stringtranslate.com

Разагилин

Разагилин , продаваемый под торговой маркой Azilect, среди прочих, является лекарственным средством , которое используется для лечения болезни Паркинсона . [2] [6] Он используется в качестве монотерапии для лечения симптомов на ранней стадии болезни Паркинсона или в качестве вспомогательной терапии в более запущенных случаях. [7] Препарат принимается внутрь . [2]

Побочные эффекты разагилина включают бессонницу и ортостатическую гипотензию , среди прочих. [2] Разагилин действует как ингибитор фермента моноаминоксидазы (МАО) и, следовательно, является ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО). [2] Более конкретно, он является селективным ингибитором моноаминоксидазы B (МАО-B). [2] Считается, что препарат работает за счет повышения уровня моноаминового нейромедиатора дофамина в мозге . [2] Разагилин демонстрирует фармакологические отличия от родственного препарата селегилина , в том числе отсутствие амфетаминоподобных метаболитов , активности высвобождения моноаминов или действия усилителя моноаминергической активности , что может привести к клиническим различиям между препаратами. [8] [9]

Разагилин был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в 2005 году [10] и в Соединенных Штатах в 2006 году. [2] [11] Доступны дженерики разагилина. [12] [13] [14]

Медицинское применение

болезнь Паркинсона

Разагилин используется для лечения симптомов болезни Паркинсона как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами. Он показал эффективность как при ранней, так и при поздней стадии болезни Паркинсона и, по-видимому, особенно полезен при лечении немоторных симптомов, таких как усталость . [15] [16] [2]

Teva провела клинические испытания, пытаясь доказать, что разагилин не просто лечит симптомы, но и является препаратом, изменяющим течение болезни — что он фактически предотвращает гибель дофаминергических нейронов, которые характеризуют болезнь Паркинсона, и замедляет прогрессирование заболевания. Они провели два клинических испытания, названных TEMPO и ADAGIO, чтобы попытаться доказать это. Консультативный комитет Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) отклонил их заявление в 2011 году, заявив, что результаты клинических испытаний не доказали, что разагилин является нейропротекторным. Основной причиной было то, что в одном из испытаний более низкая доза была эффективна для замедления прогрессирования, но более высокая — нет, и это не имело смысла в свете стандартной фармакологии «доза-реакция» . [17] [18]

Ингибиторы МАО-В, такие как разагилин, могут улучшить некоторые немоторные симптомы при болезни Паркинсона. [19] Они могут включать депрессию , нарушения сна и боль (особенно связанную с двигательными колебаниями), но вряд ли будут включать когнитивные или обонятельные дисфункции. [19] Влияние ингибиторов МАО-В, таких как разагилин, на усталость , вегетативные дисфункции , апатию и нарушения контроля над импульсами у людей с болезнью Паркинсона остается неизвестным. [19] Сообщалось, что разагилин значительно улучшает качество жизни у людей с болезнью Паркинсона, но размеры эффекта были незначительными или малыми и могут не иметь клинического значения. [19] Он показал большой размер эффекта по сравнению с плацебо для депрессии у людей с болезнью Паркинсона. [19] В других исследованиях разагилин, по-видимому, уменьшал усталость у людей с болезнью Паркинсона. [19] [20] [21] [22] Однако размеры его эффекта для этого эффекта в крупном исследовании были описаны как незначительные. [19]

Доступные формы

Разагилин выпускается в форме таблеток для приема внутрь  по 0,5 и 1 мг . [2] [12]

Противопоказания

Разагилин не тестировался на беременных женщинах. [2]

Побочные эффекты

На этикетке FDA содержатся предупреждения о том, что разагилин может вызывать сильную гипертонию или гипотонию , может вызывать сонливость , может ухудшать контроль над движениями у некоторых людей, может вызывать галлюцинации и психотическое поведение , может вызывать расстройства контроля над импульсами , может увеличивать риск меланомы , а при отмене может вызывать высокую температуру или спутанность сознания . [2]

Побочные эффекты при приеме препарата в одиночку включают гриппоподобные симптомы , боль в суставах , депрессию , расстройство желудка , головную боль , головокружение и бессонницу . [2] При приеме с леводопой побочные эффекты включают увеличение проблем с движением , случайные травмы , внезапные падения артериального давления , боль и отек суставов , сухость во рту , сыпь , необычные сны и проблемы с пищеварением, включая рвоту , потерю аппетита , потерю веса , боль в животе , тошноту и запор . [2] При приеме с препаратами для лечения болезни Паркинсона, отличными от леводопы, побочные эффекты включают периферические отеки, падения, боль в суставах, кашель и бессонницу. [2]

В метаанализе 2013 года ни один из наиболее часто сообщаемых побочных эффектов разагилина не возникал значительно чаще, чем при приеме плацебо . [23] Был сделан вывод, что разагилин хорошо переносится . [23]

Было обнаружено, что Разагилин вызывает ортостатическую гипотензию в качестве побочного эффекта. [2] Показатели ортостатической гипотензии в ряде различных клинических испытаний были в 1,2–5 раз выше, чем у плацебо, и составляли от 3,1 до 44% при применении Разагилина и от 0,6 до 33% при применении плацебо. [2] [примечание 1] Ортостатическая гипотензия, как правило, сильнее всего проявляется в первые 2  месяца лечения, а затем со временем снижается. [2] Разагилин также может вызывать гипотензию в положении лежа на спине , независимо от положения стоя. [2] В клиническом испытании показатель гипотензии составил 3,2% при применении Разагилина по сравнению с 1,3% при применении плацебо. [2]

В редких случаях разагилин, как сообщалось, вызывал расстройства контроля над импульсами , [24] [25] [26] [27] [28] обсессивно-компульсивные симптомы , [29] гиперсексуальность , [30] [31] [32] [27] и спонтанный оргазм или эякуляцию . [33] [34] [35] [36] Другие редкие побочные эффекты, связанные с разагилином, включают плеврототонус (синдром Пизанской башни), [37] [38] [39] ретикулярное ливедо , [40] разрыв сухожилий , [41] и гипогликемию . [42]

Серотониновый синдром редко наблюдался при применении разагилина как в качестве монотерапии, так и в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), такими как эсциталопрам , пароксетин и сертралин , а также другими ИМАО, такими как линезолид . [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50]

Сообщалось о синдроме отмены, связанном с разагилином. [ 51 ]

Передозировка

Разагилин изучался в однократных дозах до 20  мг и в повторных дозах до 10  мг/день и хорошо переносился в этих дозах. [52] [53] [54] Однако в исследовании с повышением дозы с сопутствующей терапией леводопой дозировка  разагилина 10 мг/день была связана с сердечно-сосудистыми побочными эффектами, включая гипертонию и ортостатическую гипотензию у некоторых людей. [2] Симптомы передозировки разагилина могут быть похожи на случай неселективных ИМАО. [2] Начало симптомов может быть отложено на 12  часов и может не достигать пика в течение 24  часов. [2] Может возникнуть множество различных симптомов, и центральная нервная система и сердечно-сосудистая система заметно вовлекаются. [2] Может наступить смерть, и оправдана немедленная госпитализация. [2] При передозировке разагилина возникал серотониновый синдром , и следует тщательно контролировать температуру тела . [2] Специфического противоядия от передозировки не существует , лечение поддерживающее и основано на симптомах. [2]

Взаимодействия

Серотониновый синдром и гипертонический криз

Разагилин противопоказан с известными серотонинергическими средствами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), трициклические антидепрессанты (ТЦА), тетрациклические антидепрессанты (ТЦА), триазолопиридины или антагонисты и ингибиторы обратного захвата серотонина (АИОЗС), такие как тразодон , и другими ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО), а также меперидином (петидином), трамадолом , метадоном , пропоксифеном , декстрометорфаном , зверобоем и циклобензаприном , из-за потенциального риска развития серотонинового синдрома . [1] [2] Однако риск представляется низким, основываясь на крупном исследовании 1504  человек, в котором изучался серотониновый синдром у людей с болезнью Паркинсона, которых лечили разагилином плюс антидепрессанты, разагилином без антидепрессантов или антидепрессантами плюс препараты от болезни Паркинсона, отличные от разагилина или селегилина, и в котором не было выявлено ни одного случая. [15]

При одновременном применении разагилина с декстрометорфаном существует риск развития психоза или странного поведения. [2]

При одновременном применении разагилина с другими ИМАО существует риск неселективного ингибирования МАО и гипертонического криза. [2]

Разагилин может иметь риск гипертонического криза в сочетании с симпатомиметическими средствами, такими как амфетамины , эфедрин , адреналин , изометептен и псевдоэфедрин . [1] Однако, основываясь на широко распространенном клиническом опыте с родственным селективным ингибитором МАО-В селегилином , эпизодическое использование безрецептурных симпатомиметиков, таких как псевдоэфедрин, по-видимому, представляет минимальный риск гипертонического криза. [1] В любом случае, сочетание симпатомиметиков с ингибиторами МАО-В, такими как разагилин и селегилин, следует проводить с осторожностью. [1]

