stringtranslate.com

урацил

Урацил ( / ˈ j ʊər ə s ɪ l / ) ( символ U или Ura ) — одно из четырёх нуклеотидных оснований в нуклеиновой кислоте РНК . Остальные — аденин (A), цитозин (C) и гуанин (G). В РНК урацил связывается с аденином посредством двух водородных связей . В ДНК азотистое основание урацила заменяется тимином (T). Урацил — это деметилированная форма тимина .

Урацил — это распространенное и встречающееся в природе производное пиримидина . [2] Название «урацил» было придумано в 1885 году немецким химиком Робертом Берендом , который пытался синтезировать производные мочевой кислоты . [3] Первоначально обнаруженный в 1900 году Альберто Асколи , он был выделен путем гидролиза нуклеина дрожжей ; [4] он также был обнаружен в тимусе и селезенке быка , сперме сельди и зародышах пшеницы . [5] Это плоское ненасыщенное соединение, которое обладает способностью поглощать свет. [6]

Урацил, который был образован внеземным путем, был обнаружен в метеорите Мерчисон [7] , в околоземном астероиде [ 8] и, возможно, на поверхности луны Титан [9] . Он был синтезирован в холодных лабораторных условиях, похожих на условия открытого космоса, из пиримидина, погруженного в водяной лед и подвергнутого воздействию ультрафиолетового света [10] .

Характеристики

В РНК урацил образует пару оснований с аденином и заменяет тимин во время транскрипции ДНК. Метилирование урацила приводит к образованию тимина. [11] В ДНК эволюционная замена урацила на тимин могла повысить стабильность ДНК и эффективность репликации ДНК (обсуждается ниже). Урацил образует пару с аденином посредством водородных связей . При образовании пары оснований с аденином урацил действует как акцептор водородной связи, так и донор водородной связи. В РНК урацил связывается с рибозным сахаром, образуя рибонуклеозид уридин . Когда фосфат присоединяется к уридину, образуется уридин-5′-монофосфат. [6]

Урацил претерпевает таутомерные сдвиги амид-имидовая кислота, поскольку любая ядерная нестабильность молекулы, которая может быть из-за отсутствия формальной ароматичности , компенсируется циклической амидной стабильностью. [5] Амидный таутомер называется лактамной структурой, в то время как таутомер имидовой кислоты называется лактимной структурой. Эти таутомерные формы преобладают при pH  7. Лактамная структура является наиболее распространенной формой урацила.

Таутомеры урацила : структура амида или лактама (слева) и структура имида или лактима (справа)

Урацил также перерабатывается в нуклеотиды, подвергаясь серии реакций фосфорибозилтрансферазы. [2] Распад урацила приводит к образованию субстратов β-аланина , диоксида углерода и аммиака . [2]

C4H4N2O2 → H3NCH2CH2COO − + NH​​​​​​​​​​​​​+4+ CO2​

Окислительная деградация урацила приводит к образованию мочевины и малеиновой кислоты в присутствии H 2 O 2 и Fe 2+ или в присутствии двухатомного кислорода и Fe 2+ .

Урацил — слабая кислота . Первое место ионизации урацила неизвестно. [12] Отрицательный заряд помещается на анион кислорода и производит p K a , меньший или равный 12. Основное p K a  = −3,4, в то время как кислотное p K a  = 9,38 9 . В газовой фазе урацил имеет четыре места, которые более кислые, чем вода. [13]

В ДНК

Урацил редко встречается в ДНК, и это могло быть эволюционным изменением для повышения генетической стабильности. Это связано с тем, что цитозин может дезаминироваться спонтанно, образуя урацил посредством гидролитического дезаминирования. Поэтому, если бы существовал организм, который использовал урацил в своей ДНК, дезаминирование цитозина (который подвергается спариванию оснований с гуанином) привело бы к образованию урацила (который будет спариваться с аденином) во время синтеза ДНК. Урацил-ДНК-гликозилаза вырезает основания урацила из двухцепочечной ДНК. Поэтому этот фермент распознает и вырезает оба типа урацила — тот, который включен естественным образом, и тот, который образован в результате дезаминирования цитозина, что может вызвать ненужные и ненадлежащие процессы восстановления. [14]

