stringtranslate.com

Биохимия болезни Альцгеймера

Биохимия болезни Альцгеймера , наиболее распространенной причины деменции , еще не очень хорошо изучена. Болезнь Альцгеймера (БА) была идентифицирована как протеопатия : заболевание неправильного сворачивания белков из-за накопления аномально свернутого белка бета-амилоида (Аβ) в головном мозге . [1] Бета-амилоид представляет собой короткий пептид , который является аномальным протеолитическим побочным продуктом трансмембранного белка -предшественника бета-амилоида (APP), функция которого неясна, но считается, что он участвует в развитии нейронов . [2] Пресенилины являются компонентами протеолитического комплекса, участвующих в процессинге и деградации АРР . [3] [4]

Бета- мономеры амилоида растворимы и содержат короткие участки бета-листа и вторичные структуры спирали полипролина II в растворе [5] , хотя в мембранах они в основном являются альфа-спиральными ; [6] однако при достаточно высокой концентрации они претерпевают резкие конформационные изменения с образованием третичной структуры , богатой бета-листами , которая агрегируется с образованием амилоидных фибрилл . [7] Эти фибриллы и олигомерные формы Aβ откладываются вне нейронов в образованиях, известных как сенильные бляшки . Существуют различные типы бляшек, в том числе диффузные , компактные , сердцевинные или нейритные бляшки , а также отложения Aβ в стенках мелких кровеносных сосудов головного мозга, называемые церебральной амилоидной ангиопатией . [8] [9]

БА также считается таупатией из-за аномальной агрегации тау -белка , белка, ассоциированного с микротрубочками, экспрессируемого в нейронах, который обычно действует для стабилизации микротрубочек в клеточном цитоскелете . Как и большинство белков, связанных с микротрубочками , тау обычно регулируется фосфорилированием ; однако при болезни Альцгеймера гиперфосфорилированный тау-белок накапливается в виде парных спиральных нитей [10] , которые, в свою очередь, агрегируются в массы внутри тел нервных клеток, известные как нейрофибриллярные клубки, и в виде дистрофических нейритов , связанных с амилоидными бляшками. Хотя о процессе сборки филаментов известно мало, было показано, что истощение белка пролилизомеразы в семействе парвулина ускоряет накопление аномального тау. [11] [12]

Нейровоспаление также участвует в сложном каскаде, приводящем к патологии и симптомам БА. Значительные патологические и клинические данные документируют иммунологические изменения, связанные с АД, включая повышение концентрации провоспалительных цитокинов в крови и спинномозговой жидкости. [13] [14] Могут ли эти изменения быть причиной или следствием БА, еще предстоит полностью понять, но воспаление в головном мозге, включая повышенную реактивность резидентной микроглии в отношении отложений амилоида, вовлечено в патогенез и прогрессирование БА. . [15] Большая часть известной биохимии болезни Альцгеймера была расшифрована посредством исследований с использованием экспериментальных моделей болезни Альцгеймера .

Невропатология

На макроскопическом уровне БА характеризуется потерей нейронов и синапсов в коре головного мозга и некоторых подкорковых областях. Это приводит к грубой атрофии пораженных областей, включая дегенерацию височной и теменной долей , а также частей лобной коры и поясной извилины . [16]

И амилоидные бляшки , и нейрофибриллярные клубки четко видны при микроскопии в мозге с болезнью Альцгеймера. [17] Бляшки представляют собой плотные, в основном нерастворимые отложения белка и клеточного материала снаружи и вокруг нейронов. Клубки — это нерастворимые скрученные волокна, которые накапливаются внутри нервной клетки. Хотя у многих пожилых людей появляются бляшки и клубки, у пациентов с болезнью Альцгеймера они имеются в гораздо большей степени и в разных местах мозга. [18]

Биохимические характеристики

Фундаментальным для понимания болезни Альцгеймера являются биохимические процессы, которые приводят к накоплению бляшек бета-амилоида и клубков тау-белка. Хрупкий баланс ферментов секретаз регулирует накопление бета-амилоида. Недавно была подчеркнута связь между активностью холинергических нейронов и активностью альфа-секретазы [19] , которая может препятствовать отложению белков бета-амилоида в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера была идентифицирована как болезнь неправильного сворачивания белков , или протеопатия , из-за накопления аномально свернутых белков бета-амилоида в мозге пациентов с AD. [1] Аномальное накопление бета-амилоида сначала можно обнаружить с помощью анализа спинномозговой жидкости, а затем с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). [20]

Хотя БА имеет те же патофизиологические механизмы, что и прионные заболевания , в отличие от прионных заболеваний он не передается в дикой природе. [21] Любая трансмиссивность, которую он может иметь, ограничивается исключительно чрезвычайно редкими ятрогенными событиями, вызванными донорскими методами лечения, которые больше не используются. [22] Бета-амилоид, также обозначаемый как Aβ, представляет собой короткий пептид , который является протеолитическим побочным продуктом трансмембранного белка- предшественника амилоида (APP), функция которого неясна, но считается, что он участвует в развитии нейронов. Пресенилины являются компонентами протеолитического комплекса, участвующих в процессинге и деградации АРР . [4] Хотя бета- мономеры амилоида безвредны, они претерпевают резкие конформационные изменения при достаточно высоких концентрациях, образуя богатую бета-листами третичную структуру , которая агрегирует с образованием амилоидных фибрилл [7] , которые откладываются снаружи нейронов в плотных образованиях, известных как сенильные бляшки или сенильные бляшки . невритные бляшки , в менее плотных агрегатах в виде диффузных бляшек , а иногда и в стенках мелких кровеносных сосудов головного мозга в процессе, называемом амилоидной ангиопатией или конгофильной ангиопатией .

БА также считается таупатией из-за аномальной агрегации тау -белка , белка, ассоциированного с микротрубочками, экспрессируемого в нейронах, который обычно действует для стабилизации микротрубочек в клеточном цитоскелете . Как и большинство белков, связанных с микротрубочками, тау обычно регулируется фосфорилированием ; однако у пациентов с АД гиперфосфорилированный тау накапливается в виде парных спиральных нитей [10] , которые, в свою очередь, агрегируются в массы внутри тел нервных клеток, известные как нейрофибриллярные клубки, и в виде дистрофических нейритов , связанных с амилоидными бляшками.

Уровни нейромедиатора ацетилхолина (АХ) снижаются. Уровни других нейромедиаторов серотонина , норадреналина и соматостатина также часто снижаются. Пополнение АХ антихолинэстеразами является одобренным FDA методом лечения. Альтернативный метод стимуляции АХ-рецепторов типов М1-М3 синтетическими агонистами, имеющими более медленную скорость диссоциации от рецептора, был предложен в качестве холиномиметика нового поколения при болезни Альцгеймера [15] .

Механизмы заболевания

Хотя общие гистологические особенности БА в головном мозге хорошо охарактеризованы, относительно основной причины было выдвинуто несколько различных гипотез. Среди старейших гипотез является холинергическая гипотеза, которая предполагает, что дефицит холинергической передачи сигналов инициирует прогрессирование заболевания. [23] Современные теории устанавливают, что как неправильное сворачивание тау-белка внутри клетки, так и агрегация бета-амилоида вне клетки инициируют каскад, ведущий к патологии AD. [24] [25] Новые потенциальные гипотезы предполагают, что метаболические факторы, [26] сосудистые нарушения, [27] и хронически повышенное воспаление в головном мозге [28] являются факторами, способствующими развитию БА. Гипотеза молекулярной инициации бета-амилоида на сегодняшний день стала доминирующей среди многих исследователей. [29] Гипотеза амилоида и тау является наиболее широко распространенной.

