны в отношении раковых опухолей с мутировавшим p53, поскольку у них нет функционирующего p53, который мог бы либо остановить, либо убить поврежденную клетку.

Серьёзная проблема для жизни

Одним из признаков того, что повреждения ДНК являются серьезной проблемой для жизни, является то, что процессы восстановления ДНК, справляющиеся с повреждениями ДНК, были обнаружены во всех клеточных организмах, в которых исследовалась репарация ДНК. Например, у бактерий регуляторная сеть, направленная на восстановление повреждений ДНК (называемая SOS-реакцией в Escherichia coli ), была обнаружена во многих видах бактерий. E. coli RecA, ключевой фермент в пути SOS-реакции, является определяющим членом повсеместного класса белков обмена цепями ДНК, которые необходимы для гомологичной рекомбинации, пути, который поддерживает целостность генома путем восстановления поврежденной ДНК. [93] Гены, гомологичные RecA и другим центральным генам в пути SOS-реакции, обнаружены почти во всех бактериальных геномах, секвенированных на сегодняшний день, охватывая большое количество типов, что предполагает как древнее происхождение, так и широкое распространение рекомбинационной репарации повреждений ДНК. [94] Эукариотические рекомбиназы, которые являются гомологами RecA, также широко распространены в эукариотических организмах. Например, у делящихся дрожжей и людей гомологи RecA способствуют дуплекс-дуплексному обмену цепями ДНК, необходимому для восстановления многих типов повреждений ДНК. [95] [96]

Другим признаком того, что повреждения ДНК являются серьезной проблемой для жизни, является то, что клетки вкладывают большие средства в процессы восстановления ДНК. Как указал Хоймейкерс, [4] восстановление только одного двухцепочечного разрыва может потребовать более 10 000 молекул АТФ , которые используются для сигнализации о наличии повреждения, генерации очагов восстановления и формирования (у людей) нуклеофиламента RAD51 (промежуточного звена в гомологичной рекомбинационной репарации). (RAD51 является гомологом бактериального RecA.) Если структурная модификация происходит во время фазы G1 репликации ДНК, контрольная точка G1-S останавливает или откладывает дальнейшее развитие клеточного цикла до того, как продукт войдет в фазу S. [1]

Последствия

Дифференцированные соматические клетки взрослых млекопитающих обычно реплицируются редко или вообще не реплицируются. Такие клетки, включая, например, нейроны мозга и мышечные миоциты, имеют небольшой или нулевой оборот клеток. Нереплицирующиеся клетки обычно не генерируют мутации из-за ошибок репликации, вызванных повреждением ДНК. Эти нереплицирующиеся клетки обычно не вызывают рак, но они накапливают повреждения ДНК со временем, которые, вероятно, способствуют старению ( см. Теория старения, связанная с повреждением ДНК ). В нереплицирующейся клетке одноцепочечный разрыв или другой тип повреждения в транскрибируемой цепи ДНК может блокировать транскрипцию, катализируемую РНК-полимеразой II. [97] Это будет мешать синтезу белка, кодируемого геном, в котором произошла блокировка.

Brasnjevic et al. [98] обобщили доказательства, показывающие, что одноцепочечные разрывы накапливаются с возрастом в мозге (хотя накопление различалось в разных областях мозга) и что одноцепочечные разрывы являются наиболее частыми устойчивыми повреждениями ДНК в мозге. Как обсуждалось выше, эти накопленные одноцепочечные разрывы, как ожидается, блокируют транскрипцию генов. В соответствии с этим, как было рассмотрено Hetman et al., [99] было идентифицировано 182 гена и показано, что они имеют сниженную транскрипцию в мозге людей старше 72 лет по сравнению с транскрипцией в мозге людей моложе 43 лет. Когда 40 конкретных белков были оценены в мышце крыс, большинство белков показали значительное снижение в процессе старения от 18 месяцев (взрослая крыса) до 30 месяцев (старая крыса). [100]

Другой тип повреждения ДНК, двухцепочечный разрыв, как было показано, вызывает гибель клеток (потерю клеток) через апоптоз . [101] Этот тип повреждения ДНК не будет накапливаться с возрастом, поскольку как только клетка погибнет через апоптоз, ее двухцепочечное повреждение исчезнет вместе с ней. Таким образом, поврежденные сегменты ДНК подрывают механизм репликации ДНК, поскольку эти измененные последовательности ДНК не могут быть использованы в качестве настоящих шаблонов для создания копий генетического материала. [1]

Гены RAD и реакция клеточного цикла на повреждение ДНК вСахаромицеты cerevisiae

Когда ДНК повреждена, клетка реагирует различными способами, чтобы исправить повреждение и минимизировать последствия для клетки. Одним из таких ответов, особенно в эукариотических клетках, является задержка деления клетки — клетка останавливается на некоторое время в фазе G2, прежде чем перейти к остальной части клеточного цикла. Были проведены различные исследования, чтобы выяснить цель этой остановки G2, вызванной повреждением ДНК. Исследователи обнаружили, что клетки, которые преждевременно вытесняются из задержки, имеют более низкую жизнеспособность клеток и более высокие показатели поврежденных хромосом по сравнению с клетками, которые способны пройти полную остановку G2, что предполагает, что цель задержки — дать клетке время для восстановления поврежденных хромосом перед продолжением клеточного цикла. [102] Это обеспечивает правильное функционирование митоза.

Различные виды животных демонстрируют схожие механизмы клеточной задержки в ответ на повреждение ДНК, которое может быть вызвано воздействием рентгеновского излучения. Почкующиеся дрожжи Saccharomyces cerevisiae были специально изучены, поскольку прогрессирование через клеточный цикл можно легко отследить с помощью ядерной морфологии. Изучая Saccharomyces cerevisiae , исследователи смогли узнать больше о генах, чувствительных к радиации (RAD), и о влиянии, которое мутации RAD могут оказывать на типичную реакцию задержки, вызванную повреждением клеточной ДНК. В частности, ген RAD9 играет решающую роль в обнаружении повреждения ДНК и остановке клетки в G2 до тех пор, пока повреждение не будет устранено.