Считается, что эта проблема была решена в терминах эволюции, то есть путем «маркировки» (метилирования) урацила. Метилированный урацил идентичен тимину. Отсюда гипотеза, что со временем тимин стал стандартом в ДНК вместо урацила. Таким образом, клетки продолжают использовать урацил в РНК, а не в ДНК, поскольку РНК живет меньше, чем ДНК, и любые потенциальные ошибки, связанные с урацилом, не приводят к длительному повреждению. По-видимому, либо не было эволюционного давления, чтобы заменить урацил в РНК на более сложный тимин, либо урацил имеет какое-то химическое свойство, которое полезно в РНК, которого нет у тимина. ДНК, содержащая урацил, все еще существует, например, в

Синтез

Биологический

Организмы синтезируют урацил в форме уридинмонофосфата (УМФ) путем декарбоксилирования оротидин 5'-монофосфата (оротидиловой кислоты). У людей это декарбоксилирование достигается ферментом УМФ-синтазой . В отличие от пуриновых нуклеотидов, пиримидиновое кольцо (оротидиловая кислота), которое приводит к урацилу, синтезируется первым, а затем связывается с рибозофосфатом , образуя УМФ. [16]

Лаборатория

Существует множество лабораторных синтезов урацила. Первая реакция является самой простой из реакций синтеза, путем добавления воды к цитозину для получения урацила и аммиака : [2]

С4Н5N3О + Н2О → С4Н4N2О2 + NH3​​​​​​​​​​​​​​​​

Наиболее распространенный способ синтеза урацила – конденсация яблочной кислоты с мочевиной в дымящей серной кислоте : [5]

C 4 H 4 O 4 + NH 2 CONH 2 → C 4 H 4 N 2 O 2 + 2 H 2 O + CO

Урацил также может быть синтезирован путем двойного разложения тиоурацила в водной хлоруксусной кислоте . [5]

Фотодегидрирование 5,6-диурацила, который синтезируется путем реакции бета- аланина с мочевиной , приводит к образованию урацила. [17]

Пребиотик

В 2009 году ученые НАСА сообщили о получении урацила из пиримидина и водяного льда путем воздействия на него ультрафиолетового света в условиях, подобных космическим. [10] Это предполагает возможный естественный исходный источник урацила. [18] В 2014 году ученые НАСА сообщили , что дополнительные сложные органические соединения ДНК и РНК жизни , включая урацил, цитозин и тимин , были образованы в лабораторных условиях в условиях открытого космоса , начиная со льда, пиримидина , аммиака и метанола, которые являются соединениями, обнаруженными в астрофизических средах. [19] Пиримидин, как и полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), богатые углеродом химические вещества, обнаруженные во Вселенной , могли образоваться в красных гигантах или в межзвездных пылевых и газовых облаках. [20]

На основании изотопных соотношений 12 C/ 13 C органических соединений, обнаруженных в метеорите Мерчисон , считается, что урацил, ксантин и родственные молекулы также могут быть образованы внеземными путями. [7] Данные миссии Кассини , вращающейся в системе Сатурна , предполагают, что урацил присутствует на поверхности луны Титан . [9] В 2023 году урацил был обнаружен в образце с 162173 Рюгу , околоземного астероида , не имеющего контакта с биосферой Земли, что дает дополнительные доказательства синтеза в космосе. [8]

Реакции

Химическая структура уридина

Урацил легко вступает в обычные реакции, включая окисление , нитрование и алкилирование . В присутствии фенола (PhOH) и гипохлорита натрия (NaOCl) урацил можно визуализировать в ультрафиолетовом свете . [5] Урацил также обладает способностью реагировать с элементарными галогенами из-за наличия более чем одной сильной электронодонорной группы. [5]

Урацил легко присоединяется к рибозным сахарам и фосфатам , чтобы участвовать в синтезе и дальнейших реакциях в организме. Урацил становится уридином , уридинмонофосфатом (УМФ), уридиндифосфатом (УДФ), уридинтрифосфатом (УТФ) и уридиндифосфатглюкозой (УДФ-глюкозой). Каждая из этих молекул синтезируется в организме и имеет определенные функции.

