stringtranslate.com

Эверолимус

Эверолимус , продаваемый под торговой маркой Афинитор, среди прочих, представляет собой лекарственный препарат, используемый в качестве иммунодепрессанта для предотвращения отторжения трансплантированных органов [ 10] и в качестве таргетной терапии при лечении почечно-клеточного рака и других опухолей. [11]

Это соединение также используется в сердечно-сосудистых технологиях стентирования с лекарственным покрытием для подавления рестеноза . [ необходима медицинская цитата ]

Это 40- O- (2-гидроксиэтил) производное сиролимуса , которое действует аналогично сиролимусу как ингибитор мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). [12]

Препарат продается компанией Novartis под торговыми наименованиями Zortress (США) и Certican (Европейский союз и другие страны) в трансплантационной медицине, а также под торговыми наименованиями Afinitor (общие опухоли) и Votubia (опухоли, вызванные туберозным склерозом (TSC)) в онкологии. [ необходима ссылка ]

Он включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [13] Он доступен в качестве дженерика . [14]

Медицинское применение

Эверолимус одобрен для применения при различных заболеваниях:

Национальная служба здравоохранения Великобритании

NHS England подверглась критике за задержки в принятии решения о политике назначения эверолимуса при лечении туберозного склероза . 20 врачей направили письмо совету в поддержку благотворительной организации Tuberous Sclerosis Association, в котором говорилось, что «около 32 пациентов с критической потребностью, чьи врачи считают лечение эверолимусом лучшим или единственным вариантом, не имеют никакой надежды на доступ к финансированию. Большинство из них ждут много месяцев. Примерно половина этих пациентов находится в зоне неминуемого риска катастрофического события (почечного кровотечения или почечной недостаточности) с высоким риском предотвратимой смерти». [22] В мае 2015 года сообщалось, что Люк Генри и Стефани Радвик, родители ребенка, страдающего туберозным склерозом, пытались продать свой дом в Брайтоне, чтобы собрать 30 000 фунтов стерлингов для оплаты лечения своей дочери Бетани, у которой опухоли мозга, почек и печени, и которая страдает до 50 эпилептических припадков в день. [23]

Клинические испытания

По состоянию на октябрь 2010 года проводятся испытания фазы III при раке желудка , гепатоцеллюлярной карциноме и лимфоме . [17] Экспериментальное применение эверолимуса при рефрактерной хронической реакции «трансплантат против хозяина» было сообщено в 2012 году. [24]

Результаты промежуточных исследований фазы III, проведенных в 2011 году, показали, что добавление Афинитора (эверолимуса) к терапии экземестаном при распространенном раке молочной железы может значительно улучшить выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с терапией только экземестаном. [25]

Исследование, опубликованное в 2012 году, показывает, что чувствительность к эверолимусу различается у разных пациентов в зависимости от их опухолевых геномов. [26] Группа пациентов с запущенной метастатической карциномой мочевого пузыря [27], лечившихся эверолимусом, выявила одного пациента, у которого наблюдался полный ответ на лечение эверолимусом в течение 26 месяцев. Исследователи секвенировали геном этого пациента и сравнили его с различными референтными геномами и геномами других пациентов. Они обнаружили, что мутации в TSC1 привели к увеличению продолжительности ответа на эверолимус и увеличению времени до рецидива рака. Мутировавший TSC1, по-видимому, сделал эти опухоли уязвимыми для лечения эверолимусом. [ необходима медицинская цитата ]

Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование эверолимуса фазы IIa , опубликованное в 2014 году, показало, что эверолимус улучшил реакцию на вакцину против гриппа на 20% у здоровых пожилых добровольцев. [28] Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы IIa, опубликованное в 2018 году, показало, что эверолимус в сочетании с дактолисибом снизил частоту зарегистрированных инфекций у пожилых людей. [28]

Механизм

По сравнению с исходным соединением рапамицином , эверолимус более растворим в воде. [29] По сравнению с рапамицином, эверолимус более избирателен для белкового комплекса mTORC1 , с небольшим влиянием на комплекс mTORC2 . [30] Это может привести к гиперактивации киназы AKT посредством ингибирования отрицательной обратной связи mTORC1 , не ингибируя при этом положительную обратную связь mTORC2 с AKT. Такое повышение AKT может привести к более длительному выживанию в некоторых типах клеток. [ необходима медицинская цитата ] Таким образом, эверолимус оказывает важное влияние на рост клеток, пролиферацию клеток и выживаемость клеток.