Благодаря обширным экспериментам исследователи смогли пролить свет на роль, которую гены RAD играют в задержке деления клеток в ответ на повреждение ДНК. Когда растущие клетки дикого типа подвергаются воздействию различных уровней рентгеновского облучения в течение определенного периода времени, а затем анализируются с помощью анализа микроколоний , можно наблюдать различия в реакции клеточного цикла на основе того, какие гены мутируют в клетках. Например, в то время как необлученные клетки будут нормально проходить клеточный цикл, клетки, подвергшиеся рентгеновскому облучению, либо навсегда останавливаются (становятся нежизнеспособными), либо задерживаются в фазе G2, прежде чем продолжить деление в митозе, что еще раз подтверждает идею о том, что задержка G2 имеет решающее значение для восстановления ДНК. Однако штаммы rad, которые не способны к восстановлению ДНК, демонстрируют заметно иную реакцию. Например, клетки rad52, которые не могут восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК, имеют тенденцию навсегда останавливаться в G2 при воздействии даже очень низких уровней рентгеновского облучения и редко в конечном итоге проходят через более поздние стадии клеточного цикла. Это происходит потому, что клетки не могут восстановить повреждения ДНК и, таким образом, не входят в митоз. Различные другие мутанты rad демонстрируют схожие реакции при воздействии рентгеновского излучения.

Однако штамм rad9 демонстрирует совершенно другой эффект. Эти клетки не задерживаются в фазе G2 при воздействии рентгеновского облучения и в конечном итоге проходят через клеточный цикл без помех, прежде чем погибнуть. Это говорит о том, что ген RAD9, в отличие от других генов RAD, играет решающую роль в инициировании остановки G2. Для дальнейшего изучения этих результатов были проанализированы клеточные циклы штаммов с двойной мутацией. Мутантный штамм rad52 rad9, который является дефектным как в репарации ДНК, так и в остановке G2, не подвергается остановке клеточного цикла при воздействии рентгеновского облучения. Это говорит о том, что даже если повреждение ДНК не может быть восстановлено, если RAD9 отсутствует, клеточный цикл не будет задерживаться. Таким образом, невосстановленное повреждение ДНК является сигналом, который сообщает RAD9 остановить деление и остановить клеточный цикл в G2. Более того, существует дозозависимый ответ; По мере увеличения уровней рентгеновского облучения и последующего повреждения ДНК все больше клеток, независимо от имеющихся у них мутаций, останавливаются в фазе G2.

Другой и, возможно, более полезный способ визуализировать этот эффект — посмотреть на слайды фотомикроскопии. Первоначально слайды гаплоидных клеток RAD+ и rad9 в экспоненциальной фазе роста показывают простые, отдельные клетки, которые неотличимы друг от друга. Однако слайды выглядят совсем иначе после 10-часового воздействия рентгеновского излучения. Теперь слайды RAD+ показывают клетки RAD+, существующие в основном в виде двухпочковых микроколоний, что говорит о том, что деление клеток было остановлено. Напротив, слайды rad9 показывают клетки rad9, существующие в основном в виде 3–8 почковых колоний, и они кажутся меньше, чем клетки RAD+. Это еще одно доказательство того, что мутантные клетки RAD продолжали делиться и не обладают остановкой G2.

Однако есть доказательства того, что хотя ген RAD9 необходим для индуцирования остановки G2 в ответ на повреждение ДНК, давая клетке время на восстановление повреждения, на самом деле он не играет прямой роли в восстановлении ДНК. Когда клетки rad9 искусственно останавливаются в G2 с помощью MBC, яда микротрубочек, который предотвращает клеточное деление, а затем обрабатываются рентгеновским излучением, клетки способны восстанавливать свою ДНК и в конечном итоге продвигаться по клеточному циклу, разделяясь на жизнеспособные клетки. Таким образом, ген RAD9 не играет никакой роли в фактическом восстановлении поврежденной ДНК — он просто чувствует поврежденную ДНК и реагирует, задерживая деление клетки. Задержка, таким образом, опосредована механизмом контроля, а не физически поврежденной ДНК. [103]

С другой стороны, возможно, что существуют резервные механизмы, которые выполняют роль RAD9, когда он отсутствует. Фактически, некоторые исследования показали, что RAD9 действительно играет важную роль в восстановлении ДНК. В одном исследовании мутантные клетки rad9 и нормальные клетки в экспоненциальной фазе роста подвергались воздействию УФ-излучения и синхронизировались в определенных фазах клеточного цикла. После инкубации для восстановления ДНК степень димеризации пиримидина (которая является показателем повреждения ДНК) оценивалась с использованием чувствительных методов удлинения праймера. Было обнаружено, что удаление фотоповреждений ДНК было гораздо менее эффективным в мутантных клетках rad9, чем в нормальных клетках, что свидетельствует о том, что RAD9 участвует в восстановлении ДНК. Таким образом, роль RAD9 в восстановлении повреждений ДНК остается неясной. [104]

Независимо от этого, очевидно, что RAD9 необходим для обнаружения повреждения ДНК и остановки деления клеток. Предполагается, что RAD9 обладает 3'-5' экзонуклеазной активностью, возможно, поэтому он играет роль в обнаружении повреждения ДНК. Когда ДНК повреждена, предполагается, что RAD9 образует комплекс с RAD1 и HUS1, и этот комплекс привлекается к местам повреждения ДНК. Именно таким образом RAD9 может оказывать свое действие.