Гипотеза Тау

Гипотеза о том, что тау является основным причинным фактором, уже давно основана на наблюдении, что отложение амилоидных бляшек плохо коррелирует с потерей нейронов. [30] Был предложен механизм нейротоксичности , основанный на потере тау-белка, стабилизирующего микротрубочки, что приводит к деградации цитоскелета. [31] Однако не было достигнуто консенсуса относительно того, предшествует ли гиперфосфорилирование тау или оно вызвано образованием аномальных агрегатов спиральных филаментов. [32] Гипотеза тау также подтверждается существованием других заболеваний, известных как таупатии , при которых тот же белок явно неправильно свернут. [33] Однако большинство исследователей поддерживают альтернативную гипотезу о том, что амилоид является основным возбудителем. [32]

Амилоидная гипотеза

Гипотеза амилоида была открыта потому, что ген предшественника бета-амилоида APP расположен на хромосоме 21 , а у пациентов с трисомией 21 , более известной как синдром Дауна , у которых есть дополнительная копия гена , к 40 годам наблюдаются расстройства, подобные AD. [34] [35] Гипотеза амилоида указывает на цитотоксичность зрелых агрегированных амилоидных фибрилл, которые, как полагают, являются токсичной формой белка, ответственного за нарушение гомеостаза ионов кальция в клетке и, таким образом, вызывая апоптоз . [36] Эта гипотеза подтверждается наблюдением, что более высокие уровни варианта бета-амилоидного белка, который, как известно, быстрее формирует фибриллы in vitro, коррелируют с более ранним началом и более серьезными когнитивными нарушениями в моделях на мышах [37] и с диагнозом AD у людей. [38] Однако механизмы индуцированного притока кальция или предложения альтернативных цитотоксических механизмов со стороны зрелых фибрилл не очевидны. [ нужны разъяснения ]

Блок-схема, показывающая роль апоморфина при болезни Альцгеймера.

Более поздний вариант гипотезы амилоида идентифицирует цитотоксические виды как промежуточную неправильно свернутую форму бета-амилоида, не растворимый мономер и не зрелый агрегированный полимер, а олигомерные виды, возможно, тороидальные или звездообразные с центральным каналом [39], которые могут вызывают апоптоз путем физического прокалывания клеточной мембраны. [40] Эта гипотеза ионных каналов постулирует, что олигомеры растворимого нефибриллярного Aβ образуют мембранные ионные каналы, обеспечивающие нерегулируемый приток кальция в нейроны. [41] Связанная альтернатива предполагает, что глобулярный олигомер, локализованный в дендритных отростках и аксонах нейронов, является цитотоксическим видом. [42] [43] Было показано, что префибриллярные агрегаты способны разрушать мембрану. [44]

Гипотеза цитотоксических фибрилл представляет собой четкую цель для разработки лекарств: ингибировать процесс фибриллизации. Многие ранние разработки соединений свинца были сосредоточены на этом ингибировании; [45] [46] [47] большинство из них, как сообщается, также снижают нейротоксичность, но теория токсичных олигомеров предполагает, что предотвращение сборки олигомеров является более важным процессом [48] [49] [50] или что лучшая цель — это выше по ходу процесса, например, при ингибировании процессинга АРР до бета-амилоида. [51] Например, было замечено, что апоморфин значительно улучшает функцию памяти благодаря более успешному прохождению водного лабиринта Морриса . [48]

Растворимый внутриклеточный (о)Aβ42

Две статьи показали, что олигомерный (о)Aβ42 (разновидность Aβ) в растворимой внутриклеточной форме резко ингибирует синаптическую передачу , патофизиологию, которая характеризует болезнь Альцгеймера (на ранних стадиях), путем активации казеинкиназы 2 . [52] [53]

Воспалительная гипотеза

Сходящиеся данные свидетельствуют о том, что устойчивая воспалительная реакция в головном мозге является основной модифицирующей особенностью патологии БА и может быть ключевым модифицирующим фактором патогенеза БА. [54] [55] В мозгу пациентов с AD обнаруживаются несколько маркеров повышенной воспалительной передачи сигналов. [56] [57] [58] Воспалительная гипотеза предполагает, что хронически повышенное воспаление в головном мозге является важнейшим компонентом амилоидного каскада [59] на ранних стадиях БА и усиливает тяжесть заболевания на более поздних стадиях БА. Aβ присутствует в здоровом мозге и выполняет жизненно важную физиологическую функцию при восстановлении после повреждения нейронов, защите от инфекции и восстановлении гематоэнцефалического барьера, [60] однако неизвестно, каким образом выработка Aβ начинает превышать клиренсную способность мозга. и инициирует прогрессирование AD. Возможное объяснение состоит в том, что Aβ заставляет микроглию , резидентную иммунную клетку мозга, активироваться и секретировать провоспалительные сигнальные молекулы, называемые цитокинами , которые рекрутируют другую локальную микроглию. [61] Хотя острая активация микроглии, как в ответ на травму, полезна и позволяет микроглии очищать Aβ и другой клеточный мусор посредством фагоцитоза, хронически активированная микроглия демонстрирует снижение эффективности выведения Aβ. [54] Несмотря на снижение способности к выведению АТ, активированная микроглия продолжает секретировать провоспалительные цитокины, такие как интерлейкины 1β и 6 (IL-6, IL-1β) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-a), а также активный кислород. виды, которые нарушают здоровое функционирование синапсов [62] и в конечном итоге вызывают гибель нейронов. [63] Потеря синаптического функционирования и последующая гибель нейронов ответственны за когнитивные нарушения и потерю объема в ключевых областях мозга, которые связаны с БА. [64] IL-1B, IL-6 и TNF-a вызывают дальнейшее производство олигомеров Aβ, а также гиперфосфорилирование тау, что приводит к продолжению активации микроглии и созданию механизма прямой связи, при котором выработка Aβ увеличивается, а клиренс Aβ снижается. в конечном итоге вызывая образование бляшек Aβ. [65] [66]

Историческая холинергическая гипотеза

Холинергическая гипотеза развития БА была впервые предложена в 1976 году Питером Дэвисом и А.Дж.Ф. Мэлони. [67] Утверждалось, что болезнь Альцгеймера начинается с дефицита выработки ацетилхолина , жизненно важного нейромедиатора . Многие ранние терапевтические исследования были основаны на этой гипотезе, включая восстановление «холинергических ядер». На основе этой гипотезы исследовали возможность клеточно-заместительной терапии. Все лекарства против болезни Альцгеймера первого поколения основаны на этой гипотезе и направлены на сохранение ацетилхолина путем ингибирования ацетилхолинэстеразы (ферментов, расщепляющих ацетилхолин). Эти лекарства, хотя иногда и приносили пользу, не привели к излечению. Во всех случаях они служили только для лечения симптомов заболевания, не останавливая и не обращая его вспять. Эти результаты и другие исследования привели к выводу, что дефицит ацетилхолина не может быть непосредственной причиной, а является результатом широко распространенного повреждения ткани головного мозга, повреждения настолько распространенного, что клеточно-заместительная терапия, вероятно, будет непрактичной.

Более поздние данные сосредоточены на влиянии неправильно свернутых и агрегированных белков, бета-амилоида и тау-амилоида: аномалии тау-белка могут инициировать каскад заболеваний, а затем отложения бета-амилоида прогрессируют. [32]

Потребление глюкозы

Человеческий мозг является одним из наиболее метаболически активных органов тела и метаболизирует большое количество глюкозы для производства клеточной энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ). [68] Несмотря на высокие потребности в энергии, мозг относительно негибок в своей способности использовать субстраты для производства энергии и почти полностью полагается на циркулирующую глюкозу для удовлетворения своих энергетических потребностей. [69] Эта зависимость от глюкозы подвергает мозг риску, если поступление глюкозы прерывается или если его способность метаболизировать глюкозу становится дефектной. Если мозг не способен вырабатывать АТФ, синапсы не могут поддерживаться, а клетки не могут функционировать, что в конечном итоге приводит к нарушению когнитивных функций. [69]

Визуализирующие исследования показали снижение утилизации глюкозы в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера на ранних стадиях заболевания, до появления клинических признаков когнитивных нарушений. Это снижение метаболизма глюкозы ухудшается по мере развития клинических симптомов и прогрессирования заболевания. [70] [71] Исследования показали снижение метаболизма глюкозы в мозге на 17–24% у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольной группой того же возраста. [72] С тех пор многочисленные исследования изображений подтвердили это наблюдение.