Когда урацил реагирует с безводным гидразином , происходит кинетическая реакция первого порядка, и урациловое кольцо раскрывается. [21] Если pH реакции увеличивается до > 10,5, образуется анион урацила, что значительно замедляет реакцию. Такое же замедление реакции происходит, если pH уменьшается из-за протонирования гидразина. [21] Реакционная способность урацила остается неизменной, даже если изменяется температура. [21]

Использует

Использование урацила в организме заключается в том, чтобы помочь осуществить синтез многих ферментов, необходимых для функционирования клеток, посредством связывания с рибозами и фосфатами. [2] Урацил служит аллостерическим регулятором и коферментом для реакций у животных и растений. [22] UMP контролирует активность карбамоилфосфатсинтетазы и аспартаттранскарбамоилазы у растений, в то время как UDP и UTP регулируют активность CPSase II у животных . UDP-глюкоза регулирует превращение глюкозы в галактозу в печени и других тканях в процессе углеводного обмена . [22] Урацил также участвует в биосинтезе полисахаридов и транспортировке сахаров, содержащих альдегиды . [ 22] Урацил важен для детоксикации многих канцерогенов , например, тех, которые содержатся в табачном дыме. [23] Урацил также требуется для детоксикации многих наркотиков, таких как каннабиноиды (ТГК) [24] и морфин (опиоиды). [25] Он также может немного увеличить риск развития рака в необычных случаях, когда организм испытывает острый дефицит фолиевой кислоты . [26] Дефицит фолиевой кислоты приводит к увеличению соотношения дезоксиуридинмонофосфатов (dUMP)/ дезокситимидинмонофосфатов (dTMP) и неправильному включению урацила в ДНК и, в конечном итоге, к низкой выработке ДНК. [26]

Урацил может использоваться для доставки лекарств и в качестве фармацевтического средства . Когда элементарный фтор реагирует с урацилом, они производят 5-фторурацил . 5-фторурацил является противораковым препаратом ( антиметаболитом ), используемым для маскировки под урацил в процессе репликации нуклеиновой кислоты. [2] Поскольку 5-фторурацил похож по форме, но не подвергается той же химии, что и урацил, препарат ингибирует ферменты транскрипции РНК , тем самым блокируя синтез РНК и останавливая рост раковых клеток. [2] Урацил также может использоваться в синтезе кофеина. [27] Урацил также показал потенциал в качестве ингибитора вирусного капсида ВИЧ. [28] Производные урацила обладают противовирусной, противотуберкулезной и противолейшманиозной активностью. [29] [30] [31]

Урацил можно использовать для определения микробного загрязнения томатов . Присутствие урацила указывает на загрязнение плодов молочнокислыми бактериями . [32] Производные урацила, содержащие диазиновое кольцо, используются в пестицидах . [33] Производные урацила чаще используются в качестве антифотосинтетических гербицидов , уничтожая сорняки в хлопчатнике , сахарной свекле , репе , сое , горохе , посевах подсолнечника , виноградниках , ягодных плантациях и садах . [33] Производные урацила могут усиливать активность антимикробных полисахаридов, таких как хитозан . [34]

У дрожжей концентрация урацила обратно пропорциональна урацилпермеазе. [35]

Смеси, содержащие урацил, также обычно используются для тестирования обращенно-фазовых ВЭЖХ- колонок. Поскольку урацил практически не удерживается неполярной неподвижной фазой, это можно использовать для определения времени задержки (и, следовательно, объема задержки, учитывая известную скорость потока) системы.