Взаимодействие цитохрома P450

Разагилин метаболизируется ферментом цитохрома P450 CYP1A2 . [1] [2] Было обнаружено, что ципрофлоксацин , известный умеренный или сильный ингибитор CYP1A2 , [55] увеличивает уровни площади под кривой разагилина на 83% без изменения его периода полувыведения . [1] [2] Таким образом, мощные ингибиторы CYP1A2, например, ципрофлоксацин, циметидин и флувоксамин , могут увеличивать воздействие разагилина. [1] [2] Дозировка разагилина может быть уменьшена вдвое до 0,5 мг/день у людей, принимающих мощные ингибиторы CYP1A2. [2] И наоборот, мощные индукторы CYP1A2 , такие как омепразол и курение табака , могут снижать воздействие разагилина. [1] Было обнаружено, что сочетание разагилина с субстратами CYP1A2 , такими как теофиллин, не изменяет фармакокинетику ни одного из препаратов. [1] [2]  

Разагилин не ингибирует ферменты цитохрома P450, включая CYP1A2, CYP2A6 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP3A4 или CYP4A . [1] [2] В результате маловероятно, что он будет взаимодействовать с другими препаратами, метаболизируемыми этими ферментами. [1] [2]

Фармакология

Фармакодинамика

Ингибитор моноаминоксидазы

Болезнь Паркинсона характеризуется гибелью клеток, которые производят дофамин , нейротрансмиттер . Фермент, называемый моноаминоксидазой (МАО), расщепляет нейротрансмиттеры. МАО имеет две формы: МАО-А и МАО-В . МАО-В участвует в метаболизме дофамина . Разагилин предотвращает распад дофамина, необратимо связываясь с МАО-В. Таким образом, дофамин становится более доступным, что в некоторой степени компенсирует уменьшенное количество, вырабатываемое в мозге людей с болезнью Паркинсона. [15]

Разагилин действует как селективный и мощный необратимый ингибитор ферментов моноаминоксидазы (МАО) моноаминоксидазы B (МАО-B) и моноаминоксидазы A (МАО-A). [ 2] Он селективен для ингибирования МАО-B по сравнению с МАО-A, но может также ингибировать МАО-A в высоких дозах или концентрациях. [1] [2] МАО-B участвует в метаболизме моноаминового нейромедиатора дофамина в организме и мозге. [1] [2] Считается, что ингибируя МАО-B, ​​разагилин повышает уровень дофамина. [1] [2] В случае болезни Паркинсона считается , что повышенный уровень дофамина в полосатом теле отвечает за терапевтическую эффективность разагилина при лечении этого состояния. [1] [2]

Разагилин подавляет активность тромбоцитарной MAO-B при однократном приеме на 35% через час после приема 1  мг, на 55% после приема 2  мг, на 79% после приема 5  мг и на 99% после приема 10  мг у здоровых молодых людей. [1] [56] [2] [54] При всех уровнях дозировки максимальное ингибирование сохраняется в течение как минимум 48  часов после приема дозы. [1] [54] При повторных дозах разагилин достигает более чем 99% ингибирования тромбоцитарной MAO-B после 6  дней приема 2  мг/день, 3  дней приема 5  мг/день и 2 дней приема 10  мг/день. [1] [56] [54] Аналогичным образом, повторное введение 0,5, 1 и 2  мг/день разагилина приводило к полному ингибированию MAO-B. [2] Считается, что клинически значимое ингибирование MAO-B требует 80% ингибирования и выше. [1] После последней дозы уровни тромбоцитарной MAO-B остаются значительно подавленными в течение 7  дней и возвращаются к исходному уровню через 2  недели. [1] [54] У людей с болезнью Паркинсона разагилин в дозе 1  мг/день достигал почти полного подавления тромбоцитарной MAO-B после 3  дней приема. [1] Рекомендуемый график дозирования разагилина при болезни Паркинсона (1  мг/день) был описан как несколько сомнительный и потенциально чрезмерный с фармакологической точки зрения. [57]

Было обнаружено, что период полувыведения для восстановления мозговой МАО-В после отмены ингибитора МАО-В (в частности, селегилина) составляет приблизительно 40  дней. [1] Аналогичным образом, восстановление мозговой МАО-В после отмены разагилина было постепенным и происходило в течение 6  недель. [58] [59] Было обнаружено, что клиническая эффективность разагилина при болезни Паркинсона сохраняется в течение 6-недельной фазы вымывания при отмене препарата. [1]

Разагилин примерно в 30–100  раз более эффективен в ингибировании МАО-В, чем МАО-А in vitro , и примерно в 17–65  раз более эффективен в ингибировании МАО-В, чем МАО-А in vivo у грызунов. [1] Разагилин не оказывает существенного потенцирования прессорных эффектов тираминовой пробы у людей, что указывает на его избирательность в отношении ингибирования МАО-В и не оказывает существенного ингибирования МАО-А. [1] [2] Ожидается, что при достаточно высоких дозах разагилин в конечном итоге станет неселективным и дополнительно будет ингибировать МАО-А у людей. [1] [2] Однако неизвестно, какой порог дозы потребуется для этого. [1]

Разагилин является R (+)-энантиомером AGN-1135, рацемической смесью разагилина (TVP-1012) и S (–)-энантиомера (TVP-1022). [56] [1] Практически вся МАО-ингибирующая активность AGN-1135 заключена в R (+)-энантиомере разагилине, причем этот энантиомер обладает в 1000 раз большей ингибирующей способностью в отношении MAO-B, чем S (–)-энантиомер. [56] [1] Кроме того, S (–)-энантиомер плохо избирателен для MAO-B по сравнению с MAO-A. [1] В результате очищенный R (+)-энантиомер разагилин стал формой соединения, выдвинутой для клинической разработки. [56] [1]

Селегилин был первым селективным ингибитором МАО-В. [60] Селегилин и разагилин имеют схожую селективность в отношении ингибирования МАО-В по сравнению с МАО-А. [8] [61] Однако разагилин в 5–10 раз более эффективен, чем селегилин, в отношении ингибирования МАО-В, что приводит к тому, что первый используется в более низких дозах в клинических условиях, чем последний (1  мг/день против 5–10  мг/день соответственно). [8] [1] [61] Кроме того, селегилин метаболизируется в левометамфетамин и левоамфетамин . [62] Эти метаболиты вызывают высвобождение норадреналина и дофамина , оказывают симпатомиметическое и психостимулирующее действие и могут способствовать эффектам и побочным эффектам селегилина. [8] [63] В отличие от селегилина, разагилин не превращается в метаболиты с амфетаминподобными эффектами. [1] Амфетаминовые метаболиты селегилина могут способствовать значительным клиническим различиям между селегилином и разагилином. [8]

Разагилин метаболизируется в ( R )-1-аминоиндан , который не имеет амфетаминоподобных эффектов и демонстрирует нейропротекторные свойства в клетках и на животных моделях. [10]

Было обнаружено, что селективные ингибиторы МАО-В, включая разагилин и селегилин, повышают уровень дофамина в полосатом теле у крыс in vivo . [64] [65] [66] Было высказано предположение, что это может быть связано с сильным ингибированием метаболизма β-фенилэтиламина , который является эндогенным субстратом МАО-В, который обладает действием усилителя моноаминергической активности и агента высвобождения норадреналина и дофамина . [64] [65] [66] [67] [68] β-фенилэтиламин был описан как «эндогенный амфетамин», и его уровень в мозге резко увеличивается (в 10–30 раз) ингибиторами МАО-В, такими как селегилин. [69] [70] [68] Повышение уровня β-фенилэтиламина может быть связано с эффектами ингибиторов МАО-В при лечении болезни Паркинсона. [64] [65] [66] [68]

В 2021 году было обнаружено, что МАО-А исключительно или почти полностью отвечает за катаболизм дофамина в полосатом теле мозга грызунов, а МАО-Б не играет в этом важной роли. [71] [72] [73] Напротив, МАО-Б, по-видимому, опосредует синтез тонической γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) из путресцина в полосатом теле, второстепенный и альтернативный метаболический путь синтеза ГАМК, и эта синтезированная ГАМК, в свою очередь, ингибирует дофаминергические нейроны в этой области мозга. [71] [72] [73] [74] МАО-Б специфически опосредует превращения путресцина в γ-аминомасляный альдегид (ГАБАЛ или ГАМК-альдегид) и N -ацетилпутресцина в N -ацетил-γ-аминомасляный альдегид ( N -ацетил-ГАБАЛ или N -ацетил-ГАМК-альдегид), продукты метаболизма , которые затем могут быть преобразованы в ГАМК с помощью альдегиддегидрогеназы (АЛДГ) (и неизвестного фермента деацетилазы в случае N -ацетил-ГАБАЛ). [74] [75] [72] [73] Эти результаты могут потребовать переосмысления фармакологического действия ингибиторов МАО-Б, таких как селегилин и разагилин, при лечении болезни Паркинсона. [71] [72] [73]

Другие действия

Разагилин селективен для ингибирования МАО по сравнению с взаимодействиями с другими белками , включая α-адренорецепторы , β-адренорецепторы , мускариновые ацетилхолиновые рецепторы и другие мишени . [1] [61]