Было показано, что ингибирование mTORC1 эверолимусом нормализует кровеносные сосуды опухоли, увеличивает количество лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль , и улучшает терапию адоптивного переноса клеток . [31]

Кроме того, считается, что mTORC2 играет важную роль в метаболизме глюкозы и иммунной системе, что позволяет предположить, что селективное ингибирование mTORC1 такими препаратами, как эверолимус, может обеспечить многие преимущества рапамицина без сопутствующей непереносимости глюкозы и иммуносупрессии . [30]

TSC1 и TSC2 , гены, вовлеченные в туберозный склероз , действуют как гены-супрессоры опухолей, регулируя активность mTORC1. Таким образом, потеря или инактивация одного из этих генов приводит к активации mTORC1. [32]

Эверолимус связывается со своим белковым рецептором FKBP12 , который напрямую взаимодействует с mTORC1, подавляя его нисходящий сигнал. В результате мРНК, кодирующие белки, вовлеченные в клеточный цикл и процесс гликолиза, повреждаются или изменяются, а рост опухоли подавляется. [32]

Побочные реакции

Испытание с использованием 10 мг/день у пациентов с НЭО желудочно-кишечного или легочного происхождения сообщило, что «Эверолимус был прекращен из-за побочных реакций у 29% пациентов, а снижение дозы или отсрочка потребовались у 70% пациентов, лечившихся эверолимусом. Серьезные побочные реакции наблюдались у 42% пациентов, лечившихся эверолимусом, и включали 3 смертельных случая (сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность и септический шок). Наиболее распространенными побочными реакциями (частота возникновения более или равна 30%) были стоматит, инфекции, диарея, периферические отеки, усталость и сыпь. Наиболее распространенными обнаруженными отклонениями в крови (частота возникновения более или равна 50%) были анемия, гиперхолестеринемия, лимфопения, повышенный уровень аспартаттрансаминазы (АСТ) и гипергликемия натощак». [20]

Роль в трансплантации сердца

Эверолимус может играть роль в трансплантации сердца, поскольку было показано, что он снижает хроническую аллотрансплантатную васкулопатию при таких трансплантациях. Он также может играть роль, схожую с сиролимусом, при трансплантации почек и других трансплантациях. [33]

Роль в трансплантации печени

Хотя сиролимус вызвал опасения по поводу использования ингибиторов m-TOR у реципиентов трансплантации печени из-за возможного раннего тромбоза печеночной артерии и потери трансплантата, использование эверолимуса в условиях трансплантации печени является многообещающим. Дженг и др. [34] в своем исследовании 43 пациентов пришли к выводу о безопасности эверолимуса на ранней стадии после трансплантации печени от живого донора. В их исследовании не было отмечено тромбоза печеночной артерии или раневой инфекции. Также была выявлена ​​возможная роль эверолимуса в снижении рецидива гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени. Было показано, что целевой минимальный уровень 3 нг/мл через 3 месяца полезен для реципиентов с предтрансплантационной почечной дисфункцией. В их исследовании у 6 из 9 пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось значительное восстановление функции почек, тогда как у 3 наблюдалось дальнейшее ухудшение, одному из них потребовался гемодиализ. [35] Положительное влияние на гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) наблюдалось при использовании эверолимуса в качестве первичной иммуносупрессии, начиная уже с первой недели после операции по трансплантации печени от живого донора (LDLT). [36]

Использование в сосудистых стентах

Эверолимус используется в коронарных стентах с лекарственным покрытием в качестве иммунодепрессанта для предотвращения рестеноза . Компания Abbott Vascular производит стент с покрытием эверолимусом (EES) под названием Xience Alpine. Он использует платформу стента из кобальта-хрома Multi-Link Vision и эверолимус от Novartis. Продукт широко доступен по всему миру, включая США, Европейский союз и страны Азиатско-Тихоокеанского региона (APAC). Boston Scientific также продает EES, последние предложения — Promus Elite и Synergy. [ необходима цитата ]

Использование при старении

Ингибирование mTOR , молекулярной мишени эверолимуса, увеличивает продолжительность жизни модельных организмов, включая мышей, [37] и ингибирование mTOR было предложено в качестве терапии против старения. Эверолимус использовался в клиническом исследовании компанией Novartis, и было показано, что краткосрочное лечение усиливает реакцию на вакцину против гриппа у пожилых людей, возможно, за счет обращения вспять иммуностарения . [38] Лечение мышей эверолимусом приводит к снижению метаболических побочных эффектов по сравнению с сиролимусом . [30]