Хотя функция RAD9 в первую очередь изучалась на почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae , многие механизмы контроля клеточного цикла схожи между видами. Таким образом, мы можем сделать вывод, что RAD9, вероятно, играет важную роль в реакции на повреждение ДНК и у людей.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc Köhler K, Ferreira P, Pfander B, Boos D (2016). "Регулирование инициации репликации ДНК при повреждении ДНК у эукариот". Инициация репликации ДНК у эукариот . Springer. стр. 443–460. doi :10.1007/978-3-319-24696-3_22. ISBN 978-3-319-24694-9.
  2. ^ ab Ciccia A, Elledge SJ (октябрь 2010 г.). «Реакция на повреждение ДНК: как сделать игру с ножами безопасной». Molecular Cell . 40 (2): 179–204. doi :10.1016/j.molcel.2010.09.019. PMC 2988877. PMID  20965415 . 
  3. ^ Бернстайн Х, Пейн CM, Бернстайн С, Гаревал Х, Дворак К (2008). "1. Рак и старение как последствия неисправленных повреждений ДНК". В Kimura H, Suzuki A (ред.). Новые исследования повреждений ДНК . Nova Science. стр. 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2. OCLC  213848806.
  4. ^ ab Hoeijmakers JH (октябрь 2009 г.). «Повреждение ДНК, старение и рак». The New England Journal of Medicine . 361 (15): 1475–85. doi :10.1056/NEJMra0804615. PMID  19812404.
  5. ^ Фрейтас А.А., де Магальяйнш Ж.П. (2011). «Обзор и оценка теории повреждения ДНК при старении». Mutation Research . 728 (1–2): 12–22. Bibcode : 2011MRRMR.728...12F. doi : 10.1016/j.mrrev.2011.05.001. PMID  21600302.
  6. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (август 2008 г.). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать подавление генов и зависимое от SIRT1 начало метилирования ДНК на экзогенном промоторном CpG-островке». PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID  18704159. 
  7. ^ ab "Контрольные точки клеточного цикла". Архив биологии . Академия Хана . Получено 15.12.2017 .
  8. ^ De Bont R, van Larebeke N (май 2004). «Эндогенные повреждения ДНК у людей: обзор количественных данных». Mutagenesis . 19 (3): 169–85. doi : 10.1093/mutage/geh025 . PMID  15123782.
  9. ^ abc Ames BN, Shigenaga MK, Hagen TM (сентябрь 1993 г.). «Оксиданты, антиоксиданты и дегенеративные заболевания старения». Proc Natl Acad Sci USA . 90 (17): 7915–22. Bibcode : 1993PNAS...90.7915A. doi : 10.1073/pnas.90.17.7915 . PMC 47258. PMID  8367443 . 
  10. ^ Yu Y, Cui Y, Niedernhofer LJ, Wang Y (декабрь 2016 г.). «Возникновение, биологические последствия и значимость для здоровья человека повреждения ДНК, вызванного окислительным стрессом». Chemical Research in Toxicology . 29 (12): 2008–39. doi :10.1021/acs.chemrestox.6b00265. PMC 5614522. PMID  27989142 . 
  11. ^ Dizdaroglu M, Coskun E, Jaruga P (май 2015 г.). «Измерение окислительно-индуцированных повреждений ДНК и их восстановление с помощью масс-спектрометрических методов». Free Radical Research . 49 (5): 525–48. doi :10.3109/10715762.2015.1014814. PMID  25812590. S2CID  31852987.
  12. ^ Lan L, Nakajima S, Oohata Y, Takao M, Okano S, Masutani M и др. (сентябрь 2004 г.). «In situ анализ процессов восстановления окислительных повреждений ДНК в клетках млекопитающих». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (38): 13738–43. Bibcode : 2004PNAS..10113738L. doi : 10.1073/pnas.0406048101 . PMC 518826. PMID  15365186 . 
  13. ^ abc Морган, Дэвид (2006). Клеточный цикл: принципы управления . Лондон: New Science Press.
  14. ^ abc Helbock HJ, Beckman KB, Shigenaga MK, Walter PB, Woodall AA, Yeo HC, Ames BN (январь 1998 г.). «Вопросы окисления ДНК: ВЭЖХ-электрохимический анализ обнаружения 8-оксо-дезоксигуанозина и 8-оксо-гуанина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (1): 288–93. Bibcode : 1998PNAS...95..288H. doi : 10.1073 /pnas.95.1.288 . PMC 18204. PMID  9419368. 
  15. ^ ab Foksinski M, Rozalski R, Guz J, Ruszkowska B, Sztukowska P, Piwowarski M и др. (ноябрь 2004 г.). «Выделение с мочой продуктов восстановления ДНК коррелирует со скоростью метаболизма, а также с максимальной продолжительностью жизни различных видов млекопитающих». Free Radical Biology & Medicine . 37 (9): 1449–54. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2004.07.014. PMID  15454284.
  16. ^ ab Tudek B, Winczura A, Janik J, Siomek A, Foksinski M, Oliński R (май 2010 г.). «Участие окислительно поврежденной ДНК и ее восстановление в развитии рака и старении». American Journal of Translational Research . 2 (3): 254–84. PMC 2892402. PMID  20589166 . 
  17. ^ Fraga CG, Shigenaga MK, Park JW, Degan P, Ames BN (июнь 1990 г.). «Окислительное повреждение ДНК во время старения: 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин в ДНК органов крыс и моче». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (12): 4533–7. Bibcode : 1990PNAS...87.4533F. doi : 10.1073 /pnas.87.12.4533 . PMC 54150. PMID  2352934. 
