Иммунная тромбоцитопеническая пурпура ( ИТП ), также известная как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура или иммунная тромбоцитопения , представляет собой аутоиммунное первичное нарушение гемостаза , характеризующееся низким количеством тромбоцитов при отсутствии других причин. [1] [2] ИТП часто приводит к повышенному риску кровотечения из слизистых оболочек (например, носа или десен) или кожи (вызывая пурпуру и синяки ). [1] В зависимости от того, какая возрастная группа поражена, ИТП вызывает два различных клинических синдрома : острую форму, наблюдаемую у детей, и хроническую форму у взрослых. Острая ИТП часто следует за вирусной инфекцией и обычно проходит самостоятельно (разрешается в течение двух месяцев), в то время как более хроническая форма (сохраняющаяся более шести месяцев) еще не имеет конкретной установленной причины. Тем не менее, патогенез ИТП сходен при обоих синдромах, включающих антитела против различных поверхностных антигенов тромбоцитов, таких как гликопротеины .
Диагностика ИТП предполагает выявление низкого количества тромбоцитов посредством общего анализа крови . Однако, поскольку диагноз основан на исключении других потенциальных причин низкого количества тромбоцитов, в некоторых случаях могут потребоваться дополнительные исследования, такие как биопсия костного мозга .
В легких случаях может быть достаточно тщательного наблюдения. Однако в случаях очень низкого количества тромбоцитов или значительного кровотечения варианты лечения могут включать кортикостероиды , внутривенный иммуноглобулин , анти-D-иммуноглобулин или иммунодепрессанты . Рефрактерная ИТП , которая не поддается обычному лечению или имеет постоянный рецидив после спленэктомии , требует лечения для снижения риска значительного кровотечения. [3] Переливание тромбоцитов может использоваться в тяжелых случаях с чрезвычайно низким количеством тромбоцитов у лиц, страдающих кровотечением. В некоторых случаях организм может компенсировать это, производя аномально большие тромбоциты .
Признаки ИТП включают спонтанное образование синяков ( пурпуры ) и петехий (мелких синяков), особенно на конечностях. Кроме того, если количество тромбоцитов падает ниже 20 000 на мкл, может возникнуть кровотечение из ноздрей и/или десен, а также меноррагия (чрезмерное менструальное кровотечение). [4] Количество тромбоцитов ниже 10 000 на мкл может привести к спонтанному образованию гематом (кровяных масс) во рту или на других слизистых оболочках. Кроме того, время кровотечения из небольших рваных ран или ссадин обычно увеличивается. [ нужна цитата ]
В случаях, когда количество тромбоцитов падает до чрезвычайно низкого уровня (<5000 на мкл), могут возникнуть серьезные и потенциально смертельные осложнения. Эти осложнения включают субарахноидальное или внутримозговое кровоизлияние (кровотечение внутри черепа или головного мозга), кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта или другое внутреннее кровотечение. Человек с ИТП и чрезвычайно низким количеством тромбоцитов подвержен внутреннему кровотечению в результате тупой травмы живота , например, в результате автомобильной аварии. Эти осложнения вряд ли возникнут, если количество тромбоцитов менее 20 000 на мкл. [5]
Примерно в 60 процентах случаев можно обнаружить антитела против тромбоцитов. [6] Чаще всего эти антитела направлены против гликопротеинов мембран тромбоцитов IIb-IIIa или Ib-IX и относятся к типу иммуноглобулина G (IgG). Эксперимент Харрингтона-Холлингсворта установил иммунный патогенез ИТП. [7]
Покрытие тромбоцитов IgG делает их восприимчивыми к опсонизации и фагоцитозу макрофагами селезенки , а также клетками Купфера в печени . Также считается, что аутоантитела IgG повреждают мегакариоциты , клетки-предшественники тромбоцитов, хотя считается, что это лишь незначительно способствует снижению количества тромбоцитов. Недавние исследования показывают, что нарушение выработки гликопротеинового гормона тромбопоэтина , который является стимулятором выработки тромбоцитов, может быть фактором, способствующим снижению количества циркулирующих тромбоцитов. Это наблюдение привело к разработке класса препаратов, нацеленных на ИТП, называемых агонистами рецепторов тромбопоэтина . [5]