Аномально низкие показатели церебрального метаболизма глюкозы обнаруживаются в характерной картине головного мозга при болезни Альцгеймера, особенно в задней части поясной извилины, теменной, височной и префронтальной коре. Считается, что эти области мозга контролируют множество аспектов памяти и познания . Этот метаболический паттерн воспроизводим и даже был предложен в качестве диагностического инструмента болезни Альцгеймера. Более того, снижение церебрального метаболизма глюкозы (DCGM) коррелирует с плотностью бляшек и когнитивными нарушениями у пациентов с более поздними стадиями заболевания. [72] [73]

Снижение церебрального метаболизма глюкозы (DCGM) может быть не только результатом потери клеток головного мозга, поскольку оно возникает у бессимптомных пациентов с риском развития болезни Альцгеймера, таких как пациенты, гомозиготные по варианту эпсилон 4 гена аполипопротеина Е (APOE4, генетический фактор риска). при болезни Альцгеймера), а также при наследственных формах болезни Альцгеймера. [74] Учитывая, что DCGM возникает до возникновения других клинических и патологических изменений, маловероятно, что это связано с массовой потерей клеток, наблюдаемой при болезни Альцгеймера. [69]

В исследованиях визуализации с участием молодых взрослых носителей APOE4, где не было никаких признаков когнитивных нарушений, снижение церебрального метаболизма глюкозы (DCGM) было обнаружено в тех же областях мозга, что и у пожилых людей с болезнью Альцгеймера. [74] Однако DCGM не является эксклюзивной услугой для операторов APOE4. К моменту постановки диагноза болезни Альцгеймера DCGM встречается в генотипах APOE3/E4, APOE3/E3 и APOE4/E4. [75] Таким образом, DCGM является метаболическим биомаркером болезненного состояния. [76]

Передача сигналов инсулина

Связь между болезнью Альцгеймера и диабетом была установлена ​​в течение последнего десятилетия, поскольку резистентность к инсулину , которая является характерным признаком диабета , также наблюдалась в мозге людей с болезнью Альцгеймера. [77] Нейротоксичные олигомерные виды амилоида-β уменьшают экспрессию рецепторов инсулина на поверхности нейрональных клеток [78] и упраздняют передачу сигналов инсулина в нейронах. [77] Было высказано предположение, что нейрональные ганглиозиды , которые принимают участие в формировании мембранных липидных микродоменов , облегчают амилоид-β-индуцированное удаление рецепторов инсулина с поверхности нейронов. [79] При болезни Альцгеймера олигомерные виды амилоида-β запускают передачу сигналов TNF-α . [77] Активация N-концевой киназы c-Jun с помощью TNF-α, в свою очередь, активирует связанные со стрессом киназы и приводит к фосфорилированию серина IRS-1, что впоследствии блокирует последующую передачу сигналов инсулина. [77] [80] [81] Возникающая в результате резистентность к инсулину способствует когнитивным нарушениям. Следовательно, повышение чувствительности нейронов к инсулину и передаче сигналов может представлять собой новый терапевтический подход к лечению болезни Альцгеймера. [82] [83]

Окислительный стресс

Окислительный стресс становится ключевым фактором патогенеза БА . [84] Считается, что избыточное производство активных форм кислорода (АФК) играет решающую роль в накоплении и отложении бета-амилоида при болезни Альцгеймера. [85] Мозг пациентов с AD имеет повышенный уровень окислительного повреждения ДНК как в ядерной , так и в митохондриальной ДНК , но уровень митохондриальной ДНК примерно в 10 раз выше, чем ядерная ДНК. [86] Старые митохондрии могут быть решающим фактором в возникновении нейродегенерации при БА. [85] Даже у людей с легкими когнитивными нарушениями , на этапе между нормальным старением и ранним слабоумием, наблюдается повышенное окислительное повреждение ядерной и митохондриальной ДНК мозга [87] (см. «Старение мозга »). Естественные двухцепочечные разрывы ДНК (DSB) возникают в клетках человека в основном в результате одноцепочечных разрывов, вызванных различными процессами, включая активность активных форм кислорода, топоизомераз и гидролиз из-за температурных колебаний. [88] В нейронах DSB индуцируются топоизомеразой типа II как часть физиологического процесса формирования памяти. [89] DSB присутствуют как в нейронах, так и в астроцитах в посмертном гиппокампе человека у пациентов с БА на более высоком уровне, чем у людей без АД. [90] БА связана с накоплением DSB в нейронах и астроцитах гиппокампа и лобной коры, начиная с ранних стадий. [91] Количество DSB увеличивается вблизи амилоидных бляшек в гиппокампе, что указывает на потенциальную роль Aβ в накоплении DSB или наоборот. [90] Преобладающим механизмом восстановления двухцепочечных разрывов ДНК является негомологичное соединение концов (NHEJ), механизм, который использует комплекс ДНК-зависимой протеинкиназы (DNA-PK). Активность концевого соединения и уровни белка каталитической субъединицы ДНК-РК значительно ниже в мозге с болезнью Альцгеймера, чем в нормальном мозге. [92]

Гипотеза холестерина

Гипотеза холестерина представляет собой комбинацию гипотезы амилоида, гипотезы тау и, возможно, гипотезы воспаления. Было показано, что холестерин находится выше производства как амилоида, так и тау. [93] Холестерин вырабатывается в астроцитах и ​​доставляется к нейронам, где активирует выработку амилоида посредством процесса, называемого презентацией субстрата . Для этого процесса требовался апоЕ. Регуляция холестерином производства тау менее изучена, но нокаут фермента синтеза холестерина SREBP2 снижает фосфорилирование тау. [94] Врожденный иммунитет запускает синтез холестерина, и клетки поглощают холестерин. [95] Предположительно, клетка мозга умирает с возрастом, и это запускает врожденный иммунитет. Необходимы дополнительные исследования, чтобы напрямую связать гипотезу воспаления с синтезом холестерина в мозге.

Гипотеза Рилина

Исследование 1994 года [96] показало, что изопреноидные изменения при болезни Альцгеймера отличаются от тех, которые происходят при нормальном старении, и поэтому это заболевание нельзя рассматривать как результат преждевременного старения . С возрастом в мозге человека наблюдается прогрессивное увеличение уровня долихола , снижение уровня убихинона , но относительно неизменные концентрации холестерина и долихилфосфата. При болезни Альцгеймера ситуация обратная: уровень долихола снижается , а уровень убихинона повышается . Концентрации долихилфосфата также повышаются, тогда как холестерин остается неизменным. Увеличение содержания долихилфосфата-переносчика сахара может отражать повышенную скорость гликозилирования в больном мозге и увеличение уровня эндогенного антиоксиданта убихинона, что является попыткой защитить мозг от окислительного стресса , например, вызванного перекисным окислением липидов . [96] Ропрен, обнаруженный ранее в России, оказывает нейропротекторное действие на крысиной модели болезни Альцгеймера. [97] [98]

Сравнительно недавняя гипотеза, основанная главным образом на экспериментах на грызунах, связывает возникновение болезни Альцгеймера с гипофункцией большого внеклеточного белка рилина . Очевидно снижение уровня рилина в энторинальной коре головного мозга человека, где обычно и начинается заболевание [99], а также сообщается о компенсаторном повышении уровней рилина в других структурах мозга пациентов. [100] Ключевое значение имеет то, что сверхэкспрессия рилина спасает когнитивные способности мышей на модели болезни Альцгеймера [101] и мышей со сверхэкспрессией τ-белка. [102] Недавняя модель уровня схемы предложила механизм того, как истощение рилина приводит к раннему ухудшению эпизодической памяти, тем самым заложив теоретическую основу гипотезы рилина. [103]

Гипотеза большой нестабильности генов

Биоинформатический анализ 2017 года [104] показал, что чрезвычайно крупные гены человека значительно сверхэкспрессируются в мозге и принимают участие в постсинаптической архитектуре. Эти гены также сильно обогащены с точки зрения Онтологии генов клеточной адгезии (GO) и часто картируются на хромосомных хрупких участках. [105] Большинство известных генных продуктов риска болезни Альцгеймера, включая белок-предшественник амилоида (APP) и гамма-секретазу, а также рецепторы APOE и локусы риска GWAS, принимают участие в аналогичных механизмах клеточной адгезии. Сделан вывод, что дисфункция клеточной и синаптической адгезии занимает центральное место в патогенезе болезни Альцгеймера, а мутационная нестабильность крупных генов синаптической адгезии может быть этиологическим триггером нарушения нейротрансмиссии и потери синапсов при старении мозга. В качестве типичного примера эта гипотеза объясняет локус риска APOE при БА в контексте передачи сигналов его гигантского липопротеинового рецептора, LRP1b, который представляет собой крупный ген-супрессор опухолей со специфичной для мозга экспрессией, а также картируется в нестабильном хромосомном хрупком участке. Гипотеза большой нестабильности генов ставит механизм повреждения ДНК в центр патофизиологии болезни Альцгеймера.