  18. ^ abc Hamilton ML, Guo Z, Fuller CD, Van Remmen H, Ward WF, Austad SN и др. (май 2001 г.). «Надежная оценка уровней 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ядерной и митохондриальной ДНК с использованием метода иодида натрия для выделения ДНК». Nucleic Acids Research . 29 (10): 2117–26. doi :10.1093/nar/29.10.2117. PMC 55450. PMID  11353081 . 
  19. ^ Линдаль Т, Ниберг Б (сентябрь 1972 г.). «Скорость депуринизации нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты». Биохимия . 11 (19): 3610–8. doi :10.1021/bi00769a018. PMID  4626532.
  20. ^ Линдаль Т (апрель 1993 г.). «Нестабильность и распад первичной структуры ДНК». Nature . 362 (6422): 709–15. Bibcode :1993Natur.362..709L. doi :10.1038/362709a0. PMID  8469282. S2CID  4283694.
  21. ^ Nakamura J, Walker VE, Upton PB, Chiang SY, Kow YW, Swenberg JA (январь 1998 г.). «Высокочувствительный анализ апуриновых/апиримидиновых участков может обнаружить спонтанную и химически индуцированную депуринизацию в физиологических условиях». Cancer Research . 58 (2): 222–5. PMID  9443396.
  22. ^ ab Lindahl T (1977). "Ферменты репарации ДНК, действующие на спонтанные повреждения ДНК". В Nichols WW, Murphy DG (ред.). Процессы репарации ДНК . Майами: Symposia Specialists. стр. 225–240. ISBN 0-88372-099-X. OCLC  1148793329.
  23. ^ abcde Tice R, Setlow R (1985). «Репарация и репликация ДНК в стареющих организмах и клетках». В Finch EE, Schneider EL (ред.). Handbook of the Biology of Aging (2-е изд.). Van Nostrand Reinhold. стр. 173–224. ISBN 0-442-22529-6. OCLC  11519323.
  24. ^ Хабер JE (июль 1999). «Рекомбинация ДНК: связь репликации». Тенденции в биохимических науках . 24 (7): 271–5. doi :10.1016/s0968-0004(99)01413-9. PMID  10390616.
  25. ^ Виленчик ММ, Кнудсон АГ (октябрь 2003 г.). «Эндогенные двухцепочечные разрывы ДНК: производство, точность восстановления и индукция рака». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (22): 12871–6. Bibcode : 2003PNAS..10012871V. doi : 10.1073/pnas.2135498100 . PMC 240711. PMID  14566050 . 
  26. ^ Чан SW, Дедон PC (декабрь 2010 г.). «Биологическая и метаболическая судьба эндогенных продуктов повреждения ДНК». Журнал нуклеиновых кислот . 2010 г .: 929047. doi : 10.4061/2010/929047 . PMC 3010698. PMID  21209721 . 
  27. ^ Kadlubar FF, Anderson KE, Häussermann S, Lang NP, Barone GW, Thompson PA и др. (сентябрь 1998 г.). «Сравнение уровней аддуктов ДНК, связанных с окислительным стрессом в поджелудочной железе человека». Mutation Research . 405 (2): 125–33. Bibcode : 1998MRFMM.405..125K. doi : 10.1016/s0027-5107(98)00129-8. PMID  9748537.
  28. ^ VanderVeen LA, Hashim MF, Shyr Y, Marnett LJ (ноябрь 2003 г.). «Индукция мутаций сдвига рамки считывания и замены пар оснований основным ДНК-аддуктом эндогенного канцерогена малонового диальдегида». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (24): 14247–52. Bibcode : 2003PNAS..10014247V. doi : 10.1073/pnas.2332176100 . PMC 283577. PMID  14603032 . 
  29. ^ Tan X, Grollman AP, Shibutani S (декабрь 1999 г.). «Сравнение мутагенных свойств 8-оксо-7,8-дигидро-2'-дезоксиаденозина и 8-оксо-7,8-дигидро-2'-дезоксигуанозина повреждений ДНК в клетках млекопитающих». Канцерогенез . 20 (12): 2287–92. doi : 10.1093/carcin/20.12.2287 . PMID  10590221.
  30. ^ Swenberg JA, Lu K, Moeller BC, Gao L, Upton PB, Nakamura J, Starr TB (март 2011 г.). «Эндогенные и экзогенные аддукты ДНК: их роль в канцерогенезе, эпидемиологии и оценке риска». Toxicological Sciences . 120 (Suppl 1): S130-45. doi :10.1093/toxsci/kfq371. PMC 3043087 . PMID  21163908. 
  31. ^ Nakamura J, Swenberg JA (июнь 1999). «Эндогенные апуриновые/апиримидиновые сайты в геномной ДНК тканей млекопитающих». Cancer Research . 59 (11): 2522–6. PMID  10363965.
  32. ^ abc Xia J, Chiu LY, Nehring RB, Bravo Núñez MA, Mei Q, Perez M и др. (январь 2019 г.). «Сети белков от бактерий к человеку раскрывают происхождение эндогенных повреждений ДНК». Cell . 176 (1–2): 127–143.e24. doi :10.1016/j.cell.2018.12.008. PMC 6344048 . PMID  30633903. 
  33. ^ Krokan HE, Bjørås M (апрель 2013 г.). "Репарация эксцизии оснований". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 5 (4): a012583. doi :10.1101/cshperspect.a012583. PMC 3683898. PMID 23545420  . 
  34. ^ del Rivero J, Kohn EC (апрель 2017 г.). «Ингибиторы PARP: краеугольный камень терапии, направленной на восстановление ДНК». Онкология . 31 (4): 265–73. PMID  28412778.
  35. ^ Schärer OD (октябрь 2013 г.). «Репарация эксцизионных нуклеотидов у эукариот». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 5 (10): a012609. doi :10.1101/cshperspect.a012609. PMC 3783044. PMID 24086042  . 
  36. ^ de Boer J, Hoeijmakers JH (март 2000 г.). «Эксцизионная репарация нуклеотидов и человеческие синдромы». Канцерогенез . 21 (3): 453–60. doi : 10.1093/carcin/21.3.453 . hdl : 1765/3166 . PMID  10688865.
