Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией ( CINV ), являются распространенным побочным эффектом многих методов лечения рака . Тошнота и рвота являются двумя из наиболее опасных побочных эффектов , связанных с лечением рака, для онкологических больных и их семей. В 1983 году Коутс и др. обнаружили, что пациенты, получающие химиотерапию, оценивали тошноту и рвоту как первый и второй по тяжести побочные эффекты соответственно. До 20% пациентов, получавших высокоэметогенные препараты в эту эпоху, откладывали или даже отказывались от потенциально лечебного лечения. [1] С 1990-х годов было разработано и коммерциализировано несколько новых классов противорвотных средств , которые стали почти универсальным стандартом в режимах химиотерапии и помогли лучше справляться с этими симптомами у большой части пациентов. Эффективное купирование этих неприятных и иногда изнуряющих симптомов приводит к повышению качества жизни пациента и улучшению общего состояния его здоровья, а также, благодаря лучшей переносимости пациентом, к более эффективным циклам лечения.
Существует несколько подтипов CINV. Классификации тошноты и рвоты следующие: [2]
Рвота — защитный механизм, контролируемый area postrema продолговатого мозга . Существуют различные источники входных сигналов в рвотный центр. Рецепторы на дне четвертого желудочка мозга представляют собой триггерную зону хеморецепторов . Триггерная зона хеморецепторов содержит рецепторы дофамина D2 , рецепторы серотонина 5-HT3 , опиоидные рецепторы , ацетилхолиновые рецепторы и рецепторы для вещества P. Стимуляция различных рецепторов участвует в различных путях, ведущих к рвоте. В конечном общем пути, по-видимому, участвует вещество P, которое активирует рецептор нейрокинина-1 . [3] Кроме того, входные сигналы блуждающего и энтеральной нервной системы передают информацию о состоянии желудочно-кишечного тракта.
Химиотерапия препятствует делению клеток, что особенно влияет на быстро делящиеся клетки, такие как клетки слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и иммунные клетки. Раздражение слизистой оболочки ЖКТ химиотерапией, облучением, растяжением или острым инфекционным гастроэнтеритом активирует рецепторы 5-HT 3 этих входов. [4] В настоящее время широко известно, что цитотоксические химиотерапевтические агенты заставляют энтерохромаффинные клетки вырабатывать больше серотонина в ответ на повреждение свободными радикалами , что приводит к обнаруживаемому повышению уровня серотонина (5-HT) и его основного метаболита, 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в крови. [5] Присутствие этих химических веществ в крови активирует рецепторы 5-HT 3 в триггерной зоне хеморецепторов, в свою очередь высвобождая вещество P, которое активирует рецепторы NK 1 , вызывая рвотную реакцию (рвоту).
Риск тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, варьируется в зависимости от типа полученного лечения, а также нескольких внешних факторов. Некоторые типы химиотерапии более склонны вызывать тошноту и рвоту, чем другие. Некоторые химиотерапевтические агенты могут не вызывать тошноту и рвоту сами по себе, но могут при использовании в сочетании с другими агентами. [6] Режимы, которые связаны с высокой частотой (90% или выше) тошноты и рвоты, называются «высокоэметогенной химиотерапией», а те, которые вызывают умеренную частоту (30–90%) тошноты и рвоты, называются «умеренноэметогенной химиотерапией». [7]
Некоторые высокоэметогенные препараты и схемы химиотерапии включают: [6] [8]
Некоторые умеренно эметогенные препараты и схемы лечения включают: [8]
Помимо типа лечения, личные факторы могут повысить риск CINV у пациента. Другие факторы риска включают: [2] [6] [9]
Существует несколько методов лечения, помогающих предотвратить CINV. Фармацевтическое лечение обычно делится на два типа: профилактическое (превентивное) лечение, назначаемое перед дозой химиотерапевтических препаратов, и экстренное лечение, назначаемое для лечения прорывной тошноты и рвоты.
Антагонисты рецепторов 5-HT 3 являются очень эффективными противорвотными средствами и представляют собой большой шаг вперед в лечении CINV. Эти препараты блокируют один или несколько нервных сигналов, которые вызывают тошноту и рвоту. В течение первых 24 часов после химиотерапии наиболее эффективным подходом, по-видимому, является блокирование нервного сигнала 5-HT 3. [10] Одобренные ингибиторы 5-HT 3 включают доласетрон (Anzemet), гранисетрон (Kytril, Sancuso) и ондансетрон (Zofran). Их противорвотный эффект обусловлен блокадой рецептора 5-HT3 на вагальном афференте в кишечнике. Кроме того, они также блокируют рецепторы 5-HT3 в CTZ и STN. Новейший ингибитор 5-HT 3 , палоносетрон (Aloxi), также предотвращает отсроченную тошноту и рвоту, которые могут возникнуть в течение 2–5 дней после лечения. Поскольку у некоторых пациентов возникают проблемы с глотанием таблеток, эти препараты часто выпускаются в виде инъекций , таблеток для перорального применения или трансдермальных пластырей .