Ссылки

  1. ^ Использование во время беременности и кормления грудью
  2. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  3. ^ "Рецептурные лекарства: регистрация новых дженериков и биоаналогичных лекарств, 2017". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 21 июня 2022 г. Получено 30 марта 2024 г.
  4. ^ "Summary of Product Characteristics (SmPC) - (emc)". Таблетки Certican . 15 января 2021 г. Получено 30 декабря 2021 г.
  5. ^ "Afinitor-everolimus tablet Afinitor Disperz-everolimus tablet, for suspension". DailyMed . Получено 30 декабря 2021 г. .
  6. ^ "Zortress-everolimus tablet". DailyMed . Получено 30 декабря 2021 г.
  7. ^ "Afinitor EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 г. Получено 30 декабря 2021 г.
  8. ^ "Votubia EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 г. Получено 30 декабря 2021 г.
  9. ^ Formica RN, Lorber KM, Friedman AL, Bia MJ, Lakkis F, Smith JD, Lorber MI (март 2004 г.). «Развивающийся опыт использования эверолимуса в клинической трансплантации». Transplantation Proceedings . 36 (2 Suppl): 495S–499S. doi :10.1016/j.transproceed.2004.01.015. PMID  15041395.
  10. ^ Tedesco-Silva H, Saliba F, Barten MJ, De Simone P, Potena L, Gottlieb J, et al. (Январь 2022 г.). «Обзор эффективности и безопасности эверолимуса у взрослых реципиентов солидных органов». Transplantation Reviews . 36 (1): 100655. doi :10.1016/j.trre.2021.100655. hdl : 10230/53730 . PMID  34696930. S2CID  239887236.
  11. ^ Hasskarl J (2018). "Everolimus". Малые молекулы в онкологии . Последние результаты исследований рака. Том 211. С. 101–123. doi :10.1007/978-3-319-91442-8_8. ISBN 978-3-319-91441-1. PMID  30069763. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  12. ^ Hasskarl J (2018). "Everolimus". В Martens UM (ред.). Малые молекулы в онкологии (третье изд.). Гейдельберг: Springer. стр. 101-124. ISBN 978-3-319-91442-8.
  13. ^ Всемирная организация здравоохранения (2023). Выбор и использование основных лекарственных средств 2023: веб-приложение A: Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  14. ^ "First Generic Drug Approvals". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 15 ноября 2021 г. Получено 30 декабря 2021 г.
  15. ^ "Афинитор одобрен в США в качестве первого метода лечения пациентов с прогрессирующим раком почки после неэффективности сунитиниба или сорафениба" (пресс-релиз). Novartis . 30 марта 2009 г. Архивировано из оригинала 3 апреля 2009 г. Получено 6 апреля 2009 г.
  16. ^ "Novartis получает одобрение FDA США на препарат Zortress (эверолимус) для предотвращения отторжения органов у взрослых реципиентов почки" (пресс-релиз). Novartis . 22 апреля 2010 г. Архивировано из оригинала 25 апреля 2010 г. Получено 26 апреля 2010 г.
  17. ^ ab "Препарат Афинитор компании Novartis одобрен FDA для лечения опухолей SEGA при туберозном склерозе". Новости генной инженерии и биотехнологии . 1 ноября 2010 г.
  18. ^ "FDA одобряет новое лечение редкого типа рака поджелудочной железы". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 6 мая 2011 г. Архивировано из оригинала 1 августа 2014 г.
  19. ^ "US FDA одобряет препарат Афинитор компании Novartis для лечения рака груди". Reuters . 20 июля 2012 г.
  20. ^ ab "Эверолимус (Афинитор)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Февраль 2016 г.
  21. ^ "FDA одобряет эверолимус для лечения туберозного склероза, ассоциированного с комплексом". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 3 ноября 2018 г. Получено 30 декабря 2021 г.
  22. ^ Lintern S (14 апреля 2015 г.). «Задержки в политике чреваты «предотвратимыми смертями», предупреждают врачи NHS England». Health Service Journal . Получено 20 апреля 2015 г.
  23. ^ «Пара вынуждена продать дом после того, как NHS отказалась финансировать лечение дочери от редкого заболевания». Daily Express. 11 мая 2015 г. Получено 12 мая 2015 г.
  24. ^ Lutz M, Kapp M, Grigoleit GU, Stuhler G, Einsele H, Mielke S (апрель 2012 г.). «Спасительная терапия с эверолимусом улучшает качество жизни пациентов с рефрактерной хронической реакцией «трансплантат против хозяина»» (PDF) . Bone Marrow Transplant . 47 (S1): S410–S411.