Основной метаболит разагилина, ( R )-1-аминоиндан , либо лишен ингибирования МАО, либо демонстрирует лишь слабое ингибирование МАО-Б. [1] [57] Он также не обладает амфетамин -подобной активностью. [1] [57] Однако 1-аминоиндан не лишен фармакологической активности. [1] [57] Как и разагилин, 1-аминоиндан демонстрирует нейропротекторную активность в некоторых экспериментальных моделях. [1] [57] Кроме того, было обнаружено, что 1-аминоиндан усиливает стриатуму дофаминергической нейротрансмиссии и улучшает двигательную функцию независимо от ингибирования МАО в животных моделях болезни Паркинсона. [57]

2-Аминоиндан , близкородственный позиционный изомер 1-аминоиндана, как известно, ингибирует обратный захват и вызывает высвобождение дофамина и норадреналина , а также вызывает психостимулирующие эффекты у грызунов, хотя и с меньшей эффективностью, чем амфетамин , но разагилин не метаболизируется в это соединение. [76] [77] Было обнаружено, что 1-аминоиндан ингибирует обратный захват норадреналина в 28 раз менее эффективно, чем 2-аминоиндан, и ингибирует обратный захват дофамина в 300 раз менее эффективно, чем 2-аминоиндан, с IC 50Подсказка: половина максимальной ингибирующей концентрацииЗначения ингибирования обратного захвата дофамина в одном исследовании составили 0,4  мкМ для амфетамина , 3,3  мкМ для 2-аминоиндана и 1  мМ для 1-аминоиндана. [77] [78] [79] В отличие от 2-аминоиндана, который увеличил двигательную активность у грызунов (+49%), 1-аминоиндан подавил двигательную активность (–69%). [77] С другой стороны, было обнаружено, что 1-аминоиндан усиливает психостимулирующие эффекты амфетамина у грызунов. [78]

В то время как селегилин является усилителем катехоламинергической активности , который может быть опосредован агонизмом TAAR1 , разагилин не обладает таким действием. [67] [ 80] [9] [81] Вместо этого разагилин фактически противодействует эффектам селегилина как усилителя катехоламинергической активности, который может быть опосредован антагонизмом TAAR1 . [9]

Сообщалось, что разагилин напрямую связывается с глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой (GAPDH) и ингибирует ее . [8] [82] Это может играть модулирующую роль в его клинической эффективности при болезни Паркинсона. [8] [82] Селегилин также связывается с GAPDH и ингибирует ее. [8]

Было обнаружено, что разагилин обратимо связывается с α-синуклеином , основным белком, участвующим в патофизиологии болезни Паркинсона, и это действие может быть нейропротекторным . [83] [84] [85]

Фармакокинетика

Поглощение

Разагилин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта при пероральном приеме и имеет приблизительно 36% абсолютной биодоступности . [1] [2] Пиковые уровни и уровни площади под кривой разагилина линейны и пропорциональны дозе в диапазоне доз от 0,5 до 10  мг. [1] [2] Время до достижения пиковых уровней разагилина составляет от 0,5 до 0,7  часов, а стационарные пиковые уровни в среднем составляют 8,5  нг/мл. [1] [2]

В равновесном состоянии время достижения пиковых уровней основного метаболита разагилина ( R )-1-аминоиндана составляет 2,1  часа, его пиковые уровни составляют 2,6  нг/мл, а его уровни площади под кривой составляют 10,1  нг/ч/мл. [1]

Прием разагилина с пищей (в виде пищи с высоким содержанием жиров) увеличивает пиковые уровни примерно на 60%, а уровни площади под кривой примерно на 20%, тогда как время до пиковых уровней остается неизменным. [1] [2] Поскольку воздействие разагилина существенно не изменяется, разагилин можно принимать с пищей или без нее. [1] [2]

Распределение

Средний объем распределения разагилина составляет 87  л или от 182 до 243  л в зависимости от источника. [1] [2] Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в центральную нервную систему . [1]

Связывание разагилина с белками плазмы составляет от 60 до 70% или от 88 до 94% в зависимости от источника. [1] [2] В случае последнего диапазона от 61 до 63% связывания приходилось на альбумин . [2]

Метаболизм

Разагилин интенсивно метаболизируется в печени . [1] [2] Он метаболизируется в основном путем печеночного N -деалкилирования с помощью фермента цитохрома P450 CYP1A2 , который образует основной метаболит ( R )-1-аминоиндан . [1] [2] [53] Он также метаболизируется путем гидроксилирования с помощью ферментов цитохрома P450 с образованием 3-гидрокси- N -пропаргил-1-аминоиндана (3-OH-PAI) и 3-гидрокси-1-аминоиндана (3-OH-AI). [2] Разагилин и его метаболиты также подвергаются конъюгации посредством глюкуронирования . [2]

Использование разагилина должно тщательно контролироваться у людей, принимающих другие препараты, которые ингибируют или индуцируют CYP1A2. [2] [86] Было обнаружено, что варианты CYP1A2 изменяют воздействие разагилина в некоторых исследованиях, но не в других. [86] [87] Курение табака , известный ингибитор CYP1A2, не изменяет воздействие разагилина. [86] Транспортеры лекарств могут быть более важны для влияния на фармакокинетику разагилина, чем метаболизирующие ферменты. [87]

Воздействие разагилина увеличивается у людей с нарушением функции печени . [1] [2] У людей с легким нарушением функции печени пиковые уровни разагилина увеличиваются на 38%, а уровни площади под кривой на 80%, тогда как у людей с умеренным нарушением функции печени пиковые уровни увеличиваются на 83%, а уровни площади под кривой на 568%. [1] [2] В результате дозировка разагилина должна быть уменьшена вдвое до 0,5  мг/день у людей с легким нарушением функции печени, а разагилин считается противопоказанным у людей с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. [2]

Устранение

Разагилин выводится в основном с мочой (62%) и в гораздо меньшей степени с калом (7%). [2] Разагилин выводится в неизмененном виде с мочой в количестве менее 1%. [1] Следовательно, он почти полностью метаболизируется перед выведением. [2]

Период полувыведения разагилина составляет 1,34  часа. [1] В равновесном состоянии его период полувыведения составляет 3  часа. [2] Поскольку разагилин действует как необратимый ингибитор МАО-Б, его действие и продолжительность эффекта не зависят от его периода полувыведения или устойчивых концентраций в организме. [1] [2]

Пероральный клиренс разагилина составляет 94,3  л/ч и аналогичен нормальному кровотоку в печени (90  л/ч). [1] Это указывает на то, что внепеченочные механизмы не играют существенной роли в выведении разагилина. [1]

Умеренная почечная недостаточность не изменила воздействие разагилина, тогда как воздействие ( R )-1-аминоиндана увеличилось в 1,5 раза. [2] Поскольку ( R )-1-аминоиндан не является ингибитором МАО, легкая или умеренная почечная недостаточность не требует корректировки дозировки разагилина. [2] Данные в случае тяжелой или терминальной стадии почечной недостаточности отсутствуют. [2]

Химия

Разагилин, также известный как ( R ) -N -пропаргил-1-аминоиндан и по его бывшему кодовому названию TVP-1012, является вторичным циклическим бензиламином пропаргиламином . [1] [56] Это R (+)- энантиомер хирального рацемического соединения AGN-1135 ( N -пропаргил-1-аминоиндан), тогда как S (–)-энантиомер - это TVP-1022 (( S ) -N -пропаргил-1-аминоиндан). [1] [ 56] Разагилин является мощным и селективным ингибитором МАО-Б , тогда как TVP-1022 является очень слабым и плохо селективным ингибитором МАО. [1] [56]

Были изучены как гидрохлоридная , так и мезилатная соли разагилина, и было обнаружено, что они имеют схожие фармакологические , фармакокинетические и токсикологические профили. [1] Однако мезилатная соль разагилина в конечном итоге была выбрана для использования в качестве фармацевтического препарата из-за благоприятной химической стабильности . [1] [2]

Пропаргиловый фрагмент имеет важное значение в фармакодинамике разагилина. [1] Он ковалентно и необратимо связывается с фрагментом флавинадениндинуклеотида (ФАД) фермента МАО . [1] Селективность разагилина для МАО-В по сравнению с МАО - А зависит от поддержания расстояния не более двух атомов углерода между ароматическим кольцом и N -пропаргильной группой. [1] Пропаргиловый фрагмент разагилина также имеет важное значение для его нейропротекторного и антиапоптозного действия, которые не зависят от его ингибирования МАО. [1]

Разагилин структурно тесно связан с селегилином ( R (–)- N -пропаргилметамфетамин). [1] Однако, в отличие от селегилина, разагилин не является замещенным амфетамином , а вместо этого является производным 1-аминоиндана . [1] Химические структуры амфетаминов и аминоинданов очень похожи. [88] Однако, в то время как селегилин метаболизируется в левометамфетамин и левоамфетамин и может вызывать амфетаминоподобные эффекты, разагилин этого не делает. [1] [76] Вместо этого он метаболизируется в ( R )-1-аминоиндан (TVP-136) и не оказывает такого действия. [1] [76] [89] [90]