Рекомендации

  1. ^ аб Хашимото М, Рокенштейн Э, Крюс Л, Маслия Э (2003). «Роль агрегации белков в митохондриальной дисфункции и нейродегенерации при болезнях Альцгеймера и Паркинсона». Нейромолекулярная медицина . 4 (1–2): 21–36. дои : 10.1385/НММ: 4: 1-2: 21. PMID  14528050. S2CID  20760249.
  2. ^ Керр М.Л., Small DH (апрель 2005 г.). «Цитоплазматический домен бета-амилоидного белка-предшественника болезни Альцгеймера: функция, регуляция протеолиза и значение для разработки лекарств». Журнал нейробиологических исследований . 80 (2): 151–9. дои : 10.1002/мл.20408. PMID  15672415. S2CID  31985212.
  3. ^ Борхельт ДР (январь 1998 г.). «Метаболизм пресенилина 1: влияние пресенилина 1 на переработку белка-предшественника амилоида». Нейробиология старения . 19 (1 дополнение): С15-8. дои : 10.1016/S0197-4580(98)00026-8 . PMID  9562461. S2CID  4000041.
  4. ^ Аб Цай Д., Нетцер В.Дж., Чжун М., Линь Ю., Ду Г., Фроман М. и др. (февраль 2006 г.). «Пресенилин-1 использует фосфолипазу D1 в качестве отрицательного регулятора образования бета-амилоида». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (6): 1941–6. Бибкод : 2006PNAS..103.1941C. дои : 10.1073/pnas.0510708103 . ПМЦ 1413665 . ПМИД  16449386. 
  5. ^ Даниэльссон Дж, Андерссон А, Ярвет Дж, Греслунд А (июль 2006 г.). «Исследование релаксации 15N бета-амилоидного пептида: структурные склонности и продолжительность персистенции». Магнитный резонанс в химии . 44 Номер спецификации: S114-21. дои : 10.1002/mrc.1814. PMID  16826550. S2CID  26462689.
  6. ^ Томаселли С., Эспозито В., Вангоне П., ван Нуланд Н.А., Бонвин А.М., Геррини Р. и др. (февраль 2006 г.). «Конформационный переход альфа-бета пептида Абета-(1-42) болезни Альцгеймера в водной среде обратим: пошаговый конформационный анализ позволяет предположить место засеивания бета-конформации». ХимБиоХим . 7 (2): 257–67. дои : 10.1002/cbic.200500223. HDL : 1874/20092 . PMID  16444756. S2CID  84875550.
  7. ^ аб Ониши С., Такано К. (март 2004 г.). «Амилоидные фибриллы с точки зрения сворачивания белка». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 61 (5): 511–524. дои : 10.1007/s00018-003-3264-8. ПМЦ 11138910 . PMID  15004691. S2CID  25739126. 
  8. ^ Дайкартс, Чарльз; Диксон, Деннис В. (2011). Нейродегенерация: молекулярная патология деменции и двигательных расстройств . Оксфорд: Уайли-Блэквелл. стр. 62–91.
  9. ^ Рёр Д., Бун Б.Д. (декабрь 2020 г.). «Вибрационная визуализация без меток различных типов бляшек Aβ при болезни Альцгеймера выявляет последовательные события в развитии бляшек». Acta Neuropathologica Communications . 8 (1): 222. дои : 10.1186/s40478-020-01091-5 . ПМЦ 7733282 . ПМИД  33308303. 
  10. ^ ab Goedert M, Klug A, Crowther RA (2006). «Тау-белок, парная спиральная нить и болезнь Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера . 9 (3 приложения): 195–207. дои : 10.3233/JAD-2006-9S323. ПМИД  16914859.
  11. ^ Пасторино Л., Сунь А., Лу П.Дж., Чжоу XZ, Баластик М., Финн Г. и др. (март 2006 г.). «Пролилизомераза Pin1 регулирует процессинг белка-предшественника амилоида и выработку бета-амилоида». Природа . 440 (7083): 528–34. Бибкод : 2006Natur.440..528P. дои : 10.1038/nature04543. PMID  16554819. S2CID  4421584.
  12. ^ Лим Дж, Лу КП (январь 2005 г.). «Определение фосфорилированного тау и тауопатий». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1739 (2–3): 311–22. дои : 10.1016/j.bbadis.2004.10.003 . ПМИД  15615648.
  13. ^ Акияма Х., Баргер С., Барнум С., Брэдт Б., Бауэр Дж., Коул Г.М. и др. (2000). «Воспаление и болезнь Альцгеймера». Нейробиология старения . 21 (3): 383–421. doi : 10.1016/S0197-4580(00)00124-X. ПМЦ 3887148 . ПМИД  10858586. 
  14. ^ Свардфагер В., Ланкто К., Ротенбург Л., Вонг А., Каппелл Дж., Херрманн Н. (ноябрь 2010 г.). «Метаанализ цитокинов при болезни Альцгеймера». Биологическая психиатрия . 68 (10): 930–41. doi :10.1016/j.biopsych.2010.06.012. PMID  20692646. S2CID  6544784.
  15. ^ Васефи М., Хадсон М., Габулян-Заре Э. (ноябрь 2019 г.). «Диета, связанная с воспалением и болезнью Альцгеймера». Журнал отчетов о болезни Альцгеймера . 3 (1): 299–309. дои : 10.3233/ADR-190152. ПМК 6918878 . ПМИД  31867568. 
  16. ^ Венк Г.Л. (2003). «Нейропатологические изменения при болезни Альцгеймера». Журнал клинической психиатрии . 64 (Приложение 9): 7–10. ПМИД  12934968.
  17. ^ Тирабоски П., Хансен Л.А., Тал Л.Дж., Кори-Блум Дж. (июнь 2004 г.). «Важность нейритных бляшек и клубков для развития и эволюции БА». Неврология . 62 (11): 1984–9. дои :10.1212/01.WNL.0000129697.01779.0A. PMID  15184601. S2CID  25017332.
  18. ^ Бурас С., Хоф П.Р., Яннакопулос П., Мишель Дж.П., Моррисон Дж.Х. (1994). «Региональное распределение нейрофибриллярных клубков и сенильных бляшек в коре головного мозга пожилых пациентов: количественная оценка годового аутопсии из гериатрической больницы». Кора головного мозга . 4 (2): 138–50. дои : 10.1093/cercor/4.2.138. ПМИД  8038565.
  19. ^ Байг А.М. (январь 2019 г.). «Соединяя точки: связывая биохимические и морфологические переходы при болезни Альцгеймера». ACS Химическая нейронаука . 10 (1): 21–24. дои : 10.1021/acschemneuro.8b00409 . ПМИД  30160095.
  20. ^ Палмквист С., Маттссон Н., Ханссон О. (апрель 2016 г.). «Анализ спинномозговой жидкости обнаруживает накопление церебрального β-амилоида раньше, чем позитронно-эмиссионная томография». Мозг . 139 (Часть 4): 1226–36. дои : 10.1093/brain/aww015. ПМК 4806222 . ПМИД  26936941. 
  21. ^ Кастеллани Р.Дж., Перри Дж., Смит, Массачусетс (2004). «Прионная болезнь и болезнь Альцгеймера: патогенное совпадение». Acta Neurobiologiae Experimentalis . 64 (1): 11–7. дои : 10.55782/ane-2004-1487 . ПМИД  15190676.
  22. ^ Банерджи, Дж; Фермер, Сан-Франциско; Хьяре, Х; Яунмуктане, З; Мид, С; Райан, Н.С.; Шотт, Дж. М.; Верринг, диджей; Радж, П; Коллиндж, Дж. (29 января 2024 г.). «Ятрогенная болезнь Альцгеймера у реципиентов гормона роста, полученного из трупного гипофиза». Природная медицина . 30 (2): 394–402. дои : 10.1038/s41591-023-02729-2 . ПМЦ 10878974 . ПМИД  38287166. 