  25. ^ «Положительные данные испытаний позволяют Novartis запланировать подачу заявки на препарат Afinitor для лечения рака молочной железы к концу года». 2011.
  26. ^ Iyer G, Hanrahan AJ, Milowsky MI, Al-Ahmadie H, Scott SN, Janakiraman M, Pirun M, Sander C, Socci ND, Ostrovnaya I, Viale A, Heguy A, Peng L, Chan TA, Bochner B, Bajorin DF, Berger MF, Taylor BS, Solit DB (октябрь 2012 г.). «Секвенирование генома определяет основу чувствительности к эверолимусу». Science . 338 (6104): 221. Bibcode :2012Sci...338..221I. doi :10.1126/science.1226344. PMC 3633467 . PMID  22923433. 
  27. ^ Номер клинического исследования NCT00805129 для «Эверолимус (RAD001) при метастатической переходно-клеточной карциноме уротелия» на ClinicalTrials.gov
  28. ^ ab Жаворонков А (2020). «Геропротекторные и сеноремедиационные стратегии для снижения коморбидности, частоты инфекций, тяжести и летальности при герофильных и геролавических инфекциях». Старение . 12 (8): 6492–6510. doi :10.18632/aging.102988. PMC 7202545. PMID  32229705 . 
  29. ^ Magaway C, Kim E, Jacinto E (2019). «Нацеливание на mTOR и метаболизм при раке: уроки и инновации». Клетки . 8 (12): 1584. doi : 10.3390/cells8121584 . PMC 6952948 . PMID  31817676. 
  30. ^ abc Arriola Apelo SI, Neuman JC, Baar EL, Syed FA, Cummings NE, Brar HK, Pumper CP, Kimple ME, Lamming DW (февраль 2016 г.). «Альтернативные схемы лечения рапамицином смягчают воздействие рапамицина на гомеостаз глюкозы и иммунную систему». Aging Cell . 15 (1): 28–38. doi :10.1111/acel.12405. PMC 4717280 . PMID  26463117. 
  31. ^ Wang S, Raybuck A, Shiuan E, Jin J (2020). «Селективное ингибирование mTORC1 в опухолевых сосудах повышает противоопухолевый иммунитет». JCI Insight . 5 (15): e139237. doi :10.1172/jci.insight.139237. PMC 7455083. PMID  32759497 . 
  32. ^ ab "AFINITOR (everolimus)". Novartis. Архивировано из оригинала 8 марта 2014 года . Получено 26 февраля 2014 года .
  33. ^ Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R, Kobashigawa J, Mancini D, Valantine-von Kaeppler HA, Starling RC, Sørensen K, Hummel M, Lind JM, Abeywickrama KH, Bernhardt P (август 2003 г.). «Эверолимус для профилактики отторжения аллотрансплантата и васкулопатии у реципиентов сердечной трансплантации». The New England Journal of Medicine . 349 (9): 847–58. doi : 10.1056/NEJMoa022171 . PMID  12944570.
  34. ^ Jeng LB, Thorat A, Hsieh YW, Yang HR, Yeh CC, Chen TH, Hsu SC, Hsu CH (апрель 2014 г.). «Опыт использования эверолимуса на ранней стадии трансплантации печени от живого донора». Transplantation Proceedings . 46 (3): 744–8. doi :10.1016/j.transproceed.2013.11.068. PMID  24767339.
  35. ^ Jeng L, Thorat A, Yang H, Yeh CC, Chen TH, Hsu SC (2015). «Влияние эверолимуса на рецидив гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени от живого донора при использовании на ранней стадии: перспективное исследование в одном центре». Американский журнал трансплантологии . 15 (дополнение 3).
  36. ^ Thorat A, Jeng LB, Yang HR, Yeh CC, Hsu SC, Chen TH, Poon KS (ноябрь 2017 г.). «Оценка роли эверолимуса в снижении рецидива гепатоцеллюлярной карциномы после трансплантации печени от живого донора для пациентов в соответствии с критериями UCSF: переосмысление роли мишени млекопитающих для ингибиторов рапамицина». Annals of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery . 21 (4): 205–211. doi :10.14701/ahbps.2017.21.4.205. PMC 5736740. PMID  29264583 . 
  37. ^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA (июль 2009 г.). «Рапамицин, вводимый в конце жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей». Nature . 460 (7253): 392–5. Bibcode :2009Natur.460..392H. doi :10.1038/nature08221. PMC 2786175 . PMID  19587680. 
  38. ^ Mannick JB, Del Giudice G, Lattanzi M, Valiante NM, Praestgaard J, Huang B, Lonetto MA, Maecker HT, Kovarik J, Carson S, Glass DJ, Klickstein LB (декабрь 2014 г.). "ингибирование mTOR улучшает иммунную функцию у пожилых людей". Science Translational Medicine . 6 (268): 268ra179. doi :10.1126/scitranslmed.3009892. PMID  25540326. S2CID  206685475.

Дальнейшее чтение