Ссылки

  1. ^ Myers RL (2007). "Глава 29: Цитозин, тимин и урацил". 100 самых важных химических соединений: справочное руководство . Westport, Conn.: Greenwood Press. стр. 92–93. ISBN 978-0-313-33758-1.
  2. ^ abcdefg Гарретт Р. Х., Гришэм К. М. (1997). Принципы биохимии с фокусом на человеке . США: Brooks/Cole Thomson Learning.
  3. ^ Беренд Р. (1885). «Versuche zur Synthese von Körpern der Harnsäurereihe» [Опыты по синтезу веществ ряда мочевой кислоты]. Аннален дер Хими . 229 (1–2): 1–44. дои : 10.1002/jlac.18852290102. Dasselbe stellt sich sonach als Mmethylderiva der Verbindung: welche ich willkürlich mit dem Namen Uracil belege, dar. [Поэтому то же соединение представлено как метильное производное соединения, которому я условно назову « урацил ».]
  4. ^ Асколи А (1900). «Über ein neues Spaltungsprodukt des Hefenucleins» [О новом продукте расщепления нуклеиновой кислоты дрожжей]. Zeitschrift für Physiologische Chemie . 31 (1–2): 161–164. дои : 10.1515/bchm2.1901.31.1-2.161. Архивировано из оригинала 12 мая 2018 года.
  5. ^ abcdef Brown DJ, Evans RF, Cowden WB, Fenn MD (1994). Taylor EC (ред.). Пиримидины. Гетероциклические соединения. Т. 52. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Wiley. ISBN 9780471506560. Архивировано из оригинала 12 мая 2018 года.
  6. ^ ab Horton HR, Moran LA, Ochs RS, Rawn DJ, Scrimgeour KG (2002). Принципы биохимии (3-е изд.). Upper Saddle River, NJ: Prentice Hall. ISBN 9780130266729.
  7. ^ ab Martins Z, Botta O, Fogel ML, Sephton MA, Glavin DP, Watson JS и др. (2008). «Внеземные азотистые основания в метеорите Мурчисон». Earth and Planetary Science Letters . 270 (1–2): 130–136. arXiv : 0806.2286 . Bibcode : 2008E&PSL.270..130M. doi : 10.1016/j.epsl.2008.03.026. S2CID  14309508.
  8. ^ ab Оба Ю, Кога Т, Такано Ю, Огава Н.О., Окоучи Н., Сасаки К. и др. (2023). «Урацил в углеродистом астероиде (162173) Рюгу». Природные коммуникации . 14 (1): 1292. Бибкод : 2023NatCo..14.1292O. дои : 10.1038/s41467-023-36904-3. ПМЦ 10030641 . ПМИД  36944653. 
  9. ^ ab Clark RN, Pearson N, Brown RH, Cruikshank DP, Barnes J, Jaumann R и др. (2012). «Состав поверхности Титана». Американское астрономическое общество . 44 : 201.02. Bibcode : 2012DPS....4420102C.
  10. ^ ab Nuevo, Michel; Milam, Stefanie N.; Sandford, Scott A.; Elsila, Jamie E.; Dworkin, Jason P. (2009). «Образование урацила из ультрафиолетового фотооблучения пиримидина в чистых льдах H2O». Astrobiology . 9 (7): 683–695. Bibcode : 2009AsBio...9..683N. doi : 10.1089/ast.2008.0324. ISSN  1531-1074. PMID  19778279.
  11. ^ "MadSciNet: 24-часовая взрывающаяся лаборатория". www.madsci.org . Архивировано из оригинала 18 июля 2005 г.
  12. ^ Zorbach WW, Tipson RS (1973). Синтетические процедуры в химии нуклеиновых кислот: Физические и физико-химические средства определения структуры . Том 2. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Wiley-Interscience. ISBN 9780471984184.
  13. ^ Куринович МА, Ли Дж. К. (август 2002 г.). «Кислотность урацила и аналогов урацила в газовой фазе: четыре неожиданно кислых участка и биологические последствия». Журнал Американского общества масс-спектрометрии . 13 (8): 985–995. doi : 10.1016/S1044-0305(02)00410-5 . PMID  12216739.