SU-11739 (AGN-1133; N -метил- N -пропаргил-1-аминоиндан), N - метилированный аналог разагилина, также является предпочтительным для МАО-В МАОИ. [56] [91] [92] Однако он менее селективен для ингибирования МАО-В по сравнению с МАО-А, чем разагилин. [91] [92] Другой структурно родственный селективный ингибитор МАО-В, ладостигил ( N -пропаргил-(3 R )-аминоиндан-5-ил- N -пропилкарбамат; TV-3326), был разработан путем структурной модификации разагилина и дополнительно действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы из-за своей карбаматной группы. [1]

Разагилин и его метаболит ( R )-1-аминоиндан структурно связаны с 2-аминоинданом и производными , такими как 5,6-метилендиокси-2-аминоиндан (MDAI), 5,6-метилендиокси- N -метил-2-аминоиндан (MDMAI) и 5-йод-2-аминоиндан (5-IAI). [76]

История

AGN-1135 , рацемическая форма препарата, была изобретена Аспро Николасом в начале 1970-х годов. Мусса Б. Х. Юдим определил его как потенциальное лекарство от болезни Паркинсона, и работая с сотрудниками Техниона – Израильского технологического института в Израиле и фармацевтической компании Teva Pharmaceuticals , определили R-изомер как активную форму препарата. [93] Teva вывела его на рынок в партнерстве с Lundbeck в Европейском Союзе и Eisai в Соединенных Штатах и ​​других странах.

До открытия разагилина в 1965 году был запатентован близкородственный аналог под названием SU-11739 (AGN-1133; J-508; N -метил- N -пропаргил-1-аминоиндан). [94] Сначала N -метил был необходим для того, чтобы препарат считался циклизованным аналогом паргилина с примерно в 20 раз большей эффективностью. [95] Однако соединение N -метил было неселективным ИМАО. [92] Кроме того, сообщалось, что SU-11739 обладает сильным катехоламин-высвобождающим действием. [96] 

Рацемический разагилин был открыт и запатентован компанией Aspro Nicholas в 1970-х годах как лекарственный препарат для лечения гипертонии . [97]

Мусса Б. Х. Юдим участвовал в разработке селегилина в качестве препарата для лечения болезни Паркинсона в сотрудничестве с Питером Рейдерером. [98] Он назвал соединение AGN 1135. [99] В 1996 году Юдим в сотрудничестве с учеными из Техниона и Национальных институтов здравоохранения США , а также используя соединения, разработанные с Teva Pharmaceuticals , опубликовал статью, в которой авторы написали, что они были вдохновлены рацемической природой депренила и большей активностью одного из его стереоизомеров, L-депренила, который стал селегилином , чтобы исследовать качества изомеров соединения Aspro, и они обнаружили, что R-изомер обладал почти всей активностью; это соединение стало разагилином. [99] Они назвали мезилатную соль R-изомера TVP-1012, а гидрохлоридную соль — TVP-101. [99]

Teva и Technion подали заявки на патенты на это рацемически чистое соединение, методы его получения и методы его использования для лечения болезни Паркинсона и других расстройств, и Technion в конечном итоге передал свои права Teva. [97]

Teva начала разработку разагилина и к 1999 году находилась на III фазе испытаний, а также заключила партнерство с Lundbeck, в рамках которого Lundbeck согласилась разделить расходы и получила совместное право на маркетинг препарата в Европейском Союзе. [100] В 2003 году Teva заключила партнерство с Eisai , предоставив Eisai право на совместный маркетинг препарата для лечения болезни Паркинсона в США, а также на совместную разработку и совместный маркетинг препарата для лечения болезни Альцгеймера и других неврологических заболеваний. [101]

Препарат был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения болезни Паркинсона в 2005 году [10] и в Соединенных Штатах в 2006 году [11].

После одобрения разагилин был описан некоторыми авторами как « препарат-аналог », который не предлагал ничего нового с точки зрения эффективности и переносимости по сравнению с селегилином. [102] [103] Однако другие утверждали, что разагилин демонстрирует значительные отличия и улучшения по сравнению с селегилином, такие как отсутствие метаболитов амфетамина и связанных с ними эффектов высвобождающего агента моноамина , что может улучшить переносимость и безопасность . [102] [8] Наоборот, другие утверждали, что разагилин может быть менее эффективным, чем селегилин, из-за отсутствия у него действия усилителя катехоламинергической активности . [67] [9] [104] [105]

Общество и культура

Имена

Разагилин — это общее название препарата и его МНН.Подсказка Международное непатентованное названиеи ЮСАНПодсказка Соединенные Штаты Принятое название. [106] [107] Он также известен под своим бывшим кодовым названием TVP-1012 . [56] Разагилин продается под торговой маркой Azilect, среди прочих. [2] [12]

Общие формы

Доступны более дешевые дженерики разагилина. [12] [13] [14]

Исследовать

Нейродегенеративные заболевания

Разагилин находился в стадии разработки для лечения болезни Альцгеймера . [108] Однако разработка была прекращена. [108]

Эффективность Разагилина была проверена на людях с множественной системной атрофией в ходе большого рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования модификации заболевания ; препарат не дал результатов. [16] [109]

Сообщалось, что Разагилин улучшает симптомы у людей с замерзающей походкой . [110] [111]

Разагилин изучался при лечении бокового амиотрофического склероза (БАС; болезнь Лу Герига). [112] [113] [114] [115]

Психические расстройства

Разагилин был описан как новый потенциальный антидепрессант . [116] Было обнаружено, что ингибиторы МАО-Б уменьшают симптомы депрессии у людей с болезнью Паркинсона с небольшой величиной эффекта . [117] [19] Однако разагилин, по-видимому, не изучался при лечении депрессии у людей без болезни Паркинсона [118] и он не был разработан и одобрен для лечения депрессии. [108] В исследовании на животных селегилин был эффективен в моделях антидепрессантоподобной активности, тогда как разагилин был неэффективен. [119] [120] Антидепрессивное действие селегилина у животных, по-видимому, не зависит от ингибирования моноаминоксидазы и может быть связано с его активностью усилителя катехоламинергической активности (CAE), которой у разагилина нет. [119] [120]

По состоянию на 2015 год применение Разагилина в лечении зависимости от психостимуляторов не изучалось. [121]

Другие условия

Сообщалось, что Разагилин улучшает состояние при синдроме беспокойных ног (СБН). [122] [123] [124]