Стимулом выработки аутоантител при ИТП, вероятно, является аномальная активность Т-клеток . [8] [9] [10] Предварительные результаты показывают, что на эти Т-клетки могут влиять лекарства, нацеленные на В-клетки , такие как ритуксимаб . [11]
Диагноз ИТП – это процесс исключения. Во-первых, необходимо установить, что нет никаких отклонений в крови, кроме низкого количества тромбоцитов, и никаких физических признаков, кроме кровотечения. Затем следует исключить вторичные причины (около 5–10 процентов случаев с подозрением на ИТП), включая лекарства ( хинин или гепарин ), вирусную инфекцию ( ВИЧ или ВГС ), злокачественные новообразования ( лейкемия ), аутоиммунные состояния ( системная красная волчанка или антифосфолипидный синдром ), оналай и другие. [4] [12] Все пациенты с предполагаемой ИТП должны пройти тестирование на ВИЧ и вирус гепатита С, поскольку количество тромбоцитов можно скорректировать путем лечения основного заболевания. Примерно в 2,7–5 процентах случаев аутоиммунная гемолитическая анемия и ИТП сосуществуют, состояние, называемое синдромом Эванса . [13] [14]
Несмотря на разрушение тромбоцитов макрофагами селезенки, селезенка в норме не увеличивается. Фактически увеличение селезенки должно привести к поиску других возможных причин тромбоцитопении. У пациентов с ИТП время кровотечения обычно увеличивается. Однако практические рекомендации Американского общества гематологии не рекомендуют использовать время кровотечения в диагностике [15] , а нормальное время кровотечения не исключает нарушения тромбоцитов. [16]
Исследование костного мозга может проводиться пациентам старше 60 лет, а также тем, кто не реагирует на лечение или когда диагноз вызывает сомнения. [12] При исследовании костного мозга может наблюдаться увеличение продукции мегакариоцитов, что может помочь в установлении диагноза ИТП. Анализ на антитромбоцитарные антитела является вопросом предпочтений клинициста, поскольку существуют разногласия относительно того, достаточна ли 80-процентная специфичность этого теста, чтобы быть клинически полезным. [12]
За редкими исключениями, обычно нет необходимости проводить лечение по количеству тромбоцитов. Многие старые рекомендации предлагали определенный порог количества тромбоцитов (обычно ниже 20,0/мкл) в качестве показания для госпитализации или лечения. Современные рекомендации рекомендуют лечение только в случаях значительного кровотечения. Рекомендации по лечению ИТП у взрослых и детей иногда различаются. [17]
Первоначальное лечение обычно состоит из введения кортикостероидов — группы препаратов, подавляющих иммунную систему. Доза и способ введения определяются количеством тромбоцитов и наличием активного кровотечения: в неотложных ситуациях можно использовать инфузии дексаметазона или метилпреднизолона , а в менее тяжелых случаях может быть достаточно перорального преднизолона или преднизолона . Как только количество тромбоцитов улучшится, дозу стероида постепенно снижают, одновременно контролируя возможность рецидива. У 60–90 процентов произойдет рецидив во время снижения дозы или прекращения приема. [12] [18] По возможности следует избегать длительного приема стероидов из-за потенциальных побочных эффектов , включая остеопороз , диабет и катаракту . [19]
Другим вариантом, подходящим для резус-положительных пациентов с функциональной селезенкой, является внутривенное введение иммуноглобулина Rho(D) [Человек; Анти-Д]. Механизм действия анти-D до конца не изучен. Однако после введения комплексы эритроцитов, покрытые анти-D, насыщают участки рецептора Fcγ на макрофагах , что приводит к преимущественному разрушению эритроцитов (эритроцитов), тем самым сохраняя тромбоциты , покрытые антителами . Есть два анти-D-продукта, показанных для использования у пациентов с ИТП: WinRho SDF и Rhophylac. Наиболее частыми побочными реакциями являются головная боль (15%), тошнота/рвота (12%), озноб (<2%) и лихорадка (1%). [ нужна цитата ]
Все чаще используются иммунодепрессанты , такие как микофенолата мофетил и азатиоприн, из-за их эффективности. В хронических рефрактерных случаях, когда подтвержден иммунный патогенез, [20] можно попробовать использовать не по назначению алкалоид барвинка [21] [ 22] [23] и химиотерапевтический агент винкристин . [24] [25] Однако винкристин имеет значительные побочные эффекты [26] , и к его использованию при лечении ИТП следует подходить с осторожностью, особенно у детей.