  37. ^ Satoh MS, Jones CJ, Wood RD, Lindahl T (июль 1993 г.). «Дефект репарации ДНК при пигментной ксеродерме предотвращает удаление класса повреждений оснований, вызванных свободными радикалами кислорода». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (13): 6335–9. Bibcode : 1993PNAS...90.6335S. doi : 10.1073/pnas.90.13.6335 . PMC 46923. PMID  8327515. 
  38. ^ abc Ceccaldi R, Rondinelli B, D'Andrea AD (январь 2016 г.). «Выбор пути восстановления и последствия при разрыве двойной цепи». Trends in Cell Biology . 26 (1): 52–64. doi :10.1016/j.tcb.2015.07.009. PMC 4862604. PMID  26437586 . 
  39. ^ Kunkel TA, Erie DA (2005). «Репарация несоответствий ДНК». Annual Review of Biochemistry . 74 : 681–710. doi : 10.1146/annurev.biochem.74.082803.133243. PMID  15952900.
  40. ^ Yi C, He C (январь 2013 г.). «Репарация ДНК путем устранения повреждений ДНК». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 5 (1): a012575. doi :10.1101/cshperspect.a012575. PMC 3579392. PMID  23284047 . 
  41. ^ Lehmann AR (февраль 2005 г.). «Репликация поврежденной ДНК путем синтеза транслезии в клетках человека». FEBS Letters . 579 (4): 873–6. Bibcode : 2005FEBSL.579..873L. doi : 10.1016/j.febslet.2004.11.029 . PMID  15680966. S2CID  38747288.
  42. ^ Nowsheen S, Yang ES (октябрь 2012 г.). «Пересечение между реакцией на повреждение ДНК и путями гибели клеток». Experimental Oncology . 34 (3): 243–54. PMC 3754840. PMID  23070009 . 
  43. ^ ab Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Garewal H (июнь 2002 г.). «Репарация ДНК/проапоптотические белки двойной роли в пяти основных путях репарации ДНК: надежная защита от канцерогенеза». Mutation Research . 511 (2): 145–78. Bibcode :2002MRRMR.511..145B. doi :10.1016/s1383-5742(02)00009-1. PMID  12052432.
  44. ^ Deng T, Lyon CJ, Bergin S, Caligiuri MA, Hsueh WA (май 2016 г.). «Ожирение, воспаление и рак». Annual Review of Pathology . 11 : 421–49. doi :10.1146/annurev-pathol-012615-044359. PMID  27193454.
  45. ^ ab Iyengar NM, Gucalp A, Dannenberg AJ, Hudis CA (декабрь 2016 г.). «Механизмы ожирения и рака: микроокружение опухоли и воспаление». Журнал клинической онкологии . 34 (35): 4270–6. doi :10.1200/JCO.2016.67.4283. PMC 5562428. PMID  27903155 . 
  46. ^ Ramos-Nino ME (2013). «Роль хронического воспаления в раковых заболеваниях, связанных с ожирением». ISRN Oncology . 2013 : 697521. doi : 10.1155/2013/697521 . PMC 3683483. PMID  23819063 . 
  47. ^ «Ожирение и рак». 2017.
  48. ^ Coussens LM, Werb Z (2002). «Воспаление и рак». Nature . 420 (6917): 860–7. Bibcode :2002Natur.420..860C. doi :10.1038/nature01322. PMC 2803035 . PMID  12490959. 
  49. ^ Chiba T, Marusawa H, Ushijima T (сентябрь 2012 г.). «Развитие рака, связанного с воспалением, в пищеварительных органах: механизмы и роли генетической и эпигенетической модуляции». Гастроэнтерология . 143 (3): 550–563. doi : 10.1053/j.gastro.2012.07.009. hdl : 2433/160134 . PMID  22796521. S2CID  206226588.
  50. ^ Shacter E, Weitzman SA (февраль 2002 г.). «Хроническое воспаление и рак». Онкология . 16 (2): 217–26, 229, обсуждение 230–2. PMID  11866137.
  51. ^ Valgimigli M, Valgimigli L, Trerè D, Gaiani S, Pedulli GF, Gramantieri L, Bolondi L (сентябрь 2002 г.). «Измерение ЭПР окислительного стресса в печени человека с помощью метода радикального зонда. Корреляция с этиологией, гистологией и пролиферацией клеток». Free Radical Research . 36 (9): 939–48. doi :10.1080/107156021000006653. PMID  12448819. S2CID  12061790.
  52. ^ Hardbower DM, de Sablet T, Chaturvedi R, Wilson KT (2013). «Хроническое воспаление и окислительный стресс: неопровержимые доказательства рака желудка, вызванного Helicobacter pylori?». Gut Microbes . 4 (6): 475–81. doi :10.4161/gmic.25583. PMC 3928159. PMID  23811829 . 
  53. ^ Ernst P (март 1999). «Обзорная статья: роль воспаления в патогенезе рака желудка». Alimentary Pharmacology & Therapeutics . 13 (Suppl 1): 13–8. doi : 10.1046/j.1365-2036.1999.00003.x . PMID  10209682. S2CID  38496014.
  54. ^ Marciani L, Cox EF, Hoad CL, Totman JJ, Costigan C, Singh G, et al. (Ноябрь 2013 г.). «Влияние различных пищевых ингредиентов на опорожнение желчного пузыря». European Journal of Clinical Nutrition . 67 (11): 1182–7. doi :10.1038/ejcn.2013.168. PMC 3898429. PMID  24045793 . 
  55. ^ Payne CM, Bernstein C, Dvorak K, Bernstein H (2008). «Гидрофобные желчные кислоты, геномная нестабильность, дарвиновский отбор и канцерогенез толстой кишки». Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология . 1 : 19–47. doi : 10.2147/ceg.s4343 . PMC 3108627. PMID  21677822 . 
  56. ^ Бернстайн К, Бернстайн Х, Гаревал Х, Диннинг П, Джаби Р, Сэмплинер Р. Э. и др. (май 1999 г.). «Анализ апоптоза, вызванного желчной кислотой, для определения риска рака толстой кишки и связанных с ним исследований контроля качества». Cancer Research . 59 (10): 2353–7. PMID  10344743.