  23. ^ Фрэнсис П.Т., Палмер А.М., Снейп М., Уилкок Г.К. (февраль 1999 г.). «Холинергическая гипотеза болезни Альцгеймера: обзор прогресса». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 66 (2): 137–47. дои : 10.1136/jnnp.66.2.137. ПМК 1736202 . ПМИД  10071091. 
  24. ^ Танзи Р.Э., Бертрам Л. (февраль 2005 г.). «Двадцать лет амилоидной гипотезы болезни Альцгеймера: генетическая перспектива». Клетка . 120 (4): 545–55. дои : 10.1016/j.cell.2005.02.008 . PMID  15734686. S2CID  206559875.
  25. ^ Мохандас Э, Раджмохан В, Рагунатх Б (январь 2009 г.). «Нейробиология болезни Альцгеймера». Индийский журнал психиатрии . 51 (1): 55–61. дои : 10.4103/0019-5545.44908 . ПМЦ 2738403 . ПМИД  19742193. 
  26. ^ Морген К., Фрелих Л. (апрель 2015 г.). «Гипотеза метаболизма болезни Альцгеймера: от концепции центральной инсулинорезистентности и связанных с ней последствий к инсулинотерапии». Журнал нейронной передачи . 122 (4): 499–504. дои : 10.1007/s00702-015-1377-5. PMID  25673434. S2CID  21338545.
  27. ^ де ла Торре JC, Mussivand T (июнь 1993 г.). «Может ли нарушение микроциркуляции мозга стать причиной болезни Альцгеймера?». Неврологические исследования . 15 (3): 146–53. дои : 10.1080/01616412.1993.11740127. ПМИД  8103579.
  28. ^ Агостиньо П., Кунья Р.А., Оливейра С. (1 августа 2010 г.). «Нейровоспаление, окислительный стресс и патогенез болезни Альцгеймера». Текущий фармацевтический дизайн . 16 (25): 2766–78. дои : 10.2174/138161210793176572. ПМИД  20698820.
  29. ^ Макин С. (июль 2018 г.). «Гипотеза амилоида на испытании». Природа . 559 (7715): С4–С7. Бибкод : 2018Natur.559S...4M. дои : 10.1038/d41586-018-05719-4 . PMID  30046080. S2CID  51719878.
  30. ^ Шмитц С., Руттен Б.П., Пилен А., Шефер С., Виртс О., Тремп Г. и др. (апрель 2004 г.). «Потеря нейронов гиппокампа превышает нагрузку амилоидных бляшек в модели болезни Альцгеймера на трансгенных мышах». Американский журнал патологии . 164 (4): 1495–502. doi : 10.1016/S0002-9440(10)63235-X. ПМЦ 1615337 . ПМИД  15039236. 
  31. ^ Грей Э.Г., Паула-Барбоса М., Роэр А. (1987). «Болезнь Альцгеймера: парные спиральные нити и цитомембраны». Невропатология и прикладная нейробиология . 13 (2): 91–110. doi :10.1111/j.1365-2990.1987.tb00174.x. PMID  3614544. S2CID  41437632.
  32. ^ abc Mudher A, Lovestone S (январь 2002 г.). «Болезнь Альцгеймера – тауисты и баптисты наконец пожмут друг другу руки?». Тенденции в нейронауках . 25 (1): 22–6. дои : 10.1016/S0166-2236(00)02031-2. PMID  11801334. S2CID  37380445.
  33. ^ Уильямс ДР (октябрь 2006 г.). «Тауопатии: классификация и обновленная клиническая информация о нейродегенеративных заболеваниях, связанных с тау-белком, связанным с микротрубочками». Журнал внутренней медицины . 36 (10): 652–60. дои : 10.1111/j.1445-5994.2006.01153.x. PMID  16958643. S2CID  19357113.
  34. ^ Нистор М., Дон М., Парех М., Сарсоса Ф., Гудус М., Лопес Г.Е. и др. (октябрь 2007 г.). «Активность альфа- и бета-секретазы в зависимости от возраста и бета-амилоида при синдроме Дауна и нормальном мозге». Нейробиология старения . 28 (10): 1493–506. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2006.06.023. ПМЦ 3375834 . ПМИД  16904243. 
  35. ^ Lott IT, Глава E (март 2005 г.). «Болезнь Альцгеймера и синдром Дауна: факторы патогенеза». Нейробиология старения . 26 (3): 383–9. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2004.08.005. PMID  15639317. S2CID  27716613.
  36. ^ Янкнер Б.А., Даффи Л.К., Киршнер Д.А. (октябрь 1990 г.). «Нейротрофические и нейротоксические эффекты бета-амилоидного белка: обращение вспять нейропептидами тахикинина». Наука . 250 (4978): 279–82. Бибкод : 1990Sci...250..279Y. дои : 10.1126/science.2218531. ПМИД  2218531.
  37. ^ Иидзима К., Лю Х.П., Чан А.С., Хирн С.А., Консолаки М., Чжун Ю. (апрель 2004 г.). «Анализ патологических эффектов человеческих Abeta40 и Abeta42 у дрозофилы: потенциальная модель болезни Альцгеймера». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (17): 6623–8. Бибкод : 2004PNAS..101.6623I. дои : 10.1073/pnas.0400895101 . ПМК 404095 . ПМИД  15069204. 
  38. ^ Грегори GC, Холлидей GM (2005). «Какой вид Абета преобладает в тканях головного мозга человека? Обзор». Исследования нейротоксичности . 7 (1–2): 29–41. дои : 10.1007/BF03033774. PMID  15639796. S2CID  40228398.
  39. ^ Бланшар Б.Дж., Хиникер А.Е., Лу CC, Марголин Ю., Ю.С., Ингрэм В.М. (июнь 2000 г.). «Устранение нейротоксичности бета-амилоида». Журнал болезни Альцгеймера . 2 (2): 137–149. дои : 10.3233/JAD-2000-2214. ПМИД  12214104.
  40. ^ Абрамов А.Ю., Каневари Л., Дюшен М.Р. (декабрь 2004 г.). «Сигналы кальция, индуцированные бета-амилоидным пептидом, и их последствия в нейронах и астроцитах в культуре». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1742 (1–3): 81–7. дои : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.006 . ПМИД  15590058.
  41. ^ Арисп Н., Рохас Э., Поллард Х.Б. (январь 1993 г.). «Бета-белок амилоида болезни Альцгеймера образует кальциевые каналы в двухслойных мембранах: блокада трометамином и алюминием». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (2): 567–71. Бибкод : 1993PNAS...90..567A. дои : 10.1073/pnas.90.2.567 . ПМК 45704 . ПМИД  8380642. 
  42. ^ Баргхорн С., Ниммрих В., Стрибингер А., Кранц С., Келлер П., Янсон Б. и др. (ноябрь 2005 г.). «Глобулярный олигомер бета-пептида амилоида - гомогенный и стабильный нейропатологический белок при болезни Альцгеймера». Журнал нейрохимии . 95 (3): 834–47. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03407.x . ПМИД  16135089.
  43. ^ Кокубо Х., Кайед Р., Глейб К.Г., Ямагути Х. (январь 2005 г.). «Растворимые олигомеры абеты ультраструктурно локализуются в клеточных процессах и могут быть связаны с синаптической дисфункцией головного мозга при болезни Альцгеймера». Исследования мозга . 1031 (2): 222–8. doi :10.1016/j.brainres.2004.10.041. PMID  15649447. S2CID  54353507.