Примечания

  1. ^ Показатели ортостатической гипотензии в выборке отдельных клинических испытаний, представленных в инструкции FDA для разагилина, были следующими: 13% против 9% с плацебо, 40–44% против 33% с плацебо, 7% против 3% с плацебо, 9% против 6% с плацебо и 3,1% против 0,6% с плацебо. [2] В другом испытании показатель гипотензии (не конкретно ортостатической) составил 3,2% против 1,3% с плацебо. [2]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs Chen JJ, Swope DM (август 2005 г.). «Клиническая фармакология разагилина: новый пропаргиламин второго поколения для лечения болезни Паркинсона». Журнал клинической фармакологии . 45 (8): 878–894. doi :10.1177/0091270005277935. PMID  16027398. S2CID  24350277. Архивировано из оригинала 11 июля 2012 г.
  2. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx by bz ca cb cc cd ce «Таблетка азилекта-разагилина мезилата». ДейлиМед . 30 июня 2020 г. Проверено 23 июля 2024 г.
  3. ^ https://www.tga.gov.au/resources/prescription-medicines-registrations/rasagiline-jamp-rasagiline-gxmed-aa-med-pty-ltd
  4. ↑ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 16 августа 2023 г.
  5. ^ "Azilect EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 21 февраля 2005 г. Получено 23 июля 2024 г.
  6. ^ Oldfield V, Keating GM, Perry CM (2007). «Расагилин: обзор его использования при лечении болезни Паркинсона». Drugs . 67 (12): 1725–1747. doi :10.2165/00003495-200767120-00006. PMID  17683172. S2CID  195688993.
  7. ^ Галлахер ДА, Шраг А (2008). «Влияние новых фармакологических методов лечения на качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона». ЦНС Лекарственные средства . 22 (7): 563–586. doi :10.2165/00023210-200822070-00003. PMID  18547126. S2CID  29707067.
  8. ^ abcdefghi Gerlach M, Reichmann H, Riederer P (2012). «Критический обзор доказательств доклинических различий между разагилином и селегилином». Базальные ганглии . 2 (4): S9–S15. doi :10.1016/j.baga.2012.04.032.
  9. ^ abcd Harsing LG, Timar J, Miklya I (август 2023 г.). «Поразительные нейрохимические и поведенческие различия в способе действия селегилина и разагилина». International Journal of Molecular Sciences . 24 (17): 13334. doi : 10.3390/ijms241713334 . PMC 10487936 . PMID  37686140. 
  10. ^ abc Schapira A, Bate G, Kirkpatrick P (август 2005 г.). «Расагилин». Nature Reviews. Drug Discovery . 4 (8): 625–626. doi :10.1038/nrd1803. PMID  16106586.
  11. ^ ab Silverman RB, Holladay MW (29 марта 2014 г.). Органическая химия разработки и действия лекарств . Amsterdam Heidelberg: Academic Press. ISBN 978-0-12-382031-0.
  12. ^ abcd "Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs". accessdata.fda.gov . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Получено 29 июля 2024 г. .
  13. ^ ab Wong A, Ng C (1 декабря 2021 г.). «Расагилин (Азилект): применение, побочные эффекты, дозировка и отзывы». GoodRx . Получено 29 июля 2024 г. .
  14. ^ ab "Доступность дженерика Azilect". Drugs.com . 11 июля 2024 г. Получено 29 июля 2024 г.
  15. ^ abc Stocchi F, Fossati C, Torti M (2015). «Расагилин для лечения болезни Паркинсона: обновление». Мнение экспертов по фармакотерапии . 16 (14): 2231–2241. doi :10.1517/14656566.2015.1086748. PMID  26364897. S2CID  6823552.
  16. ^ ab Poewe W, Mahlknecht P, Krismer F (сентябрь 2015 г.). «Терапевтические достижения в области мультисистемной атрофии и прогрессирующего надъядерного паралича». Расстройства движения . 30 (11): 1528–1538. doi :10.1002/mds.26334. PMID  26227071. S2CID  30312372.
  17. ^ Свидерски В. (19 октября 2011 г.). «Советники FDA отклоняют просьбу Teva расширить маркировку Azilect». Reuters и Haaretz .
  18. ^ Katz R. "Peripheral and Central Nervous System Advisory Committee Background Package on Azilect" (PDF) . FDA . Получено 7 декабря 2011 г. .
  19. ^ abcdefgh Tsuboi T, Satake Y, Hiraga K, Yokoi K, Hattori M, Suzuki M и др. (июнь 2022 г.). «Влияние ингибиторов МАО-Б на немоторные симптомы и качество жизни при болезни Паркинсона: систематический обзор». npj Parkinson's Disease . 8 (1): 75. doi :10.1038/s41531-022-00339-2. PMC 9192747 . PMID  35697709. 
  20. ^ Элберс Р.Г., Верхуф Дж., ван Веген Э.Э., Берендсе Х.В., Кваккель Г. (октябрь 2015 г.). «Вмешательства при усталости при болезни Паркинсона». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2015 (10): CD010925. дои : 10.1002/14651858.CD010925.pub2. ПМК 9240814 . ПМИД  26447539. 
  21. ^ Stocchi F (февраль 2014 г.). «Преимущества лечения разагилином при симптомах усталости у пациентов с ранней болезнью Паркинсона». European Journal of Neurology . 21 (2): 357–360. doi :10.1111/ene.12205. PMID  23790011.
  22. ^ Lim TT, Kluger BM, Rodriguez RL, Malaty IA, Palacio R, Ojo OO и др. (Ноябрь 2015 г.). «Расагилин для симптоматического лечения усталости при болезни Паркинсона». Movement Disorders . 30 (13): 1825–1830. doi :10.1002/mds.26429. PMID  26769459.
  23. ^ ab Solís-García del Pozo J, Mínguez-Mínguez S, de Groot PW, Jordán J (июль 2013 г.). «Метаанализ Rasagiline: обзор клинической безопасности и побочных эффектов при лечении болезни Паркинсона». Expert Opin Drug Saf . 12 (4): 479–486. doi :10.1517/14740338.2013.790956. PMID  23634791.
  24. ^ Vitale C, Amboni M, Erro R, Picillo M, Pellecchia MT, Barone P и др. (июнь 2019 г.). «Лечение болезни Паркинсона и расстройства контроля импульсов: текущее состояние и будущие перспективы». Expert Review of Neurotherapeutics . 19 (6): 495–508. doi :10.1080/14737175.2019.1620603. PMID  31148487.
  25. ^ Vitale C, Santangelo G, Erro R, Errico D, Manganelli F, Improta I и др. (апрель 2013 г.). «Расстройства контроля импульсов, вызванные разагилином в качестве дополнительной терапии болезни Паркинсона: отчет о 2 случаях». Parkinsonism & Related Disorders . 19 (4): 483–484. doi :10.1016/j.parkreldis.2012.11.008. PMID  23305965.
  26. ^ Levy A, Lang AE (июль 2017 г.). «Рецидивирующее нарушение импульсного контроля, связанное с лечением болезни Паркинсона разагилином». Канадский журнал неврологических наук. Le Journal Canadien des Sciences Neurologiques . 44 (4): 447–448. doi :10.1017/cjn.2016.307. PMID  28767029.
  27. ^ ab Galvez-Jimenez, N. (2008, июль). Гиперсексуальность и другие расстройства контроля импульсов, вызванные расагилином и селегилином (ICB) при болезни Паркинсона (PD): отчет о 3 случаях. В MOVEMENT DISORDERS (т. 23, № 9, стр. 1347-1347). COMMERCE PLACE, 350 MAIN ST, MALDEN 02148, MA USA: WILEY-BLACKWELL.
  28. ^ Сенол, М. и Кендирли, М. (октябрь 2018 г.). Расстройства импульсного контроля, вызванные дополнительной терапией при болезни Паркинсона. В MOVEMENT DISORDERS (т. 33, стр. S832-S832). 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA: WILEY.
  29. ^ Sevincok L, Kunt DA, Ozgur BG (август 2014 г.). «Компульсивное поведение, связанное с разагилином: отчет о случае». Журнал клинической психофармакологии . 34 (4): 529–530. doi :10.1097/JCP.00000000000000161. PMID  24943393.
  30. ^ Stark R, Klucken T, Potenza MN, Brand M, Strahler J (2018). «Современное понимание поведенческой нейронауки компульсивного сексуального расстройства поведения и проблемного использования порнографии». Current Behavioral Neuroscience Reports . 5 (4): 218–231. doi :10.1007/s40473-018-0162-9. ISSN  2196-2979.
  31. ^ Рейес Д., Курако К., Гальвес-Хименес Н. (март 2014 г.). «Разагилин вызвал гиперсексуальность при болезни Паркинсона». Журнал клинической нейронауки . 21 (3): 507–508. doi :10.1016/j.jocn.2013.04.021. PMID  24055209.
  32. ^ Simonet C, Fernández B, Cerdán DM, Duarte J (ноябрь 2016 г.). «Гиперсексуальность, вызванная разагилином в монотерапии болезни Паркинсона». Neurological Sciences . 37 (11): 1889–1890. doi :10.1007/s10072-016-2668-9. PMID  27401808.