  57. ^ Bernstein C, Holubec H, Bhattacharyya AK, Nguyen H, Payne CM, Zaitlin B, Bernstein H (август 2011 г.). «Канцерогенность дезоксихолата, вторичной желчной кислоты». Архивы токсикологии . 85 (8): 863–71. Bibcode : 2011ArTox..85..863B. doi : 10.1007 / s00204-011-0648-7. PMC 3149672. PMID  21267546. 
  58. ^ Zhang L, Yu J (декабрь 2013 г.). «Роль апоптоза в биологии, терапии и профилактике рака толстой кишки». Current Colorectal Cancer Reports . 9 (4): 331–340. doi :10.1007/s11888-013-0188-z. PMC 3836193. PMID  24273467 . 
  59. ^ Williams GT, Critchlow MR, Hedge VL, O'Hare KB (декабрь 1998 г.). «Молекулярная неудача апоптоза: ненадлежащее выживание клеток и мутагенез?». Toxicology Letters . 102–103: 485–9. doi :10.1016/s0378-4274(98)00343-9. PMID  10022300.
  60. ^ Лю Б., Ип РК., Чжоу З. (ноябрь 2012 г.). «Ремоделирование хроматина, восстановление повреждений ДНК и старение». Current Genomics . 13 (7): 533–47. doi :10.2174/138920212803251373. PMC 3468886. PMID  23633913 . 
  61. ^ "Гены восстановления ДНК человека". www.mdanderson.org .
  62. ^ ab Abdou I, Poirier GG, Hendzel MJ, Weinfeld M (январь 2015 г.). «ДНК-лигаза III действует как сенсор разрыва цепи ДНК в клеточном управлении восстановлением разрыва цепи ДНК». Nucleic Acids Research . 43 (2): 875–92. doi :10.1093/nar/gku1307. PMC 4333375. PMID  25539916 . 
  63. ^ ab Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR и др. (декабрь 2016 г.). «Поли(АДФ-рибоза)-зависимый ремоделер хроматина Alc1 вызывает локальную релаксацию хроматина при повреждении ДНК». Молекулярная биология клетки . 27 (24): 3791–9. doi :10.1091/mbc.E16-05-0269. PMC 5170603. PMID  27733626 . 
  64. ^ Луистербург М.С., Гоедхарт Дж., Мозер Дж., Кул Х., Гевертс Б., Хаутсмюллер А.Б. и др. (август 2007 г.). «Динамическое in vivo взаимодействие убиквитинлигазы DDB2 E3 с поврежденной УФ-излучением ДНК не зависит от белка распознавания повреждений XPC». Журнал клеточной науки . 120 (Часть 15): 2706–16. дои : 10.1242/jcs.008367 . ПМИД  17635991.
  65. ^ ab Pines A, Vrouwe MG, Marteijn JA, Typas D, Luijsterburg MS, Cansoy M и др. (октябрь 2012 г.). «PARP1 способствует восстановлению нуклеотидов путем их эксцизионной репарации посредством стабилизации DDB2 и привлечения ALC1». Журнал клеточной биологии . 199 (2): 235–49. doi :10.1083/jcb.201112132. PMC 3471223. PMID  23045548 . 
  66. ^ Yeh JI, Levine AS, Du S, Chinte U, Ghodke H, Wang H и др. (октябрь 2012 г.). «Поврежденная ДНК, индуцированная УФ-поврежденным ДНК-связывающим белком (UV-DDB) димеризация и ее роль в репарации хроматинизированной ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (41): E2737-46. doi : 10.1073/pnas.1110067109 . PMC 3478663. PMID  22822215. 
  67. ^ Jiang Y, Wang X, Bao S, Guo R, Johnson DG, Shen X, Li L (октябрь 2010 г.). «Комплекс ремоделирования хроматина INO80 способствует удалению УФ-повреждений путем нуклеотидной эксцизионной репарации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (40): 17274–9. Bibcode : 2010PNAS..10717274J. doi : 10.1073/pnas.1008388107 . PMC 2951448. PMID  20855601 . 
  68. ^ abc Van Meter M, Simon M, Tombline G, May A, Morello TD, Hubbard BP и др. (сентябрь 2016 г.). «JNK фосфорилирует SIRT6 для стимуляции восстановления двухцепочечных разрывов ДНК в ответ на окислительный стресс путем привлечения PARP1 к разрывам ДНК». Cell Reports . 16 (10): 2641–50. doi :10.1016/j.celrep.2016.08.006. PMC 5089070 . PMID  27568560. 
  69. ^ ab Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG (январь 2008 г.). "PARP1-зависимая кинетика рекрутирования белков MRE11 и NBS1 в множественные сайты повреждения ДНК". Журнал биологической химии . 283 (2): 1197–208. doi : 10.1074/jbc.M706734200 . PMID  18025084.
  70. ^ abc Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM (март 1998). «Двухцепочечные разрывы ДНК вызывают фосфорилирование гистона H2AX по серину 139». Журнал биологической химии . 273 (10): 5858–68. doi : 10.1074/jbc.273.10.5858 . PMID  9488723.
  71. ^ Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J (ноябрь 2007 г.). "RNF8 убиквитилирует гистоны при двухцепочечных разрывах ДНК и способствует сборке репарационных белков". Cell . 131 (5): 887–900. doi : 10.1016/j.cell.2007.09.040 . PMID  18001824. S2CID  14232192.
  72. ^ Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH и др. (май 2012 г.). «Новая некаталитическая роль убиквитинлигазы RNF8 в разворачивании структуры хроматина более высокого порядка». The EMBO Journal . 31 (11): 2511–27. doi :10.1038/emboj.2012.104. PMC 3365417 . PMID  22531782. 
  73. ^ Jazayeri A, Falck J, Lukas C, Bartek J, Smith GC, Lukas J, Jackson SP (январь 2006 г.). «Регуляция ATR, зависящая от ATM и клеточного цикла, в ответ на двухцепочечные разрывы ДНК». Nature Cell Biology . 8 (1): 37–45. doi :10.1038/ncb1337. PMID  16327781. S2CID  9797133.
