Транспортеры моноаминов ( MAT ) — это белки , которые функционируют как интегральные переносчики плазматической мембраны для регулирования концентраций внеклеточных моноаминовых нейротрансмиттеров . Три основных класса — это транспортеры серотонина (SERT), транспортеры дофамина (DAT) и транспортеры норадреналина (NET), которые отвечают за обратный захват связанных с ними аминных нейротрансмиттеров ( серотонина , дофамина и норадреналина ). MAT расположены непосредственно за пределами синаптической щели (перисинаптически), транспортируя переизбыток моноаминовых передатчиков из синаптической щели обратно в цитоплазму пресинаптического нейрона. [1] Регулирование MAT обычно происходит посредством фосфорилирования белков и посттрансляционной модификации . [2] Из-за их значимости в нейронной сигнализации MAT обычно связаны с препаратами, используемыми для лечения психических расстройств, а также с рекреационными наркотиками . Соединения, нацеленные на МАТ, варьируются от лекарств, таких как широкий спектр трициклических антидепрессантов , селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флуоксетин (Прозак), до стимулирующих лекарств, таких как метилфенидат (Риталин) и амфетамин в его многочисленных формах (Аддералл, Декседрин) и производные метамфетамин (Дезоксин) и лисдексамфетамин (Виванс). Кроме того, такие препараты, как МДМА [3] («экстази», «молли») и природные алкалоиды, такие как кокаин, оказывают свое действие частично за счет взаимодействия с МАТ, блокируя транспортеры от вытеснения дофамина, серотонина и других нейротрансмиттеров из синапса. [1] [4]
Существует несколько различных переносчиков моноаминов, расположенных вдоль плазматической мембраны , каждый из которых принадлежит к семейству Na + /Cl − -зависимых субстрат-специфических переносчиков нейрональных мембран. [2]
DAT отвечает за Na + /Cl − -зависимый обратный захват внеклеточного дофамина (DA). [2] DAT можно обнаружить в центральной нервной системе (ЦНС), где они локализуются в черной субстанции и вентральной области покрышки (VTA). DAT также можно обнаружить в периферической нервной системе ( PNS ), где они локализуются в желудке, поджелудочной железе, а также в лимфоцитах . [2] Различные киназы связаны с регуляцией DAT, включая PKA , PKC , PI-3K , ERK1 , ERK2 , Akt , CaMKII , CDK5 и MAPK . [2]
NET отвечает за Na + /Cl − -зависимый обратный захват внеклеточного норадреналина (NE). [2] NET также может обратно захватывать внеклеточный DA. В ЦНС NET локализуется в дендритах и аксонах, обнаруженных как в гиппокампе , так и в коре головного мозга. Периферически NET можно обнаружить в симпатических периферических нейронах, мозговом веществе надпочечников , легких, плаценте и семявыносящих протоках . [1] [2] Регуляция NET связана с MAPK , инсулином , PKC и ангиотензином II . [2]
SERT отвечает за обратный захват внеклеточного серотонина (5-HT) в Na + /Cl − -зависимом процессе. [2] В ЦНС SERT локализуется в коре головного мозга , областях CA1 и CA3 гиппокампа, а также в срединных и дорсальных ядрах шва . В ПНС SERT локализуется в кишечном тракте, надпочечниках , плаценте, легких и тромбоцитах. [1] [2] Экспрессия SERT в тромбоцитах используется как средство для повторного получения 5-HT из внеклеточной среды и позже используется в активации тромбоцитов. Регулирование SERT было связано с острым истощением внутриклеточного Ca Na 2+ , ингибированием кальмодулина , CaMKII, Src , p38 MAP киназой , PKC и активацией NOS / cGMP . [2]
Транспортеры моноаминов являются членами группы Na + /Cl − -зависимых субстрат-специфических нейрональных мембранных транспортеров, принадлежащих к семейству генов SLC6. [5] MATs представляют собой крупные интегральные мембранные белки, состоящие из 12 трансмембранных доменов, соединенных внутриклеточными и внеклеточными петлями. NH 2 и COOH-концы белков MAT расположены в цитоплазме пресинаптических клеток. Все MATs содержат сайты для фосфорилирования протеинкиназы с помощью цАМФ -зависимой протеинкиназы, протеинкиназы C (PKC) и Ca 2+ /кальмодулин-зависимой протеинкиназы. [2] [1]