  33. ^ Chen WH, Chu YH, Chen KY (2018). «Спонтанный оргазм, связанный с наркотиками: отчет о случае и систематический обзор литературы». Клиническая нейрофармакология . 41 (1): 31–37. doi :10.1097/WNF.00000000000000259. PMID  29194112.
  34. ^ Uca AU, Kozak HH (август 2014 г.). «Случай спонтанных оргазмов, вызванных разагилином у пациентки». Parkinsonism & Related Disorders . 20 (8): 929–930. doi :10.1016/j.parkreldis.2014.04.004. PMID  24837642.
  35. ^ Chuang RS, Lang AE (октябрь 2009 г.). «Спонтанная эякуляция, вызванная Rasagiline». Movement Disorders . 24 (14): 2160–2161. doi :10.1002/mds.22746. PMID  19735087.
  36. ^ Абдель-Хамид IA, Али OI (июль 2021 г.). «Спонтанная эякуляция: целенаправленный обзор для врачей». Обзоры сексуальной медицины . 9 (3): 406–422. doi :10.1016/j.sxmr.2020.11.001. PMID  33262094.
  37. ^ Solla P, Cannas A, Orofino G, Marrosu F (март 2015 г.). «Расагилин и пизанский синдром у пациентов с болезнью Паркинсона». Neurol Sci . 36 (3): 485–386. doi :10.1007/s10072-014-2024-x. PMID  25481627.
  38. ^ Валентино Ф., Косентино Г., Фиерро Б., Реалмуто С., Мастрилли С., Саветтьери Г. и др. (октябрь 2014 г.). «Коварное начало синдрома Пизы после терапии разагилином у пациента с болезнью Паркинсона». Neurol Sci . 35 (10): 1615–1617. doi :10.1007/s10072-014-1806-5. PMID  24770981.
  39. ^ Fasano A, Di Matteo A, Vitale C, Squintani G, Ferigo L, Bombieri F, et al. (декабрь 2011 г.). «Обратимый синдром Пизы у пациентов с болезнью Паркинсона на терапии разагилином». Mov Disord . 26 (14): 2578–2580. doi :10.1002/mds.23918. PMID  22170277.
  40. ^ Strowd LC, Lee AD, Yosipovitch G (июнь 2012 г.). «Livedo reticularis, ассоциированное с rasagiline (azilect)». J Drugs Dermatol . 11 (6): 764–765. PMID  22648227.
  41. ^ Лефошер Р., Феттер Д., Гайон Г., Борден А., Мальтет Д. (2014). «Разрыв сухожилия как побочный эффект разагилина». Клин Нейрофармакол . 37 (2): 62. doi :10.1097/WNF.0000000000000023. ПМИД  24614673.
  42. ^ Ибрагим ФА, Рашид Ф, Хуссейн АА, Алавади Ф, Башиер А (февраль 2017 г.). «Тяжелая рецидивирующая гипогликемия, вызванная расагилином, у молодой женщины без диабета: отчет о случае». J Med Case Rep . 11 (1): 29. doi : 10.1186/s13256-017-1202-x . PMC 5289042. PMID  28148284 . 
  43. ^ Абукарр А., Джудис М. (2018). «Взаимодействие между ингибиторами моноаминоксидазы B и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина». Can J Hosp Pharm . 71 (3): 196–207. PMC 6019085. PMID  29955193 . 
  44. ^ Suphanklang J, Santimaleeworagun W, Supasyndh O (декабрь 2015 г.). «Комбинация эсциталопрама и вызванного разагилином серотонинового синдрома: отчет о случае и обзор литературы». J Med Assoc Thai . 98 (12): 1254–1257. PMID  27004312.
  45. ^ Эбан Б., Гийом М., Деборд М., Гайон Г., Мальтет Д., Лефошер Р. (декабрь 2016 г.). «Комбинация пароксетина и разагилина вызывает серотониновый синдром у пациента с паркинсонизмом». Преподобный Нейроль (Париж) . 172 (12): 788–789. doi :10.1016/j.neurol.2016.10.002. ПМИД  27838092.
  46. ^ Duval F, Flabeau O, Razafimahefa J, Spampinato U, Tison F (сентябрь 2013 г.). «Энцефалопатия, связанная с разагилином и сертралином при болезни Паркинсона: возможный серотониновый синдром». Mov Disord . 28 (10): 1464. doi :10.1002/mds.25416. PMID  23495033.
  47. ^ Fernandes C, Reddy P, Kessel B (март 2011 г.). «Синдром серотонина, вызванный расагилином». Mov Disord . 26 (4): 766–767. doi :10.1002/mds.23649. PMID  21370275.
  48. ^ Bandrés Liso AC, Toyas Miazza C (2009). "[Клиническое проявление спутанности сознания и галлюцинаций, вызванных взаимодействием разагилина и эсциталопрама]". Farm Hosp (на европейском испанском языке). 33 (3): 173–175. doi : 10.1016/s1130-6343(09)71160-2 . PMID  19712602.
  49. ^ Hilli J, Korhonen T, Laine K (ноябрь 2009 г.). «Отсутствие клинически значимых взаимодействий между одновременно применяемыми разагилином и эсциталопрамом». Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry . 33 (8): 1526–1532. doi :10.1016/j.pnpbp.2009.08.014. PMID  19733607.
  50. ^ Хишам М., Сивакумар М.Н., Нандакумар В., Лакшмикантчаран С. (2016). «Линезолид и разагилин – виновники серотонинового синдрома». Индиан Джей Фармакол . 48 (1): 91–92. дои : 10.4103/0253-7613.174573 . ПМЦ 4778217 . ПМИД  26997732. 
  51. ^ Solla P, Ercoli T, Masala C, Orofino G, Fadda L, Corda DG и др. (Февраль 2022 г.). «Синдром отмены Rasagiline при болезни Паркинсона». Brain Sci . 12 (2): 219. doi : 10.3390/brainsci12020219 . PMC 8870166. PMID  35203982 . 
  52. ^ Rascol O (октябрь 2005 г.). «Расагилин в фармакотерапии болезни Паркинсона — обзор». Мнение экспертов по фармакотерапии . 6 (12): 2061–2075. doi :10.1517/14656566.6.12.2061. PMID  16197359.
  53. ^ ab Lecht S, Haroutiunian S, Hoffman A, Lazarovici P (июнь 2007 г.). «Расагилин — новый ингибитор МАО B в терапии болезни Паркинсона». Терапия и управление клиническими рисками . 3 (3): 467–474. PMC 2386362. PMID  18488080 . 
  54. ^ abcde Thébault JJ, Guillaume M, Levy R (октябрь 2004 г.). «Переносимость, безопасность, фармакодинамика и фармакокинетика разагилина: мощный, селективный и необратимый ингибитор моноаминоксидазы типа B». Фармакотерапия . 24 (10): 1295–1305. doi :10.1592/phco.24.14.1295.43156. PMID  15628826.
  55. ^ «Обновление взаимодействия лекарств HCP». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 24 июня 2024 г. Получено 13 июля 2024 г.
  56. ^ abcdefghij Finberg JP (февраль 2020 г.). «Открытие и разработка разагилина как нового лекарства от болезни Паркинсона». Journal of Neural Transmission . 127 (2): 125–130. doi :10.1007/s00702-020-02142-w. PMID  31974721.
  57. ^ abcdef Müller T (октябрь 2014 г.). «Фармакокинетическая/фармакодинамическая оценка мезилата разагилина при болезни Паркинсона». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии . 10 (10): 1423–1432. doi :10.1517/17425255.2014.943182. PMID  25196265.
  58. ^ Malaty IA, Fernandez HH (август 2009 г.). «Роль разагилина в лечении болезни Паркинсона: влияние на прогрессирование заболевания». Ther Clin Risk Manag . 5 (4): 413–419. doi : 10.2147/tcrm.s4321 . PMC 2695242. PMID  19753135 . 
  59. ^ Freedman NM, Mishani E, Krausz Y, Weininger J, Lester H, Blaugrund E и др. (октябрь 2005 г.). «Измерение in vivo занятости моноаминоксидазы B мозга разагилином с использованием (11)Cl-депренила и ПЭТ». J Nucl Med . 46 (10): 1618–1624. PMID  16204711.
  60. ^ Хоффман Г.Р., Олсон М.Г., Шоффстолл А.М., Эстевес Р.Ф., Ван ден Эйнде В., Гиллман П.К. и др. (декабрь 2023 г.). «Классика химической нейробиологии: селегилин, изокарбоксазид, фенелзин и транилципромин». ACS Химическая нейронаука . 14 (23): 4064–4075. doi : 10.1021/acschemneuro.3c00591. ПМИД  37966854.
  61. ^ abc Youdim MB, Gross A, Finberg JP (январь 2001 г.). «Расагилин [N-пропаргил-1R(+)-аминоиндан], селективный и мощный ингибитор митохондриальной моноаминоксидазы B». British Journal of Pharmacology . 132 (2): 500–506. doi :10.1038/sj.bjp.0703826. PMC 1572573 . PMID  11159700. 
  62. ^ Heinonen EH, Anttila MI, Lammintausta RA (декабрь 1994 г.). «Фармакокинетические аспекты L-депренила (селегилина) и его метаболитов». Клиническая фармакология и терапия . 56 (6 Pt 2): 742–749. doi :10.1038/clpt.1994.204. PMID  7995016.
  63. ^ Хил DJ, Смит SL, Госден J, Натт DJ (июнь 2013 г.). «Амфетамин, прошлое и настоящее — фармакологическая и клиническая перспектива». Журнал психофармакологии . 27 (6): 479–496. doi :10.1177/0269881113482532. PMC 3666194. PMID  23539642 . 
  64. ^ abc Finberg JP (апрель 2019 г.). «Ингибиторы MAO-B и COMT: их влияние на уровень дофамина в мозге и применение при болезни Паркинсона». Journal of Neural Transmission . 126 (4): 433–448. doi :10.1007/s00702-018-1952-7. PMID  30386930.