  74. ^ Ding Y, Fleming AM, Burrows CJ (февраль 2017 г.). «Секвенирование генома мыши для окислительно модифицированного основания 8-оксо-7,8-дигидрогуанина с помощью OG-Seq». Журнал Американского химического общества . 139 (7): 2569–72. doi :10.1021/jacs.6b12604. PMC 5440228. PMID  28150947 . 
  75. ^ ab Pastukh V, Roberts JT, Clark DW, Bardwell GC, Patel M, Al-Mehdi AB и др. (декабрь 2015 г.). «Окислительный механизм «повреждения» и восстановления ДНК, локализованный в промоторе VEGF, важен для экспрессии мРНК VEGF, вызванной гипоксией». American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology . 309 (11): L1367-75. doi :10.1152/ajplung.00236.2015. PMC 4669343 . PMID  26432868. 
  76. ^ abcd Wang R, Hao W, Pan L, Boldogh I, Ba X (октябрь 2018 г.). «Роль фермента репарации эксцизионных оснований OGG1 в экспрессии генов». Cellular and Molecular Life Sciences . 75 (20): 3741–50. doi :10.1007/s00018-018-2887-8. PMC 6154017 . PMID  30043138. 
  77. ^ Сейферманн М., Эпе Б. (июнь 2017 г.). «Окислительно-генерируемые модификации оснований в ДНК: не только канцерогенный фактор риска, но и регуляторная метка?». Free Radical Biology & Medicine . 107 : 258–265. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.018. PMID  27871818.
  78. ^ Fleming AM, Burrows CJ (август 2017 г.). «8-оксо-7,8-дигидрогуанин, друг и враг: эпигенетически-подобный регулятор против инициатора мутагенеза». DNA Repair . 56 : 75–83. doi : 10.1016/j.dnarep.2017.06.009. PMC 5548303. PMID  28629775 . 
  79. ^ ab Fasolino M, Zhou Z (май 2017). "Решающая роль метилирования ДНК и MeCP2 в нейронной функции". Genes . 8 (5): 141. doi : 10.3390/genes8050141 . PMC 5448015 . PMID  28505093. 
  80. ^ Bird A (январь 2002 г.). «Паттерны метилирования ДНК и эпигенетическая память». Гены и развитие . 16 (1): 6–21. doi : 10.1101/gad.947102 . PMID  11782440.
  81. ^ Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (июль 2017 г.). «Эпигеномная реорганизация гиппокампа, зависящая от опыта». Learning & Memory . 24 (7): 278–288. doi :10.1101/lm.045112.117. PMC 5473107. PMID  28620075 . 
  82. ^ ab Halder R, Hennion M, Vidal RO, Shomroni O, Rahman RU, Rajput A и др. (январь 2016 г.). «Изменения метилирования ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти». Nature Neuroscience . 19 (1): 102–10. doi :10.1038/nn.4194. PMC 4700510 . PMID  26656643. 
  83. ^ abc Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y и др. (сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим при деметилировании ДНК, вызванном окислительным стрессом». Cellular Signalling . 28 (9): 1163–71. doi :10.1016/j.cellsig.2016.05.021. PMID  27251462.
  84. ^ Day JJ, Sweatt JD (ноябрь 2010 г.). «Метилирование ДНК и формирование памяти». Nature Neuroscience . 13 (11): 1319–23. doi :10.1038/nn.2666. PMC 3130618 . PMID  20975755. 
  85. ^ abcdefg Навабпур, Шагаег; Роджерс, Джесси; Макфадден, Тейлор; Джером, Тимоти Дж. (2020-11-26). «Двухцепочечные разрывы ДНК — критический регулятор реконсолидации памяти о страхе». Международный журнал молекулярных наук . 21 (23): 8995. doi : 10.3390/ijms21238995 . ISSN  1422-0067. PMC 7730899. PMID 33256213  . 
  86. ^ Ли, Сян; Маршалл, Пол Р.; Лейтон, Лора Дж.; Зайончковски, Эсми Л.; Ван, Цзыци; Мадугалле, Сачитрани У.; Инь, Цзяюй; Бреди, Тимоти В.; Вэй, Вэй (2019-02-06). «Связанный с репарацией ДНК белок Gadd45γ регулирует временное кодирование немедленной ранней экспрессии генов в прелимбической префронтальной коре и необходим для консолидации ассоциативной памяти о страхе». Журнал нейронауки . 39 (6): 970–983. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2024-18.2018 . ISSN  0270-6474. PMC 6363930 . PMID  30545945. 
  87. ^ Минатохара, Кейитиро; Акиёси, Мика; Окуно, Хироюки (2016-01-05). «Роль генов немедленного раннего развития в синаптической пластичности и нейронных ансамблях, лежащих в основе следа памяти». Frontiers in Molecular Neuroscience . 8 : 78. doi : 10.3389/fnmol.2015.00078 . ISSN  1662-5099. PMC 4700275. PMID 26778955  . 
  88. ^ abcdefg Тадатил, Нидхиш; Хори, Родерик; Сяо, Цзяньфэн; Хан, Мохаммад Мошахид (декабрь 2019 г.). «Двухцепочечные разрывы ДНК: потенциальная терапевтическая мишень нейродегенеративных заболеваний». Хромосомные исследования . 27 (4): 345–364. дои : 10.1007/s10577-019-09617-x. ISSN  0967-3849. ПМЦ 7934912 . ПМИД  31707536. 
  89. ^ Gasior, Stephen L.; Wakeman, Timothy P.; Xu, Bo; Deininger, Prescott L. (апрель 2006 г. ) . «Человеческий ретротранспозон LINE-1 создает двухцепочечные разрывы ДНК». Журнал молекулярной биологии . 357 (5): 1383–93. doi :10.1016/j.jmb.2006.01.089. PMC 4136747. PMID  16490214. 
  90. ^ Шанбхаг, Нирадж М.; Эванс, Марк Д.; Мао, Вэньцзе; Нана, Алисса Л.; Сили, Уильям В.; Адаме, Энтони; Риссман, Роберт А.; Маслия, Элиэзер; Муке, Леннарт (декабрь 2019 г.). «Раннее нейрональное накопление двухцепочечных разрывов ДНК при болезни Альцгеймера». Acta Neuropathologica Communications . 7 (1): 77. дои : 10.1186/s40478-019-0723-5 . ISSN  2051-5960. ПМК 6524256 . ПМИД  31101070. 