  44. ^ Флагмейер П., Де С., Виртенсон, округ Колумбия, Ли С.Ф., Винке С., Мюлдерманс С. и др. (июнь 2017 г.). «Сверхчувствительное измерение притока Ca2+ в липидные везикулы, индуцированного белковыми агрегатами». Ангеванде Хеми . 56 (27): 7750–7754. дои : 10.1002/anie.201700966. ПМЦ 5615231 . ПМИД  28474754. 
  45. ^ Бланшар Б.Дж., Чен А., Розебум Л.М., Стаффорд К.А., Вейгеле П., Ингрэм В.М. (октябрь 2004 г.). «Эффективное обращение вспять образования фибрилл болезни Альцгеймера и устранение нейротоксичности с помощью небольшой молекулы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (40): 14326–32. Бибкод : 2004PNAS..10114326B. дои : 10.1073/pnas.0405941101 . ПМК 521943 . ПМИД  15388848. 
  46. ^ Порат Ю, Абрамовиц А, Газит Э (январь 2006 г.). «Ингибирование образования амилоидных фибрилл полифенолами: структурное сходство и ароматические взаимодействия как общий механизм ингибирования». Химическая биология и дизайн лекарств . 67 (1): 27–37. дои : 10.1111/j.1747-0285.2005.00318.x . ПМИД  16492146.
  47. ^ Канапатипиллай М., Лентцен Г., Зиркс М., Парк CB (август 2005 г.). «Эктоин и гидроксиэктоин ингибируют агрегацию и нейротоксичность бета-амилоида Альцгеймера». Письма ФЭБС . 579 (21): 4775–80. Бибкод : 2005FEBSL.579.4775K. дои : 10.1016/j.febslet.2005.07.057 . ПМИД  16098972.
  48. ^ аб Химено Э, Охьяги Ю, Ма Л, Накамура Н, Миёси К, Сакаэ Н и др. (февраль 2011 г.). «Лечение апоморфином у мышей с болезнью Альцгеймера, способствующее деградации β-амилоида». Анналы неврологии . 69 (2): 248–56. дои : 10.1002/ana.22319. PMID  21387370. S2CID  242138.
  49. ^ Лашуэль Х.А., Хартли Д.М., Балахане Д., Аггарвал А., Тейхберг С., Каллауэй DJ (ноябрь 2002 г.). «Новый класс ингибиторов образования бета-амилоидных фибрилл. Значение для механизма патогенеза болезни Альцгеймера». Журнал биологической химии . 277 (45): 42881–90. дои : 10.1074/jbc.M206593200 . ПМИД  12167652.
  50. ^ Ли К.Х., Шин Б.Х., Шин К.Дж., Ким DJ, Ю Дж. (март 2005 г.). «Гибридная молекула, которая блокирует амилоидные фибриллы и облегчает нейрональную токсичность, вызванную бета-амилоидом (1-42)». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 328 (4): 816–23. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.01.030. ПМИД  15707952.
  51. ^ Эспесет А.С., Сюй М., Хуан К., Коберн Калифорния, Джонс К.Л., Феррер М. и др. (май 2005 г.). «Соединения, которые связывают APP и ингибируют процессинг Abeta in vitro, предполагают новый подход к лечению болезни Альцгеймера». Журнал биологической химии . 280 (18): 17792–7. дои : 10.1074/jbc.M414331200 . ПМИД  15737955.
  52. ^ Морено Х., Ю Э., Пиджино Г., Эрнандес А.И., Ким Н., Морейра Дж.Э. и др. (апрель 2009 г.). «Блокировка синаптической передачи путем пресинаптической инъекции олигомерного бета-амилоида». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (14): 5901–6. Бибкод : 2009PNAS..106.5901M. дои : 10.1073/pnas.0900944106 . ПМК 2659170 . ПМИД  19304802. 
  53. ^ Пиджино Г., Морфини Г., Атаги Ю., Дешпанде А., Ю С., Юнгбауэр Л. и др. (апрель 2009 г.). «Нарушение быстрого аксонального транспорта является патогенным механизмом внутринейронального бета-амилоида». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (14): 5907–12. Бибкод : 2009PNAS..106.5907P. дои : 10.1073/pnas.0901229106 . ПМК 2667037 . ПМИД  19321417. 
  54. ^ аб Кинни Дж.В., Бемиллер С.М., Муртишоу А.С., Лейсганг А.М., Салазар А.М., Лэмб Б.Т. (январь 2018 г.). «Воспаление как центральный механизм болезни Альцгеймера». Болезнь Альцгеймера и деменция . 4 (1): 575–590. doi :10.1016/j.trci.2018.06.014. ПМК 6214864 . ПМИД  30406177. 
  55. ^ Гриффин В.С., Шэн Дж.Г., Робертс Г.В., Мрак Р.Э. (март 1995 г.). «Экспрессия интерлейкина-1 в различных типах бляшек при болезни Альцгеймера: значение в эволюции бляшек». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 54 (2): 276–81. дои : 10.1097/00005072-199503000-00014. PMID  7876895. S2CID  33277264.
  56. ^ Гриффин WS, Стэнли LC, Линг С., Уайт Л., Маклауд В., Перро Л.Дж. и др. (октябрь 1989 г.). «Иммунореактивность мозгового интерлейкина 1 и S-100 повышается при синдроме Дауна и болезни Альцгеймера». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (19): 7611–5. Бибкод : 1989PNAS...86.7611G. дои : 10.1073/pnas.86.19.7611 . ПМК 298116 . ПМИД  2529544. 
  57. ^ Гомес-Никола Д., Бош Д. (декабрь 2015 г.). «Посмертный анализ нейровоспалительных изменений при болезни Альцгеймера у человека». Исследования и терапия болезни Альцгеймера . 7 (1): 42. дои : 10.1186/s13195-015-0126-1 . ПМЦ 4405851 . ПМИД  25904988. 
  58. ^ Кнежевич Д., Мизрахи Р. (январь 2018 г.). «Молекулярная визуализация нейровоспаления при болезни Альцгеймера и легких когнитивных нарушениях». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 80 (Часть Б): 123–131. дои :10.1016/j.pnpbp.2017.05.007. PMID  28533150. S2CID  31181575.
  59. ^ МакГир П.Л., МакГир Э.Г. (октябрь 2013 г.). «Гипотеза воспаления амилоидного каскада болезни Альцгеймера: значение для терапии». Акта Нейропатологика . 126 (4): 479–97. дои : 10.1007/s00401-013-1177-7. PMID  24052108. S2CID  32212325.
  60. ^ Братья HM, Гостыла ML, Робинсон SR (25 апреля 2018 г.). «Физиологическая роль пептида β-амилоида намекает на новые способы лечения болезни Альцгеймера». Границы стареющей неврологии . 10 :118. дои : 10.3389/fnagi.2018.00118 . ПМК 5996906 . ПМИД  29922148. 
  61. ^ Kreisl WC (июль 2017 г.). «Выявление связи между активацией микроглии и болезнью Альцгеймера». Мозг . 140 (7): 1825–1828. дои : 10.1093/brain/awx151 . ПМИД  29177498.
  62. ^ Агостиньо П., Кунья Р.А., Оливейра С. (01.08.2010). «Нейровоспаление, окислительный стресс и патогенез болезни Альцгеймера». Текущий фармацевтический дизайн . 16 (25): 2766–78. дои : 10.2174/138161210793176572. ПМИД  20698820.
  63. ^ Ван Вайоминг, Тан М.С., Ю Дж.Т., Тан Л. (июнь 2015 г.). «Роль провоспалительных цитокинов, высвобождаемых из микроглии, при болезни Альцгеймера». Анналы трансляционной медицины . 3 (10): 136. doi :10.3978/j.issn.2305-5839.2015.03.49. ПМЦ 4486922 . ПМИД  26207229. 
  64. ^ Акияма Х., Баргер С., Барнум С., Брэдт Б., Бауэр Дж., Коул Г.М. и др. (2000). «Воспаление и болезнь Альцгеймера». Нейробиология старения . 21 (3): 383–421. дои : 10.1016/s0197-4580(00)00124-x. ПМЦ 3887148 . ПМИД  10858586. 