В некоторых случаях можно вводить внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), чтобы снизить скорость, с которой макрофаги потребляют тромбоциты, меченные антителами . Однако, хотя иногда он и эффективен, он является дорогостоящим и приводит к улучшению, которое обычно длится менее месяца. Тем не менее, в случае пациента с ИТП, уже запланированного на операцию , у которого опасно низкое количество тромбоцитов и который плохо реагирует на другие методы лечения, внутривенное введение ВВГ может быстро увеличить количество тромбоцитов, а также помочь снизить риск сильного кровотечения за счет временного увеличения количества тромбоцитов. количество тромбоцитов. [27]
Агонисты рецепторов тромбопоэтина представляют собой фармацевтические средства , которые стимулируют выработку тромбоцитов в костном мозге. В этом они отличаются от ранее обсуждавшихся агентов, которые действуют, пытаясь ограничить разрушение тромбоцитов. [28] В настоящее время доступны два таких продукта:
Агонисты рецепторов тромбопоэтина на сегодняшний день показали наибольший успех в лечении пациентов с рефрактерной ИТП. [34]
Побочные эффекты агонистов рецепторов тромбопоэтина включают головную боль, боль в суставах или мышцах, головокружение, тошноту или рвоту, а также повышенный риск образования тромбов. [28]
Спленэктомия (удаление селезенки ) может рассматриваться у пациентов, которые не реагируют на лечение стероидами, имеют частые рецидивы или не могут постепенно прекратить прием стероидов через несколько месяцев. Тромбоциты, связанные антителами, поглощаются макрофагами селезенки (которые имеют рецепторы Fc ), поэтому удаление селезенки уменьшает разрушение тромбоцитов. Процедура потенциально опасна в случаях ИТП из-за повышенной вероятности значительного кровотечения во время операции. Стойкая ремиссия после спленэктомии достигается в 60-80% случаев ИТП. [35] Несмотря на то, что существует консенсус относительно краткосрочной эффективности спленэктомии, данные о ее долгосрочной эффективности и побочных эффектах противоречивы. [34] [36] После спленэктомии в 11,6–75 процентах случаев ИТП возник рецидив, а в 8,7–40 процентах случаев ИТП не было ответа на спленэктомию. [34] [37] [38] [39] Использование спленэктомии для лечения ИТП уменьшилось с момента разработки стероидной терапии и других фармацевтических средств. [40]
Само по себе переливание тромбоцитов обычно не рекомендуется, за исключением экстренных случаев, и обычно не приводит к долгосрочному увеличению количества тромбоцитов. Это связано с тем, что основной аутоиммунный механизм, разрушающий тромбоциты пациента, также разрушает тромбоциты донора, поэтому переливание тромбоцитов не считается вариантом долгосрочного лечения. [41]
Было показано , что у взрослых, особенно тех, кто живет в районах с высокой распространенностью Helicobacter pylori (которая обычно обитает в стенке желудка и связана с пептической язвой ), выявление и лечение этой инфекции улучшает количество тромбоцитов у трети пациентов. У пятого количество тромбоцитов полностью нормализовалось; этот уровень ответа аналогичен таковому при лечении ритуксимабом, который более дорогой и менее безопасный. [42] У детей этот подход не подтвержден доказательствами, за исключением регионов с высокой распространенностью. Дыхательный тест на мочевину и анализ кала на антигены эффективны лучше, чем серологические тесты; более того, серология может быть ложноположительной после лечения ВВИГ. [43]
В целом у пациентов с острой ИТП лишь в редких случаях наблюдаются опасные для жизни кровотечения. [48] у большинства пациентов в конечном итоге наблюдается стабильное, но более низкое количество тромбоцитов, что является гемостатическим для человека. В отличие от педиатрических пациентов, которых можно вылечить, у большинства взрослых заболевание протекает хронически даже после спленэктомии. [49]