  91. ^ Tronson, Natalie C.; Taylor, Jane R. (апрель 2007 г.). «Молекулярные механизмы реконсолидации памяти». Nature Reviews Neuroscience . 8 (4): 262–275. doi :10.1038/nrn2090. ISSN  1471-003X. PMID  17342174. S2CID  1835412.
  92. ^ abc Giglia-Mari G, Zotter A, Vermeulen W (январь 2011 г.). "Реакция на повреждение ДНК". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 3 (1): a000745. doi :10.1101/cshperspect.a000745. PMC 3003462. PMID 20980439  . 
  93. ^ Bell JC, Plank JL, Dombrowski CC, Kowalczykowski SC (ноябрь 2012 г.). «Прямая визуализация зарождения и роста RecA на отдельных молекулах одноцепочечной ДНК, покрытой SSB». Nature . 491 (7423): 274–8. Bibcode :2012Natur.491..274B. doi :10.1038/nature11598. PMC 4112059 . PMID  23103864. 
  94. ^ Эрилл И, Кампой С, Барбе Дж (2007). «Эпохи бедствия: эволюционная перспектива бактериального SOS-ответа». FEMS Microbiol. Rev. 31 ( 6): 637–656. doi : 10.1111/j.1574-6976.2007.00082.x . PMID  17883408.
  95. ^ Мураяма Y, Курокава Y, Маянаги K, Ивасаки H (февраль 2008 г.). «Формирование и миграция ветвей соединений Холлидея, опосредованная эукариотическими рекомбиназами». Nature . 451 (7181): 1018–21. Bibcode :2008Natur.451.1018M. doi :10.1038/nature06609. PMID  18256600. S2CID  205212254.
  96. ^ Хольтхаузен Дж. Т., Вайман С., Канаар Р. (2010). «Регулирование обмена цепями ДНК при гомологичной рекомбинации». Ремонт ДНК (Amst) . 9 (12): 1264–72. doi :10.1016/j.dnarep.2010.09.014. PMID  20971042.
  97. ^ Kathe SD, Shen GP, ​​Wallace SS (апрель 2004 г.). «Одноцепочечные разрывы в ДНК, но не окислительные повреждения оснований ДНК, блокируют транскрипционное удлинение РНК-полимеразой II в ядерных экстрактах клеток HeLa». Журнал биологической химии . 279 (18): 18511–20. doi : 10.1074/jbc.M313598200 . PMID  14978042.
  98. ^ Brasnjevic I, Hof PR, Steinbusch HW, Schmitz C (2008). «Накопление повреждений ядерной ДНК или потеря нейронов: молекулярная основа для нового подхода к пониманию селективной нейрональной уязвимости при нейродегенеративных заболеваниях». DNA Repair (Amst.) . 7 (7): 1087–97. doi :10.1016/j.dnarep.2008.03.010. PMC 2919205 . PMID  18458001. 
  99. ^ Хетман М., Вашишта А., Ремпала Г. (2010). «Нейротоксические механизмы повреждения ДНК: фокус на транскрипционное ингибирование». J. Neurochem . 114 (6): 1537–49. doi :10.1111/j.1471-4159.2010.06859.x. PMC 2945429. PMID  20557419 . 
  100. ^ Piec I, Listrat A, Alliot J, Chambon C, Taylor RG, Bechet D (июль 2005 г.). «Дифференциальный протеомный анализ старения скелетных мышц крыс». FASEB Journal . 19 (9): 1143–5. doi : 10.1096/fj.04-3084fje . PMID  15831715. S2CID  33187815.
  101. ^ Carnevale J, Palander O, Seifried LA, Dick FA (март 2012 г.). «Сигналы повреждения ДНК через дифференциально модифицированные молекулы E2F1 для индукции апоптоза». Молекулярная и клеточная биология . 32 (5): 900–12. doi :10.1128/MCB.06286-11. PMC 3295199. PMID  22184068 . 
  102. ^ Hittelman WN, Rao PN (май 1974). «Преждевременная конденсация хромосом. I. Визуализация повреждений хромосом, вызванных рентгеновским излучением, в интерфазных клетках». Mutat Res . 23 (2): 251–8. Bibcode : 1974MRFMM..23..251H. doi : 10.1016/0027-5107(74)90145-6. PMID  4836309.
    Hittelman WN, Rao PN (май 1974). "Преждевременная конденсация хромосом. II. Природа разрывов хромосом, вызванных алкилирующими агентами и ультрафиолетовым светом". Mutat Res . 23 (2): 259–66. Bibcode : 1974MRFMM..23..259H. doi : 10.1016/0027-5107(74)90146-8. PMID  4836310.
    Hittelman WN, Rao PN (декабрь 1974 г.). «Повреждение преждевременно конденсированных хромосом, вызванное блеомицином, и его связь с прогрессированием клеточного цикла в клетках CHO». Cancer Res . 34 (12): 3433–9. PMID  4138970.
    Hittelman WN, Rao PN (ноябрь 1975 г.). «Природа цитотоксичности, вызванной адриамицином, в клетках китайского хомячка, выявленная с помощью преждевременной конденсации хромосом». Cancer Res . 35 (11 Pt 1): 30–27–35. PMID  1182695.
    Rao AP, Rao PN (ноябрь 1976 г.). «Причина остановки G2 в клетках яичников китайского хомячка, обработанных противораковыми препаратами». J Natl Cancer Inst . 57 (5): 1139–43. doi :10.1093/jnci/57.5.1139. PMID  137324.
  103. ^ Weinert TA, Hartwell LH (июль 1988). «Ген RAD9 контролирует реакцию клеточного цикла на повреждение ДНК у Saccharomyces cerevisiae ». Science . 241 (4863): 317–22. Bibcode :1988Sci...241..317W. doi :10.1126/science.3291120. PMID  3291120. S2CID  36645009.
  104. ^ Аль-Мограби НМ, Аль-Шариф ИС, Абуссехра А (май 2001 г.). «Ген контрольной точки клеточного цикла RAD9 Saccharomyces cerevisiae необходим для оптимального восстановления УФ-индуцированных пиримидиновых димеров в фазах G(1) и G(2)/M клеточного цикла». Nucleic Acids Research . 29 (10): 2020–5. doi :10.1093/nar/29.10.2020. PMC 55462 . PMID  11353070.