  65. ^ abc Finberg JP (июль 2010 г.). «Фармакология Разагилина, нового ингибитора МАО-Б для лечения болезни Паркинсона с нейропротекторным потенциалом». Rambam Maimonides Med J . 1 (1): e0003. doi :10.5041/RMMJ.10003. PMC 3721659 . PMID  23908775. 
  66. ^ abc Lamensdorf I, Youdim MB, Finberg JP (октябрь 1996 г.). «Влияние длительного лечения селективными ингибиторами моноаминоксидазы A и B на высвобождение дофамина из полосатого тела крысы in vivo». J Neurochem . 67 (4): 1532–1539. doi :10.1046/j.1471-4159.1996.67041532.x. PMID  8858937.
  67. ^ abc Miklya I (ноябрь 2016 г.). «Значение селегилина/(-)-депренила после 50 лет исследований и терапии (1965-2015 гг.)». Молекулярная психиатрия . 21 (11): 1499–1503. doi : 10.1038/mp.2016.127 . PMID  27480491.
  68. ^ abc Youdim MB, Tipton KF (март 2002 г.). «Ингибирование моноаминоксидазы-B полосатого тела крысы L-депренилом и разагилином: его связь со стереотипией, вызванной 2-фенилэтиламином, и болезнью Паркинсона». Parkinsonism Relat Disord . 8 (4): 247–253. doi :10.1016/s1353-8020(01)00011-6. PMID  12039419.
  69. ^ Youdim MB, Edmondson D, Tipton KF (апрель 2006 г.). «Терапевтический потенциал ингибиторов моноаминоксидазы». Nat Rev Neurosci . 7 (4): 295–309. doi :10.1038/nrn1883. PMID  16552415.
  70. ^ Heinonen EH, Lammintausta R (1991). «Обзор фармакологии селегилина». Acta Neurologica Scandinavica. Supplementum . 136 : 44–59. doi :10.1111/j.1600-0404.1991.tb05020.x. PMID  1686954.
  71. ^ abc Nadeem MS, Hosawi SB, Murtaza BN, Kazmi I (2023). "Механизм действия противопаркинсонических препаратов". Как работают синтетические препараты: взгляд на молекулярную фармакологию классических и новых фармацевтических препаратов . Elsevier. стр. 195–213. doi :10.1016/b978-0-323-99855-0.00009-9. ISBN 978-0-323-99855-0.
  72. ^ abcd Nam MH, Sa M, Ju YH, Park MG, Lee CJ (апрель 2022 г.). «Пересмотр роли астроцитарного MAOB при болезни Паркинсона». Международный журнал молекулярных наук . 23 (8): 4453. doi : 10.3390/ijms23084453 . PMC 9028367. PMID  35457272 . 
  73. ^ abcd Cho HU, Kim S, Sim J, Yang S, An H, Nam MH и др. (июль 2021 г.). «Переопределение дифференциальных ролей МАО-А в деградации дофамина и МАО-Б в тоническом синтезе ГАМК». Experimental & Molecular Medicine . 53 (7): 1148–1158. doi :10.1038/s12276-021-00646-3. PMC 8333267 . PMID  34244591. 
  74. ^ ab Watanabe M, Maemura K, Kanbara K, Tamayama T, Hayasaki H (2002). "GABA и рецепторы GABA в центральной нервной системе и других органах". Обзор клеточной биологии . Международный обзор цитологии. Т. 213. С. 1–47. doi :10.1016/s0074-7696(02)13011-7. ISBN 978-0-12-364617-0. PMID  11837891. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  75. ^ Seiler N (июнь 2004). «Катаболизм полиаминов». Аминокислоты . 26 (3): 217–233. doi :10.1007/s00726-004-0070-z. PMID  15221502.
  76. ^ abcd Pinterova N, Horsley RR, Palenicek T (2017). "Synthetic Aminoindanes: A Summary of Existing Knowledge". Frontiers in Psychiatry . 8 : 236. doi : 10.3389/fpsyt.2017.00236 . PMC 5698283 . PMID  29204127. 2-AI селективно ингибировал только NET, а для SERT и DAT он имел низкую эффективность. Помимо ингибирующего действия на молекулы-транспортеры, было показано, что аминоинданы вызывают опосредованное транспортером высвобождение (обратный транспорт) моноаминов: MDAI высвобождал 5-HT и NE, 5-IAI высвобождал 5-HT и DA, а 2-AI высвобождал NE и DA (33). 
  77. ^ abc Brandt SD, Braithwaite RA, Evans-Brown M, Kicman AT (2013). «Аналоги аминоиндана». Новые психоактивные вещества . Elsevier. стр. 261–283. doi :10.1016/b978-0-12-415816-0.00011-0. ISBN 978-0-12-415816-0.
  78. ^ ab Speiser Z, Levy R, Cohen S (1998). "Эффекты N-пропаргил-1-(R)аминоиндана (Расагилина) в моделях двигательных и когнитивных расстройств". MAO — мать всех аминоксидаз . Журнал нейронной передачи. Приложение. Том 52. стр. 287–300. doi :10.1007/978-3-7091-6499-0_29. ISBN 978-3-211-83037-6. PMID  9564629. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  79. ^ Хорн AS, Снайдер SH (март 1972). «Стерические требования к поглощению катехоламинов синаптосомами мозга крысы: исследования с жесткими аналогами амфетамина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 180 (3): 523–530. PMID  5012779.
  80. ^ Микля И (июнь 2014). «Существенное различие между фармакологическим спектром (-)-депренила и разагилина». Pharmacological Reports . 66 (3): 453–458. doi :10.1016/j.pharep.2013.11.003. PMID  24905523.
  81. ^ Berry MD (январь 2007 г.). "Потенциал следовых аминов и их рецепторов для лечения неврологических и психиатрических заболеваний". Reviews on Recent Clinical Trials . 2 (1): 3–19. doi :10.2174/157488707779318107. PMID  18473983. Кроме того, соединения, ранее описанные Knoll и коллегами [33, 34], наряду с серией производных следовых аминов, синтезированных Ling et al. [35], являются потенциальными лигандами TAAR. Хотя ни один из этих классов соединений, по-видимому, не был исследован на эффективность в TAAR, их сильное структурное сходство со следовыми аминами предполагает, что такие исследования оправданы.
  82. ^ ab Deftereos SN, Andronis CA (июль 2010 г.). «Несогласованные эффекты доз разагилина при болезни Паркинсона». Nat Rev Neurol . 6 (7): 1стр. после 410. doi :10.1038/nrneurol.2010.2-c1. PMID  20653097.
  83. ^ Оливери В (апрель 2019 г.). «К открытию и разработке эффективных модуляторов α-синуклеиновой амилоидной агрегации». Европейский журнал медицинской химии . 167 : 10–36. doi : 10.1016/j.ejmech.2019.01.045. PMID  30743095.
  84. ^ Kakish J, Lee D, Lee JS (декабрь 2015 г.). «Лекарства, связывающиеся с α-синуклеином: нейропротекторные или нейротоксичные?». ACS Chemical Neuroscience . 6 (12): 1930–1940. doi :10.1021/acschemneuro.5b00172. PMID  26378986.
  85. ^ Kakish J, Tavassoly O, Lee JS (февраль 2015 г.). «Расагилин, ингибитор моноаминоксидаз, вызывающий самоубийство, обратимо связывается с α-синуклеином». ACS Chemical Neuroscience . 6 (2): 347–355. doi :10.1021/cn5002914. PMID  25514361.
  86. ^ abc Bilal R, Ahmad NS, Zaffar S, Mazhar MU, Siddiqui WA, Tariq S (2022). «Фармакокинетика Rasagiline в варианте CYP1A2 у здоровых курильщиков и некурящих в разных дозах». Pak J Med Sci . 38 (3Part–I): 589–594. doi :10.12669/pjms.38.3.4940. PMC 9002453. PMID  35480532 . 
  87. ^ ab Зубиаур П., Матас М., Мартин-Вильчес С., Сориа-Чакартеги П., Вильяпалос-Гарсия Г., Фигейредо-Тор Л. и др. (сентябрь 2022 г.). «Полиморфизм переносчиков лекарств, а не метаболизирующих ферментов, обусловливает фармакокинетику разагилина». Фармацевтика . 14 (10): 2001. doi : 10.3390/pharmaceutics14102001 . ПМЦ 9610285 . ПМИД  36297437. 
  88. ^ Simão AY, Antunes M, Cabral E, Oliveira P, Rosendo LM, Brinca AT и др. (апрель 2022 г.). «Обновленная информация о влиянии новых психоактивных веществ на общественное здравоохранение». Международный журнал исследований окружающей среды и общественного здравоохранения . 19 (8): 4869. doi : 10.3390/ijerph19084869 . PMC 9028227. PMID  35457736 . 
  89. ^ Dashtipour K, Chen JJ, Lew MF (2008). «Расагилин для лечения болезни Паркинсона». Therapy . 5 (2): 203–214. doi :10.2217/14750708.5.2.203 (неактивен 12 ноября 2024 г.). ISSN  1475-0708.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  90. ^ Abassi ZA, Binah O, Youdim MB (октябрь 2004 г.). «Сердечно-сосудистая активность разагилина, селективного и мощного ингибитора митохондриальной моноаминоксидазы B: сравнение с селегилином». British Journal of Pharmacology . 143 (3): 371–378. doi :10.1038/sj.bjp.0705962. PMC 1575354 . PMID  15339864. 
  91. ^ ab Weinreb O, Amit T, Bar-Am O, Youdim MB (ноябрь 2010 г.). «Расагилин: новый ингибитор моноаминоксидазы B против болезни Паркинсона с нейропротекторной активностью». Progress in Neurobiology . 92 (3): 330–344. doi :10.1016/j.pneurobio.2010.06.008. PMID  20600573.