Нормальным количеством тромбоцитов для большинства здоровых людей считается диапазон 150 000–450 000 на микролитр (мкл) крови. Следовательно, человека с тромбоцитопенией ниже этого диапазона можно считать, хотя порог для диагностики ИТП не привязан к какому-либо конкретному числу. [50]
Заболеваемость ИТП оценивается в 50–100 новых случаев на миллион в год, причем половина этого числа приходится на детей. По крайней мере, 70 процентов случаев заболевания у детей заканчиваются ремиссией в течение шести месяцев, даже без лечения. [51] [52] [53] Более того, в трети оставшихся хронических случаев обычно наступает ремиссия во время последующего наблюдения, а еще у трети развивается лишь легкая тромбоцитопения (определяемая как количество тромбоцитов выше 50 000). [51] Было выявлено, что ряд генов и полиморфизмов, связанных с иммунитетом, влияют на предрасположенность к ИТП, при этом аллель FCGR3a-V158 и KIRDS2/DL2 повышают восприимчивость, а KIR2DS5 оказывает защитное действие. [54] [55]
У взрослых ИТП обычно носит хронический характер [56] , и вероятность стойкой ремиссии составляет 20–40 процентов. [18] Соотношение мужчин и женщин во взрослой группе варьирует от 1:1,2 до 1,7 в большинстве возрастных диапазонов (детские случаи примерно равны для обоих полов), а средний возраст взрослых на момент постановки диагноза составляет 56–60 лет. [12] Соотношение случаев заболевания среди взрослых мужчин и женщин имеет тенденцию к увеличению с возрастом. В Соединенных Штатах численность взрослого населения с хроническими заболеваниями оценивается примерно в 60 000 человек, при этом число женщин превышает число мужчин примерно в 2 к 1, что привело к тому, что ИТП была признана орфанной болезнью . [57]
Уровень смертности от хронической ИТП варьируется, но имеет тенденцию быть выше по сравнению с населением в целом для любого возраста. В исследовании, проведенном в Великобритании , было отмечено, что ИТП вызывает примерно на 60 процентов более высокий уровень смертности по сравнению с субъектами соответствующего пола и возраста без ИТП. Повышенный риск смерти при ИТП в основном сконцентрирован у людей среднего и пожилого возраста . Девяносто шесть процентов зарегистрированных случаев смерти, связанных с ИТП, были лицами в возрасте 45 лет и старше. Никакой существенной разницы в выживаемости между самцами и самками отмечено не было. [58]
Частота возникновения ИТП во время беременности изучена недостаточно. Это может произойти в любом триместре беременности. Это наиболее частая причина значительной тромбоцитопении (тромбоцитов менее 100 000) во втором триместре, а также частая причина значительной тромбоцитопении в первом и третьем триместрах. [59] Как и у небеременных, ИТП во время беременности является диагнозом исключения, и другие потенциальные причины низкого уровня тромбоцитов во время беременности требуют рассмотрения. К ним относятся акушерские причины, такие как преэклампсия , синдром HELLP (гемолиз, повышенный уровень ферментов печени и низкий уровень тромбоцитов) или тромботические микроангиопатии , которые могут возникнуть во время беременности. [59] Следует также исключить другие причины тромбоцитопении, которые могут возникнуть во время беременности, такие как лекарственная тромбоцитопения , наследственная тромбоцитопения и псевдотромбоцитопения. [59] ИТП бывает трудно отличить от гестационной тромбоцитопении (которая, безусловно, является наиболее распространенной причиной тромбоцитопении во время беременности). В отличие от ИТП, количество тромбоцитов при гестационной тромбоцитопении редко опускается ниже 100 000, а количество тромбоцитов ниже 80 000 встречается еще реже (наблюдается менее чем в 0,1% случаев гестационной тромбоцитопении). Также в отличие от ИТП гестационная тромбоцитопения не является причиной неонатального или материнского кровотечения или неонатальной тромбоцитопении. [59]