MAT отвечают за захват моноаминов путем последовательного связывания и котранспорта ионов Na + и Cl − . Градиент концентрации ионов, создаваемый Na + /K + АТФазой плазматической мембраны, обеспечивает движущую силу для захвата моноаминов, опосредованного транспортером. [1] [6] В случае NET и SERT один ион Na + и один ион Cl − транспортируются в клетку с одним NE или 5-HT соответственно. В случае DAT два иона Na + и один ион Cl − транспортируются вместе с одним DA. Когда ионные градиенты изменяются (внеклеточный K + увеличивается или внеклеточный Na + или Cl − уменьшается), транспортеры могут функционировать в обратном направлении, что приводит к чистому оттоку субстратов и ионов из нейрона. [1]
Для возврата в конформацию, обращенную наружу, SERT требует внутриклеточного транспорта K + . Нет никаких доказательств того, что другие транспортеры имеют такое требование. [1]
Фосфорилирование играет ключевую роль в функционировании МАТ. Когда SERT фосфорилируется по пути, зависящему от PKC, происходит интернализация SERT. Интернализация SERT снижает поглощение 5-HT. [2] Аналогичные события фосфорилирования происходят в DAT и NET, снижая транспортную способность клеток MA.
Считается, что переносчики моноаминов являются факторами в нескольких неврологических состояниях из-за их роли в обратном захвате моноаминов дофамина, норадреналина и серотонина. К этим состояниям относятся СДВГ , депрессия , злоупотребление наркотиками , болезнь Паркинсона , шизофрения и синдром Туретта . Доказательства, подтверждающие это убеждение, включают в себя то, что переносчики моноаминов, DAT, NET и SERT, являются важными целевыми участками для терапевтических препаратов, используемых при лечении расстройств настроения. Несколько препаратов используются для лечения симптомов заболеваний путем блокирования переносчиков моноаминов, что приводит к увеличению внеклеточных моноаминов. [7] Кроме того, было показано, что уровни переносчиков моноаминов изменяются при многих из этих психиатрических и неврологических состояний. Наконец, полиморфные вариации в генах переносчиков моноаминов, как предполагается, связаны с такими состояниями, как СДВГ и депрессия. [1]
Было отмечено, что гиперактивность, невнимательность и импульсивность при СДВГ связаны с аномальной функцией и регуляцией DAT. Дофаминергическая гипофункция в лобной коре и базальных ганглиях является нейробиологической особенностью, наблюдаемой при СДВГ. [8] Психостимуляторы , которые сильно ингибируют DAT, такие как метилфенидат и амфетамин , эффективны при лечении СДВГ. Метилфенидат (риталин) ингибирует как DAT, так и NET, что приводит к увеличению внеклеточного дофамина и норадреналина, которые могут легко связывать постсинаптические клетки. Метилфенидат нацелен на DAT как неселективный ингибитор обратного захвата . [2] Метилфенидат не является ингибитором SERT. [8]
Было отмечено, что патология депрессии включает дисфункцию моноаминовых нейротрансмиттерных цепей в ЦНС, в частности серотонина и норадреналина. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются наиболее широко используемыми антидепрессантами и включают флуоксетин (Прозак), циталопрам (Целекса) и флувоксамин (Лювокс). Эти препараты ингибируют обратный захват серотонина из внеклеточного пространства в синаптическое окончание путем избирательного ингибирования SERT. Недавно было отмечено, что серотонин, норадреналин и дофамин могут быть вовлечены в депрессию. Поэтому такие препараты, как венлафаксин и пароксетин, используются в качестве эффективных антидепрессантов, которые избирательно ингибируют как SERT, так и NET. [9] Трициклический антидепрессант дезипрамин является антидепрессантным препаратом, который является относительно селективным ингибитором захвата NE. Исследования ингибирования NET коррелируют с антидепрессивной активностью. [10]
Регуляция NET связана с измененной передачей дофамина и поведением, подобным шизофрении. Нисоксетин является ингибитором NET и обращает вспять некоторое поведение, связанное с шизофренией. Активность NET регулирует равновесие NE и DA. Кроме того, для нормального очищения DA необходим функциональный DAT, что предполагает, что дисфункция DAT может способствовать шизофрении. [2]
DAT также является целью нескольких «DAT-блокаторов», включая амфетамин и кокаин . Эти химические вещества подавляют действие DAT и, в меньшей степени, других переносчиков моноаминов, но их эффекты опосредованы отдельными механизмами.