  14. ^ Békési A, Vértessy BG (2011). «Урацил в ДНК: ошибка или сигнал?». Наука в школе : 18. Архивировано из оригинала 23 марта 2016 г.
  15. ^ Wang Z, Mosbaugh DW (март 1988). «Ингибитор урацил-ДНК-гликозилазы бактериофага PBS2: клонирование и эффекты экспрессии гена-ингибитора в Escherichia coli». Журнал бактериологии . 170 (3): 1082–1091. doi :10.1128/JB.170.3.1082-1091.1988. PMC 210877. PMID  2963806 . 
  16. ^ Löffler, Monika; Zameitat, Elke (2004). "Биосинтез пиримидина". Энциклопедия биологической химии . Elsevier. стр. 600–605. doi :10.1016/b0-12-443710-9/00574-3. ISBN 9780124437104.
  17. ^ Chittenden GJ, Schwartz AW (сентябрь 1976 г.). «Возможный путь пребиотического синтеза урацила путем фотодегидрогенизации». Nature . 263 (5575): 350–351. Bibcode :1976Natur.263..350C. doi :10.1038/263350a0. PMID  958495. S2CID  4166393.
  18. ^ Marlaire R (5 ноября 2009 г.). «NASA воспроизводит строительный блок жизни в лаборатории». NASA . Архивировано из оригинала 4 марта 2016 г. Получено 5 марта 2015 г.
  19. ^ Nuevo, Michel; Materese, Christopher K.; Sandford, Scott A. (2014). «Фотохимия пиримидина в реалистичных астрофизических ICES и производство азотистых оснований». The Astrophysical Journal . 793 (2): 125. Bibcode :2014ApJ...793..125N. doi :10.1088/0004-637x/793/2/125. ISSN  1538-4357. S2CID  54189201.
  20. ^ Marlaire R (3 марта 2015 г.). «NASA Ames воспроизводит строительные блоки жизни в лаборатории». NASA . Архивировано из оригинала 5 марта 2015 г. Получено 5 марта 2015 г.
  21. ^ abc Кочетков NK, Будовский EI, ред. (1972). Органическая химия нуклеиновых кислот . Т. Часть B. Нью-Йорк: Plenum Press. doi :10.1007/978-1-4684-2973-2. ISBN 9781468429756.
  22. ^ abc Brown EG (1998). Brown EG (ред.). Кольцевой азот и ключевые биомолекулы: биохимия N -гетероциклов . Бостон, Массачусетс: Lluwer Academic Publishers. doi :10.1007/978-94-011-4906-8. ISBN 9780412835704. S2CID  9708198.
  23. ^ Olson KC, Sun D, ​​Chen G, Sharma AK, Amin S, Ropson IJ и др. (сентябрь 2011 г.). «Характеристика глюкуронирования дибензо[a,l]пирен-транс-11,12-диола (дибензо[def,p]хризена) с помощью UDP-глюкуронозилтрансфераз». Chemical Research in Toxicology . 24 (9): 1549–1559. doi :10.1021/tx200178v. PMC 3177992 . PMID  21780761. 
  24. ^ Mazur A, Lichti CF, Prather PL, Zielinska AK, Bratton SM, Gallus-Zawada A и др. (Июль 2009 г.). «Характеристика человеческих печеночных и внепеченочных ферментов UDP-глюкуронозилтрансферазы, участвующих в метаболизме классических каннабиноидов». Drug Metabolism and Disposition . 37 (7): 1496–1504. doi :10.1124/dmd.109.026898. PMC 2698943. PMID 19339377  . 
  25. ^ Де Грегори С., Де Грегори М., Ранзани Г.Н., Аллегри М., Минелла С., Регацци М. (март 2012 г.). «Метаболизм морфина, транспорт и расположение мозга». Метаболические заболевания головного мозга . 27 (1): 1–5. doi : 10.1007/s11011-011-9274-6. ПМЦ 3276770 . ПМИД  22193538. 