  65. ^ Туппо Э.Э., Ариас HR (февраль 2005 г.). «Роль воспаления при болезни Альцгеймера». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 37 (2): 289–305. doi : 10.1016/j.biocel.2004.07.009. hdl : 11336/94334 . ПМИД  15474976.
  66. ^ Мерас-Риос М.А., Торал-Риос Д., Франко-Боканегра Д., Вильеда-Эрнандес Х., Кампос-Пенья В. (2013). «Воспалительный процесс при болезни Альцгеймера». Границы интегративной нейронауки . 7:59 . дои : 10.3389/fnint.2013.00059 . ПМЦ 3741576 . ПМИД  23964211. 
  67. ^ Дэвис П., Мэлони AJ (декабрь 1976 г.). «Селективная потеря центральных холинергических нейронов при болезни Альцгеймера». Ланцет . 2 (8000): 1403. doi :10.1016/S0140-6736(76)91936-X. PMID  63862. S2CID  43250282.
  68. ^ Каннейн С., Ньюджент С., Рой М., Куршен-Лойер А., Крото Э., Трембле С. и др. (январь 2011 г.). «Мозговой топливный обмен, старение и болезнь Альцгеймера». Питание . 27 (1): 3–20. doi :10.1016/j.nut.2010.07.021. ПМК 3478067 . ПМИД  21035308. 
  69. ^ abc Костантини LC, Барр LJ, Фогель JL, Хендерсон ST (декабрь 2008 г.). «Гипометаболизм как терапевтическая мишень при болезни Альцгеймера». BMC Нейронаука . 9 (Приложение 2): S16. дои : 10.1186/1471-2202-9-s2-s16 . ПМК 2604900 . ПМИД  19090989. 
  70. ^ Хойер С. (июнь 1992 г.). «Окислительный энергетический метаболизм при болезни Альцгеймера. Исследования случаев раннего и позднего начала». Молекулярная и химическая невропатология . 16 (3): 207–24. дои : 10.1007/bf03159971. ПМИД  1418218.
  71. ^ Смолл Г.В., Эрколи Л.М., Сильверман Д.Х., Хуанг С.К., Комо С., Букхаймер С.Ю. и др. (май 2000 г.). «Церебральный метаболический и когнитивный спад у лиц с генетическим риском болезни Альцгеймера». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (11): 6037–42. Бибкод : 2000PNAS...97.6037S. дои : 10.1073/pnas.090106797 . ЧВК 18554 . ПМИД  10811879. 
  72. ^ Аб де Леон М.Дж., Феррис С.Х., Джордж А.Е., Кристман Д.Р., Фаулер Дж.С., Гентес С. и др. (1983). «Позитронно-эмиссионные томографические исследования старения и болезни Альцгеймера». АДЖНР. Американский журнал нейрорадиологии . 4 (3): 568–71. ПМЦ 8334899 . ПМИД  6410799. 
  73. ^ Мейер-Руге В., Бертони-Фреддари С., Ивангофф П. (1994). «Изменения метаболизма глюкозы в мозге как ключ к патогенезу болезни Альцгеймера». Геронтология . 40 (5): 246–52. дои : 10.1159/000213592. ПМИД  7959080.
  74. ^ аб Рейман Э.М., Чен К., Александр Г.Е., Казелли Р.Дж., Бэнди Д., Осборн Д. и др. (январь 2004 г.). «Функциональные нарушения головного мозга у молодых людей с генетическим риском развития деменции при болезни Альцгеймера с поздним началом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (1): 284–9. Бибкод : 2004PNAS..101..284R. дои : 10.1073/pnas.2635903100 . ПМК 314177 . ПМИД  14688411. 
  75. ^ Кордер Э.Х., Джелич В., Басун Х., Ланнфельт Л., Валинд С., Винблад Б., Нордберг А. (март 1997 г.). «Нет различий в церебральном метаболизме глюкозы у пациентов с болезнью Альцгеймера и разными генотипами аполипопротеина Е». Архив неврологии . 54 (3): 273–7. doi : 10.1001/archneur.1997.00550150035013. ПМИД  9074396.
  76. ^ «Снижение церебрального метаболизма глюкозы: ключевая патология болезни Альцгеймера» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 15 октября 2013 года . Проверено 9 октября 2013 г.
  77. ^ abcd De Felice FG (февраль 2013 г.). «Болезнь Альцгеймера и резистентность к инсулину: перевод фундаментальной науки в клиническое применение». Журнал клинических исследований . 123 (2): 531–9. дои : 10.1172/JCI64595. ПМК 3561831 . ПМИД  23485579. 
  78. ^ Де Феличе Ф.Г., Виейра М.Н., Бомфим Т.Р., Декер Х., Веласко П.Т., Ламберт М.П. и др. (февраль 2009 г.). «Защита синапсов от токсинов, связанных с болезнью Альцгеймера: передача сигналов инсулина предотвращает патогенное связывание бета-олигомеров». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (6): 1971–6. Бибкод : 2009PNAS..106.1971D. дои : 10.1073/pnas.0809158106 . ПМК 2634809 . ПМИД  19188609. 
  79. ^ Герцер С., Мелднер С., Редер К., Грёне Х.Дж., Нордстрем В. (сентябрь 2016 г.). «Модификация липидных микродоменов поддерживает жизнеспособность нейронов на моделях болезни Альцгеймера». Acta Neuropathologica Communications . 4 (1): 103. дои : 10.1186/s40478-016-0354-z . ПМК 5027102 . ПМИД  27639375. 
  80. ^ Ван Q, Сюн З.Г., Ман Х.И., Акерли Калифорния, Браунтон Дж., Лу В.И. и др. (август 1997 г.). «Привлечение функциональных рецепторов ГАМК (А) в постсинаптические домены с помощью инсулина». Природа . 388 (6643): 686–90. Бибкод : 1997Natur.388..686W. дои : 10.1038/41792 . PMID  9262404. S2CID  4383461.
  81. ^ Сараива Л.М., Сейшас да Силва Г.С., Галина А., да-Сильва В.С., Кляйн В.Л., Феррейра С.Т., Де Феличе Ф.Г. (декабрь 2010 г.). «Амилоид-β запускает высвобождение нейрональной гексокиназы 1 из митохондрий». ПЛОС ОДИН . 5 (12): е15230. Бибкод : 2010PLoSO...515230S. дои : 10.1371/journal.pone.0015230 . ПМК 3002973 . ПМИД  21179577. 
  82. ^ Craft S (июнь 2012 г.). «Болезнь Альцгеймера: резистентность к инсулину и AD - расширение пути трансляции». Обзоры природы. Неврология . 8 (7): 360–2. doi : 10.1038/nrneurol.2012.112. PMID  22710630. S2CID  31213610.
  83. ^ де ла Монте СМ (январь 2012 г.). «Резистентность и дефицит мозгового инсулина как терапевтические цели при болезни Альцгеймера». Текущие исследования болезни Альцгеймера . 9 (1): 35–66. дои : 10.2174/156720512799015037. ПМК 3349985 . ПМИД  22329651. 
  84. ^ Лю З, Чжоу Т, Зиглер AC, Димитрион П, Цзо Л (2017). «Окислительный стресс при нейродегенеративных заболеваниях: от молекулярных механизмов к клиническому применению». Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2017 : 2525967. дои : 10.1155/2017/2525967 . ПМК 5529664 . ПМИД  28785371. 
  85. ^ ab Bonda DJ, Ван X, Ли Х.Г., Смит М.А., Перри Дж., Чжу X (апрель 2014 г.). «Нейрональная недостаточность при болезни Альцгеймера: взгляд через зеркало окислительного стресса». Неврологический бюллетень . 30 (2): 243–52. дои : 10.1007/s12264-013-1424-x. ПМК 4097013 . ПМИД  24733654. 