  92. ^ abc Youdim MB, Bakhle YS (январь 2006 г.). «Моноаминоксидаза: изоформы и ингибиторы при болезни Паркинсона и депрессивных заболеваниях». British Journal of Pharmacology . 147 (Suppl 1): S287–S296. doi :10.1038/sj.bjp.0706464. PMC 1760741 . PMID  16402116. 
  93. ^ Lakhan SE (июль 2007 г.). «От эксперта по болезни Паркинсона: Разагилин и будущее терапии». Молекулярная нейродегенерация . 2 (1): 13. doi : 10.1186/1750-1326-2-13 . PMC 1929084. PMID  17617893 . 
  94. ↑ US 3201470, Huebner CF, выдан 17 августа 1965 г., передан CIBA 
  95. ^ Huebner CF, Donoghue EM, Plummer AJ, Furness PA (ноябрь 1966 г.). "N-метил-n-2-пропинил-l-инданамин. Ингибитор моноаминоксидазы протеина". Journal of Medicinal Chemistry . 9 (6): 830–832. doi :10.1021/jm00324a009. PMID  5972038.
  96. ^ Микля I (март 2008 г.). «(-)-депренил, аз N-метилпрогаргиламин-1-аминоиндан (J-508) представляет собой аналог дезметила J-508 (разагилин) для фармакологического анализа» [Сравнение фармакологии (-)-депренила с N-метилпропаргиламином -1-аминоиндан (J-508) и разагилин, десметиловый аналог J-508] (PDF) . Нейропсихофармакол Хунг (на венгерском языке). 10 (1): 15–22. ПМИД  18771016.
  97. ^ ab US 3513244, Gittos MW, James JW, Wiggins LF, "Methods of lowering blood pressure in animals by assignment secondary and tretiary amines", выданный 19 мая 1970 г., переданный Aspro Nicholas Ltd. 5453446 был патентом, о котором шла речь в "Teva v Watson" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 23 апреля 2016 г. 
  98. ^ Sielg-Itzkovich J (13 ноября 2010 г.). «Создание брони для мозга». The Jerusalem Post .
  99. ^ abc Finberg JP, Lamensdorf I, Commissiong JW, Youdim MB (1996). "Фармакология и нейропротекторные свойства разагилина". Deprenyl — Past and Future . Vol. 48. pp. 95–101. doi :10.1007/978-3-7091-7494-4_9. ISBN 978-3-211-82891-5. PMID  8988465. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  100. ^ Купш А (май 2002 г.). «Расагилин. Teva Pharmaceutical». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 3 (5): 794–797. PMID  12090555.
  101. ^ «Teva и Eisai подписали соглашение о совместной разработке препарата Rasagiline для лечения болезни Альцгеймера и совместном продвижении препарата для лечения болезни Паркинсона в США» Eisai (пресс-релиз). 15 мая 2003 г. Архивировано из оригинала 15 июля 2003 г. Получено 23 июля 2024 г.
  102. ^ ab Knudsen Gerber DS (январь 2011 г.). «Селегилин и разагилин: близнецы или дальние родственники?». Consult Pharm . 26 (1): 48–51. doi :10.4140/TCP.n.2011.48. PMID  21224199.
  103. ^ "Расагилин. Болезнь Паркинсона: простое подражание". Prescrire Int . 15 (86): 220. Декабрь 2006. PMID  17167927.
  104. ^ Binde CD, Tvete IF, Gåsemyr J, Natvig B, Klemp M (сентябрь 2018 г.). «Многократный сравнительный метаанализ лечения ингибиторами моноаминоксидазы типа B при болезни Паркинсона». Br J Clin Pharmacol . 84 (9): 1917–1927. doi :10.1111/bcp.13651. PMC 6089809. PMID  29847694 . 
  105. ^ Knoll J (февраль 1998 г.). "(-)Депренил (селегилин), вещество-усилитель катехоламинергической активности (CAE), действующее в мозге". Pharmacol Toxicol . 82 (2): 57–66. doi :10.1111/j.1600-0773.1998.tb01399.x. PMID  9498233.
  106. ^ "Расагилин". PubChem . Получено 29 июля 2024 г.
  107. ^ "Расагилин". ChemSpider . 21 июля 2022 г. . Получено 29 июля 2024 г. .
  108. ^ abc "Rasagiline - Teva Pharmaceutical Industries". AdisInsight . 5 ноября 2023 г. Получено 29 июля 2024 г.
  109. ^ Palma JA, Kaufmann H (февраль 2015 г.). «Новые терапевтические подходы при множественной системной атрофии». Clin Auton Res . 25 (1): 37–45. doi :10.1007/s10286-014-0249-7. PMC 4265580. PMID  24928797 . 
  110. ^ Giladi N (2008). «Медицинское лечение застывания походки». Mov Disord . 23 (Suppl 2): ​​S482–S488. doi :10.1002/mds.21914. PMID  18668620.
  111. ^ Coria F, Cozar-Santiago Mdel P (февраль 2008 г.). «Расагилин улучшает замораживание у пациента с первичной прогрессирующей замораживающей походкой». Mov Disord . 23 (3): 449–451. doi :10.1002/mds.21868. PMID  18067186.
  112. ^ Dorst J, Genge A (октябрь 2022 г.). «Клинические исследования бокового амиотрофического склероза». Curr Opin Neurol . 35 (5): 686–692. doi :10.1097/WCO.0000000000001099. PMID  35942672.
  113. ^ Statland JM, Moore D, Wang Y, Walsh M, Mozaffar T, Elman L и др. (февраль 2019 г.). «Расагилин при боковом амиотрофическом склерозе: рандомизированное контролируемое исследование». Muscle Nerve . 59 (2): 201–207. doi :10.1002/mus.26335. PMC 6545236 . PMID  30192007. 
  114. ^ Ludolph AC, Schuster J, Dorst J, Dupuis L, Dreyhaupt J, Weishaupt JH и др. (август 2018 г.). «Безопасность и эффективность разагилина в качестве дополнительной терапии к рилузолу у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом: рандомизированное, двойное слепое, параллельно-групповое, плацебо-контролируемое исследование 2 фазы». Lancet Neurol . 17 (8): 681–688. doi :10.1016/S1474-4422(18)30176-5. PMID  29934198.
  115. ↑ Рато М.Л., Дуарте Г.С., Местре Т., де Карвальо М., Феррейра Ж.Дж. (октябрь 2018 г.). «Сильный эффект ноцебо в исследованиях бокового амиотрофического склероза может скрывать выводы». Ланцет Нейрол . 17 (10): 842. doi :10.1016/S1474-4422(18)30310-7. ПМИД  30264722.
  116. ^ Fasipe OJ (июнь 2019 г.). «Появление новых антидепрессантов для клинического использования: парадокс агомелатина по сравнению с другими новыми агентами». IBRO Rep . 6 : 95–110. doi :10.1016/j.ibror.2019.01.001. PMC 6562183 . PMID  31211282. 
  117. ^ Huang YH, Chen JH, Loh EW, Chan L, Hong CT (2021). «Влияние ингибиторов моноаминоксидазы-B на облегчение симптомов депрессии при болезни Паркинсона: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Ther Adv Psychopharmacol . 11 : 2045125320985993. doi : 10.1177 /2045125320985993. PMC 7816524. PMID  33520156. 
  118. ^ "rasagiline[title] (depress*[title] ИЛИ antidepress*[title] ИЛИ dysthym*[title])". PubMed . Архивировано из оригинала 29 июля 2024 г. Получено 29 июля 2024 г.
  119. ^ ab Knoll J, Zelena D, Timar J, Baghy K, Mervai Z, Miklya I (январь 2020 г.). «Синтетические соединения-усилители, помимо действия на биогенную аминовую систему, влияют на передачу глутамата и реакцию на стресс» (PDF) . Behav Brain Res . 378 : 112290. doi :10.1016/j.bbr.2019.112290. PMID  31610214. Точный механизм действия усилителя пока не выяснен. Последние данные показали, что антидепрессантный эффект DEP или его действие на долгосрочное потенцирование гиппокампа не зависит от ингибирования МАО-В, поскольку разагилин, мощный ингибитор МАО-В, не обладал этими эффектами [36].
  120. ^ ab Ishikawa T, Okano M, Minami A, Tsunekawa H, Satoyoshi H, Tsukamoto Y и др. (февраль 2019 г.). «Селегилин смягчает депрессивно-подобное поведение у грызунов и модулирует дофаминергическую передачу гиппокампа и синаптическую пластичность». Behav Brain Res . 359 : 353–361. doi : 10.1016/j.bbr.2018.10.032 . PMID  30359642.
  121. ^ McCreary AC, Müller CP, Filip M (2015). «Психостимуляторы: базовая и клиническая фармакология». Int Rev Neurobiol . 120 : 41–83. doi :10.1016/bs.irn.2015.02.008. PMID  26070753.
  122. ^ de Biase S, Pellitteri G, Gigli GL, Valente M (ноябрь 2019 г.). «Развитие синтетических методов лечения синдрома беспокойных ног». Мнение эксперта по фармакотерапии . 20 (16): 1971–1980. doi :10.1080/14656566.2019.1654997. PMID  31424287.
  123. ^ Бабакан-Йылдыз Г., Гурсой Э., Колукиса М., Челеби А. (2012). «Синдром беспокойных ног, поддающийся лечению разагилином: отчет о случае». Клиническая нейрофармакология . 35 (2): 88–89. doi :10.1097/WNF.0b013e31824c1c3f. PMID  22421586.
  124. ^ Альварес М., Гроган П. (12 февраля 2013 г.). «История двух беспокойных сестер (P02.067)». Неврология . 80 (7_supplement). doi :10.1212/WNL.80.7_supplement.P02.067. ISSN  0028-3878.