  26. ^ ab Mashiyama ST, Courtemanche C, Elson-Schwab I, Crott J, Lee BL, Ong CN и др. (июль 2004 г.). «Урацил в ДНК, определенный с помощью улучшенного анализа, увеличивается при добавлении дезоксинуклеозидов к культивируемым лимфоцитам человека с дефицитом фолата». Аналитическая биохимия . 330 (1): 58–69. doi :10.1016/j.ab.2004.03.065. PMID  15183762.
  27. ^ Заяц М.А., Закшевский А.Г., Коваль М.Г., Нараян С. (2003). «Новый метод синтеза кофеина из урацила». Синтетические коммуникации . 33 (19): 3291–3297. дои : 10.1081/SCC-120023986. S2CID  43220488.
  28. ^ Ramesh D, Mohanty AK, De A, Vijayakumar BG, Sethumadhavan A, Muthuvel SK и др. (июнь 2022 г.). «Производные урацила как ингибиторы капсидного белка ВИЧ-1: дизайн, исследования in silico, in vitro и цитотоксичности». RSC Advances . 12 (27): 17466–17480. Bibcode :2022RSCAd..1217466R. doi :10.1039/D2RA02450K. PMC 9190787 . PMID  35765450. 
  29. ^ Рамеш, Дипти; Виджаякумар, Баладжи Гоуривел; Каннан, Тараниккарасу (06 мая 2021 г.). «Достижения в области нуклеозидов и аналогов нуклеотидов в борьбе с инфекциями, вызванными вирусом иммунодефицита человека и вирусом гепатита». ХимМедХим . 16 (9): 1403–1419. doi : 10.1002/cmdc.202000849. ISSN  1860-7179. PMID  33427377. S2CID  231576801.
  30. ^ Рамеш, Дипти; Виджаякумар, Баладжи Гоуривел; Каннан, Тараниккарасу (2020-12-01). «Терапевтический потенциал урацила и его производных в борьбе с патогенными и физиологическими расстройствами». Европейский журнал медицинской химии . 207 : 112801. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112801. ISSN  0223-5234. PMID  32927231. S2CID  221724578.
  31. ^ Ramesh D, Sarkar D, Joji A, Singh M, Mohanty AK, G Vijayakumar B и др. (апрель 2022 г.). «Первые в своем классе пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионы против лейшманиоза и туберкулеза: обоснование, исследования in vitro, ex vivo и механистические идеи». Архив фармации . 355 (4): e2100440. doi :10.1002/ardp.202100440. PMID  35106845. S2CID  246474821.
  32. ^ Hidalgo A, Pompei C, Galli A, Cazzola S (январь 2005 г.). «Урацил как показатель загрязнения томатных продуктов молочнокислыми бактериями». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 53 (2): 349–355. doi :10.1021/jf0486489. PMID  15656671.
  33. ^ ab Пожарский АФ, Солдатенков АТ, Катрицкий А.Р. (1997). Гетероциклы в жизни и обществе: введение в гетероциклическую химию и биохимию и роль гетероциклов в науке, технологии, медицине и сельском хозяйстве . Нью-Йорк, Нью-Йорк: John Wiley and Sons. ISBN 9780471960348.
  34. ^ Виджаякумар, Баладжи Гоуривел; Рамеш, Дипти; Маникандан, К. Сантош; Тереза, Мэри; Сетумадхаван, Айшвария; Приядарисини, В. Бринда; Радхакришнан, ЕК; Мани, Махешваран; Каннан, Тараниккарасу (01 июня 2022 г.). «Хитозан с подвесными (Е)-5-((4-ацетилфенил)диазенил)-6-аминоурациловыми группами как синергетические противомикробные средства». Журнал химии материалов Б. 10 (21): 4048–4058. дои : 10.1039/D2TB00240J. ISSN  2050-7518. PMID  35507973. S2CID  248526212.
  35. ^ Séron K, Blondel MO, Haguenauer-Tsapis R, Volland C (март 1999). "Урацил-индуцированная понижающая регуляция урациловой пермеазы дрожжей". Journal of Bacteriology . 181 (6): 1793–1800. doi :10.1128 / JB.181.6.1793-1800.1999. PMC 93577. PMID  10074071. 

Внешние ссылки