  86. ^ Ван Дж., Сюн С., Се С., Марксбери В.Р., Ловелл М.А. (май 2005 г.). «Увеличенное окислительное повреждение ядерной и митохондриальной ДНК при болезни Альцгеймера». Журнал нейрохимии . 93 (4): 953–62. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03053.x . ПМИД  15857398.
  87. ^ Ван Дж., Марксбери В.Р., Ловелл М.А. (февраль 2006 г.). «Увеличенное окислительное повреждение ядерной и митохондриальной ДНК при легких когнитивных нарушениях». Журнал нейрохимии . 96 (3): 825–32. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03615.x . ПМИД  16405502.
  88. ^ Виленчик М.М., Кнудсон АГ (октябрь 2003 г.). «Двухцепочечные разрывы эндогенной ДНК: производство, точность восстановления и индукция рака». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (22): 12871–6. Бибкод : 2003PNAS..10012871V. дои : 10.1073/pnas.2135498100 . ПМК 240711 . ПМИД  14566050. 
  89. ^ Мадабхуши Р., Гао Ф., Пфеннинг А.Р., Пан Л., Ямакава С., Со Дж. и др. (июнь 2015 г.). «Вызванные активностью разрывы ДНК регулируют экспрессию нейрональных генов раннего ответа». Клетка . 161 (7): 1592–605. doi :10.1016/j.cell.2015.05.032. ПМЦ 4886855 . ПМИД  26052046. 
  90. ^ аб Тадатил Н., Делоттери Д.Ф., Сяо Дж., Хори Р., Макдональд, член парламента, Хан М.М. (январь 2021 г.). «Накопление двухцепочечных разрывов ДНК при болезни Альцгеймера: данные экспериментальных моделей и посмертного человеческого мозга». Молекулярная нейробиология . 58 (1): 118–131. дои : 10.1007/s12035-020-02109-8. PMID  32895786. S2CID  221541995.
  91. ^ Шанбхаг Н.М., Эванс М.Д., Мао В., Нана А.Л., Сили В.В., Адаме А. и др. (май 2019 г.). «Раннее накопление в нейронах двухцепочечных разрывов ДНК при болезни Альцгеймера». Acta Neuropathologica Communications . 7 (1): 77. дои : 10.1186/s40478-019-0723-5 . ПМК 6524256 . ПМИД  31101070. 
  92. ^ Шакелфорд Д.А. (апрель 2006 г.). «Активность соединения концов ДНК снижается при болезни Альцгеймера». Нейробиология старения . 27 (4): 596–605. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2005.03.009. PMID  15908050. S2CID  7327609.
  93. ^ Ван, Х; Кулас, Дж. А.; Ван, К; Хольцман, DM; Феррис, ХА; Хансен, С.Б. (17 августа 2021 г.). «Регуляция производства бета-амилоида в нейронах с помощью холестерина, полученного из астроцитов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (33). Бибкод : 2021PNAS..11802191W. дои : 10.1073/pnas.2102191118 . ПМЦ 8379952 . ПМИД  34385305. 
  94. ^ Ван, Х; Кулас, Дж. А.; Ван, К; Хольцман, DM; Феррис, ХА; Хансен, С.Б. (17 августа 2021 г.). «Регуляция производства бета-амилоида в нейронах с помощью холестерина, полученного из астроцитов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (33). Бибкод : 2021PNAS..11802191W. дои : 10.1073/pnas.2102191118 . ПМЦ 8379952 . ПМИД  34385305. 
  95. ^ Высокий, Алан Р.; Иван-Шарве, Лоран (февраль 2015 г.). «Холестерин, воспаление и врожденный иммунитет». Обзоры природы Иммунология . 15 (2): 104–116. дои : 10.1038/nri3793. ПМК 4669071 . ПМИД  25614320. 
  96. ^ аб Эдлунд С., Седерберг М., Кристенсон К. (июль 1994 г.). «Изопреноиды при старении и нейродегенерации». Нейрохимия Интернэшнл . 25 (1): 35–8. дои : 10.1016/0197-0186(94)90050-7. PMID  7950967. S2CID  34009482.
  97. ^ Свидерский В.Л., Хованских А.Е., Розенгарт Е.В., Моралев С.Н., Ягодина О.В., Горелкин В.С. и др. (2006). «Сравнительное исследование влияния полипренолового препарата ропрена из хвойных растений на ключевые ферменты холинергического и моноаминергического типов нервной передачи». Доклады. Биохимия и биофизика (на русском языке). 408 : 148–51. дои : 10.1134/S1607672906030112. PMID  16913416. S2CID  12431221.
  98. ^ Федотова Дж, Султанов В, Никитина Т, Рощин В, Ордайн Н (март 2012 г.). «Ропрен (®) представляет собой препарат полипренола из хвойных растений, который улучшает когнитивную недостаточность на крысиной модели амнезии, вызванной бета-амилоидным пептидом (25-35)». Фитомедицина . 19 (5): 451–6. doi :10.1016/j.phymed.2011.09.073. ПМИД  22305275.
  99. ^ Чин Дж, Массаро СМ, Палоп Дж, Твин МТ, Ю GQ, Бьен-Ли Н, Бендер А, Маке Л (2007). «Истощение рилина в энторинальной коре головного мозга трансгенных мышей-предшественников белка-амилоида человека и людей с болезнью Альцгеймера». Журнал неврологии . 27 (11): 2727–2733. doi :10.1523/JNEUROSCI.3758-06.2007. ПМК 6672562 . ПМИД  17360894. 
  100. ^ Кучилло-Ибаньес I, Мата-Балагер Т, Балмаседа В, Арранс Дж. Дж., Нимпф Дж., Саес-Валеро Дж. (2016). «β-амилоидный пептид нарушает передачу сигналов рилина при болезни Альцгеймера». Научные отчеты . 6 : 31646. Бибкод : 2016NatSR...631646C. дои : 10.1038/srep31646. ПМЦ 4987719 . ПМИД  27531658. 
  101. ^ Пухадас Л., Росси Д., Андрес Р., Тейшейра С., Серра-Видаль Б., Парсерисас А., Мальдонадо Р., Хиральт Э., Карулла Н., Сориано Э. (2014). «Рилин задерживает образование бета-амилоидных фибрилл и устраняет когнитивный дефицит на модели болезни Альцгеймера». Природные коммуникации . 5 : 3443. Бибкод : 2014NatCo...5.3443P. дои : 10.1038/ncomms4443 . ПМИД  24599114.
  102. ^ Росси Д., Груарт А., Контрерас-Мурильо Г., Мухайсен А., Авила Дж., Дельгадо-Гарсия Х.М., Пухадас Л., Сориано Э. (2020). «Рилин устраняет биохимические, физиологические и когнитивные изменения в мышиных моделях таупатии». Прогресс нейробиологии . 186 : 101743. doi : 10.1016/j.pneurobio.2019.101743. hdl : 10261/238425 . PMID  31870804. S2CID  209430879.
  103. ^ Ковач К.А. (декабрь 2021 г.). «Значение новой модели эпизодических воспоминаний на уровне цепи для болезни Альцгеймера». Международный журнал молекулярных наук . 23 (1): 462. doi : 10.3390/ijms23010462 . ПМЦ 8745479 . ПМИД  35008886. 
  104. ^ Сохейли-Нежад С (2017). «Болезнь Альцгеймера: гипотеза большой нестабильности генов». биоRxiv . дои : 10.1101/189712 .
  105. ^ Смит Д.И., Чжу Ю., МакЭвой С., Кун Р. (январь 2006 г.). «Общие хрупкие участки, чрезвычайно большие гены, развитие нервной системы и рак». Письма о раке . 232 (1): 48–57. doi :10.1016/j.canlet.2005.06.049. ПМИД  16221525.