Новый класс препаратов, известный как антагонисты NK 1 , является недавно разработанным классом очень эффективных препаратов для контроля CINV. Эти препараты часто используются вместе с ингибиторами 5HT 3 и кортикостероидами для формирования очень мощного коктейля противорвотных средств, который граничит с достижением почти полного ответа пациента (то есть полной остановки CINV). [11] Ингибитор вещества P апрепитант (Emend), который стал доступен в 2005 году, очень эффективен для контроля тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией рака. [11] Было показано, что апрепитант подавляет как острую, так и отсроченную рвоту, вызванную цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, блокируя попадание вещества P на рецепторы нейронов мозга. Действительно, исследования с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) показали, что апрепитант может проникать в мозг и рецепторы NK 1 в мозге. [12] Также было показано, что апрепитант повышает активность антагонистов рецепторов 5-HT3 ондансетрона и кортикостероида дексаметазона , которые также используются для предотвращения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией. [11] Нетупитант недавно был одобрен USFDA. Он также продавался в сочетании с палоносетроном. Ролапитант является новейшим дополнением в одобренном списке антагонистов NK1. Его преимуществом является очень длительный период полувыведения, продолжительность действия составляет около 150 часов. Ролапитант получил свое одобрение USFDA в 2015 году.
Оланзапин , а также несколько других нейролептических препаратов , также были исследованы для контроля CINV. [13] Исследование 2007 года продемонстрировало успешный потенциал оланзапина для этого использования, достигая полного ответа при острой профилактике тошноты и рвоты у 100% пациентов, получавших умеренно и высокоэметогенную химиотерапию, при использовании в сочетании с палоносетроном и дексаметазоном . [14] Нейролептики в настоящее время показаны для неотложной терапии и контроля прорывной тошноты и рвоты. [13]
Некоторые исследования [15] и группы пациентов говорят, что использование каннабиноидов, полученных из каннабиса, во время химиотерапии значительно уменьшает связанную с этим тошноту и рвоту и позволяет пациенту есть. Синтезированный тетрагидроканнабинол (также одно из основных активных веществ в марихуане) продается как Маринол и может быть практичным для этого применения. Натуральный медицинский каннабис также используется и рекомендуется некоторыми онкологами, хотя его использование регулируется и не является законным во всех юрисдикциях. [16] Однако Маринол оказался менее эффективным, чем ацетат мегестрола , в помощи онкологическим больным восстановить утраченный аппетит. [17] Исследование фазы III не обнаружило никакой разницы в эффектах перорального экстракта каннабиса или ТГК на аппетит и качество жизни (QOL) у пациентов с синдромом анорексии - кахексии , связанным с раком (CACS), по сравнению с плацебо . [18] [ необходим сторонний источник ]
Дексаметазон , кортикостероид, часто используется вместе с другими противорвотными препаратами, поскольку он оказывает синергическое действие со многими из них, хотя его конкретный противорвотный механизм действия не полностью изучен. Метоклопрамид , антагонист дофаминовых рецепторов D2 с возможными другими механизмами, является старым препаратом, который иногда используется как сам по себе, так и в сочетании с другими. Блокаторы гистамина, такие как дифенгидрамин или меклозин, могут использоваться в качестве спасательного лечения. Лоразепам и диазепам иногда могут использоваться для снятия тревоги, связанной с CINV, перед назначением химиотерапии, а также часто используются в случае спасательного лечения. [13]
В имбире было обнаружено несколько соединений, которые , как было показано, обладают свойствами, которые, вероятно, будут полезны при лечении CINV. Это включает антагонизм 5-HT3 и вещества P, модуляцию моторики желудочно-кишечного тракта и антиоксидантные свойства. [19] [20] Было проведено несколько клинических испытаний, в которых изучалось использование добавок имбиря в качестве лечения CINV. Однако из-за противоречивых результатов и методологических проблем систематический обзор семи клинических испытаний 2013 года обобщил текущие доказательства, заявив, что «несмотря на широкое использование имбиря для лечения тошноты в других контекстах, таких как гестационная тошнота, текущая литература дает неоднозначную поддержку использованию имбиря в качестве стандартной части контроля анти-CINV для пациентов, проходящих химиотерапию». [21]
Нефармакологические подходы к лечению CINV обычно включают небольшие изменения образа жизни, такие как использование неароматизированных дезодорантов и мыла, полный отказ от резких запахов и диетические изменения, такие как прием пищи небольшими порциями в течение дня, употребление высокобелковой, высококалорийной пищи, употребление большого количества прозрачных жидкостей и исключение из рациона острой, жирной, жареной или кислой пищи. [22] Пациенты также могут участвовать в альтернативных практиках, таких как самогипноз , релаксация и образная терапия, отвлечение, музыкальная терапия , биологическая обратная связь , десенсибилизация или акупрессура . [2]