У женщин с ИТП во время беременности часто снижается количество тромбоцитов, что часто требует лечения. [59] Беременные женщины с ИТП в 1,83 раза чаще страдают эпизодами кровотечений во время беременности по сравнению с небеременными женщинами с ИТП, однако при правильном лечении тромбоциты редко опускаются ниже 30 000. [59] При ИТП сильное кровотечение встречается редко, а при лечении материнская смертность вследствие ИТП крайне редка. [59] Не было обнаружено, что ИТП увеличивает риск некоторых распространенных акушерских осложнений; повышенного риска преэклампсии, преждевременных родов, отслойки плаценты или образования тромбов не наблюдалось. Кроме того, у женщин с ИТП количество тромбоцитов обычно возвращается к уровню, наблюдавшемуся до беременности, после родов. [59]
Антитромбоцитарные аутоантитела у беременной женщины с ИТП атакуют собственные тромбоциты пациентки, а также проникают через плаценту и реагируют на тромбоциты плода, что приводит к тромбоцитопении. Уровни тромбопоэтина также повышаются во время беременности (что, как полагают, связано с выработкой эстрадиола плацентой ), и этот эстрадиол приводит к снижению активности мегакариоцитов и, следовательно, к снижению производства тромбоцитов. [59] Таким образом, ИТП является важной причиной иммунной тромбоцитопении плода и новорожденного. Примерно у 10% новорожденных, пораженных ИТП, количество тромбоцитов <50 000/мкл, а у 1–2% возникает риск внутримозгового кровоизлияния, сравнимый с риском у младенцев с неонатальной аллоиммунной тромбоцитопенией (НАИТ). [60] [61]
Ни один лабораторный тест не может достоверно предсказать возникновение неонатальной тромбоцитопении. Риск неонатальной тромбоцитопении увеличивается при: [62]
Беременным женщинам с тромбоцитопенией или предшествующим диагнозом ИТП рекомендуется пройти тестирование на антиагрегантные антитела в сыворотке крови. Показаниями к лечению беременных с ИТП являются наличие кровотечения, количество тромбоцитов менее 20-30 000, плановые процедуры (например, амниоцентез ) и повышение уровня тромбоцитов перед родами (минимальный уровень тромбоцитов при вагинальных родах составляет 30 000 и за кесарево сечение — 50 000). [59] В редких случаях для облегчения безопасных родов может потребоваться переливание тромбоцитов. [59] Терапия первой линии ИТП включает стероиды, такие как преднизолон , ВВИГ или оба препарата. Терапия второй линии (обычно используемая у тех, у кого терапия первой линии неэффективна и сохраняется тромбоцитопения) включает ритуксимаб , агонисты рецепторов тромбопоэтина (такие как ромиплостим ) или спленэктомию . [59] Переливание тромбоцитов может проводиться новорожденным в зависимости от степени тромбоцитопении. ВВИГ и стероиды ( метилпреднизолон ) также могут быть назначены для повышения количества тромбоцитов. [59] Рекомендуется наблюдать за новорожденными с помощью серийного подсчета тромбоцитов в течение первых нескольких дней после рождения. [60] [62] УЗИ или МРТ также рекомендуются младенцам с тяжелой тромбоцитопенией, чтобы исключить кровоизлияние в мозг . [59]
После первоначальных отчетов португальского врача Амато Лузитано в 1556 году и Лазаря де ла Ривьера (врача короля Франции) в 1658 году именно немецкий врач и поэт Пауль Готлиб Верльхоф в 1735 году написал наиболее полное первоначальное сообщение о пурпуре. ИТП. В то время тромбоциты были неизвестны. [63] Название «болезнь Верльгофа» использовалось более широко, прежде чем нынешнее описательное название стало более популярным. [63] [64] Тромбоциты были описаны в начале 19 века, а в 1880-х годах несколько исследователей связали пурпуру с аномалиями количества тромбоцитов. [63] [65] Первое сообщение об успешной терапии ИТП было в 1916 году, когда молодой польский студент-медик Пол Казнельсон описал реакцию пациентки на спленэктомию . [63] Спленэктомия оставалась средством первой линии до появления стероидной терапии в 1950-х годах. [63]