Транспортеры моноаминов являются установленными мишенями для многих фармакологических агентов, которые влияют на функцию мозга, включая психостимуляторы кокаин и амфетамин . Кокаин и амфетамин используют разные механизмы, которые оба приводят к увеличению внеклеточных моноаминов за счет снижения обратного захвата. Психостимуляторы влияют в первую очередь на DAT, хотя есть некоторое ингибирование в SERT и NET. Значительное увеличение синаптического дофамина приводит к повышенной стимуляции целевых нейронов, которые, как полагают, создают ощущения кокаина. [1]
Стимулирующие и эйфорические эффекты кокаина возникают, когда кокаин подавляет обратный захват дофамина DAT, что приводит к увеличению внеклеточного дофамина. Затем дофамин может легче связывать нейроны, что чрезмерно стимулирует клетки. Кокаин является неселективным, конкурентным ингибитором транспортеров моноаминов, разделяя механизм, схожий с механизмом метилфенидата . Кокаин взаимодействует с DAT, SERT и NET, хотя поведенческие и подкрепляющие эффекты кокаина зависят от его ингибирования DAT и увеличения внеклеточного дофамина. [1]
Напротив, амфетамин проникает в пресинаптический нейрон напрямую через нейрональную мембрану или через транспортеры моноаминов, конкурируя за обратный захват с нейротрансмиттерами. Попав внутрь, он связывается с TAAR1 или проникает в синаптические пузырьки через VMAT2 . Когда амфетамин связывается с TAAR1, он снижает скорость постсинаптической рецепторной активации и запускает сигнализацию протеинкиназы A и протеинкиназы C , что приводит к фосфорилированию транспортера. Затем фосфорилированные транспортеры либо действуют в обратном направлении, либо уходят в пресинаптический нейрон и прекращают транспорт. Когда амфетамин проникает в синаптические пузырьки через VMAT2, моноамины высвобождаются в цитозоль. [11] [12]
Область исследований транспортеров моноаминов началась примерно пять десятилетий назад [ время? ] с исследованиями Юлиуса Аксельрода по NET. Аксельрод в конечном итоге получил свою Нобелевскую премию за это исследование, которое привело к открытию DAT и SERT, а также последствий, связанных с взаимодействием антидепрессантов и психостимуляторов с белками MAT. Со времени первых исследований Аксельрода понимание фармакологических и функциональных свойств белков MAT имело важное значение для открытия терапевтического лечения многих психических расстройств. [1] В 1990-х годах различные методы клонирования с использованием MAT прояснили генетическую структуру этих белков. В 1991 году Сьюзан Амара и ее коллеги определили аминокислотную последовательность NET, обнаружив ее относительно высокое кодирующее сходство с таковым транспортера GABA . [1]
В настоящее время ведутся исследования, чтобы понять, как функционируют и регулируются МАТ, путем изучения недавно обнаруженных структурных и функциональных доменов этих белков. [1] [13] За последнее десятилетие доступность целенаправленного нарушения генов-транспортеров моноаминов в моделях животных, а также подходы к визуализации in vivo продемонстрировали прогресс в исследованиях, связанных с психиатрическими и двигательными расстройствами. [1] Текущие исследования пытаются выяснить, в какой степени каскады киназ, белки, взаимодействующие с транспортерами, и фосфорилирование способствуют регуляции МАТ. [2]
Ниже приведены примеры препаратов, которые действуют напрямую, ингибируя два или более MAT одновременно. Ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина ( SNRI ) действуют, блокируя как SERT, так и NET. Ингибиторы тройного обратного захвата ( TRI ) действуют, блокируя DAT, NET и SERT одновременно. Большинство современных антидепрессантов работают по принципу блокирования транспортеров обратного захвата. SSRI, такие как флуоксетин (прозак), и SNRI, такие как венлафаксин, являются основными типами препаратов, назначаемых в первой линии лечения депрессии и тревожности.
{{cite web}}: Отсутствует или пусто |title=( помощь )
Медиа, связанные с переносчиками моноаминов на Wikimedia Commons