stringtranslate.com

КРАС

KRAS ( вирус саркомы крыс Кирстен ) — это ген, который обеспечивает инструкции по созданию белка под названием K-Ras , который является частью пути RAS/MAPK . Белок передает сигналы извне клетки в ядро ​​клетки. Эти сигналы инструктируют клетку расти и делиться ( пролиферировать ) или созревать и брать на себя специализированные функции ( дифференцироваться ). Он получил название KRAS , поскольку впервые был идентифицирован как вирусный онкоген ввирусе аркомы Kirsten RA t S. [5] Идентифицированный онкоген был получен из клеточного генома, поэтому KRAS , обнаруженный в клеточном геноме, называется протоонкогеном .

Белок K-Ras представляет собой ГТФазу , класс ферментов , которые превращают нуклеотид гуанозинтрифосфат (ГТФ) в гуанозиндифосфат (ГДП) . Таким образом, белок K-Ras действует как переключатель , который включается и выключается молекулами GTP и GDP. Для передачи сигналов его необходимо включить путем присоединения (связывания) к молекуле ГТФ. Белок K-Ras отключается (инактивируется), когда он преобразует GTP в GDP. Когда белок связан с GDP, он не передает сигналы ядру.

Генный продукт KRAS , белок K-Ras, был впервые обнаружен как ГТФаза p21. [6] [7] Как и другие члены подсемейства GTPases ras , белок K-Ras является одним из первых участников многих путей передачи сигнала . K-Ras обычно связан с клеточными мембранами из-за присутствия изопреновой группы на его С-конце . В клетках млекопитающих есть два белковых продукта гена KRAS , возникающие в результате использования альтернативного экзона 4 (экзоны 4А и 4В соответственно): K-Ras4A и K-Ras4B. Эти белки имеют разную структуру в С-концевой области и используют разные механизмы локализации на клеточных мембранах, включая плазматическую мембрану . [8]

Функция

KRAS действует как молекулярный переключатель включения/выключения, используя динамику белка . После аллостерической активации он рекрутирует и активирует белки, необходимые для распространения факторов роста , а также другие клеточные сигнальные рецепторы, такие как c-Raf и PI 3-киназа . KRAS активирует транспортер глюкозы GLUT1 , тем самым способствуя эффекту Варбурга в раковых клетках. [9] KRAS связывается с GTP в активном состоянии. Он также обладает внутренней ферментативной активностью, которая расщепляет концевой фосфат нуклеотида, превращая его в GDP . При конвертации ГТП в ВВП KRAS деактивируется. Скорость конверсии обычно низкая, но ее можно резко увеличить с помощью дополнительного белка класса белков, активирующих ГТФазу (GAP), например RasGAP . [ нужна цитация ] В свою очередь, KRAS может связываться с белками класса фактора обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) (такими как SOS1 ), что вызывает высвобождение связанного нуклеотида (GDP). Впоследствии KRAS связывает GTP, присутствующий в цитозоле , и GEF высвобождается из ras-GTP.

Другие члены семейства Ras включают: HRAS и NRAS . Все эти белки регулируются одинаковым образом и, по-видимому, различаются местами своего действия внутри клетки. [ нужна цитата ]

Клиническое значение при мутации

Этот протоонкоген является гомологом онкогена Kirsten ras из семейства генов Ras млекопитающих. Одна замена аминокислоты и, в частности, одна замена нуклеотида ответственна за активирующую мутацию. Образующийся в результате трансформирующий белок участвует в различных злокачественных новообразованиях, включая аденокарциному легких , [10] муцинозную аденому, протоковую карциному поджелудочной железы и колоректальный рак . [11] [12]

Было обнаружено, что несколько мутаций KRAS зародышевой линии связаны с синдромом Нунан [13] и кардио-фациально-кожным синдромом . [14]

Соматические мутации KRAS часто обнаруживаются при лейкозах , колоректальном раке, [15] раке поджелудочной железы [16] и раке легких . [17]

Колоректальный рак

Влияние мутаций KRAS во многом зависит от порядка мутаций. Первичные мутации KRAS обычно приводят к самоограничивающемуся гиперпластическому или пограничному поражению, но если они возникают после предыдущей мутации APC , они часто перерастают в рак. [18] Мутации KRAS чаще наблюдаются при раке слепой кишки, чем при колоректальном раке, локализованном в любых других местах от восходящей ободочной кишки до прямой кишки. [19] [20]

По состоянию на 2006 год мутация KRAS предсказывала очень плохой ответ на терапию панитумумабом (Вектибикс) и цетуксимабом (Эрбитукс) при колоректальном раке. [21]

По состоянию на 2008 год наиболее надежным способом предсказать, будет ли больной колоректальным раком реагировать на один из препаратов, ингибирующих EGFR, было тестирование на наличие определенных «активирующих» мутаций в гене, кодирующем KRAS, что встречается у 30–50% пациентов. колоректальный рак. Исследования показывают, что пациенты, чьи опухоли экспрессируют мутированную версию гена KRAS , не реагируют на цетуксимаб или панитумумаб. [22]

По состоянию на 2009 год, хотя наличие гена KRAS дикого типа (или нормального) не гарантирует, что эти препараты будут работать, ряд крупных исследований [23] [24] показали, что цетуксимаб эффективен у пациентов с мКРР с KRAS дикого типа. опухоли. В исследовании CRYSTAL фазы III, опубликованном в 2009 году, у пациентов с геном KRAS дикого типа, получавших Эрбитукс в сочетании с химиотерапией, частота ответа составила до 59% по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию. У пациентов с геном KRAS дикого типа также наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания на 32% по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. [24]

По состоянию на 2012 год было известно, что появление мутаций KRAS является частой причиной приобретенной устойчивости к терапии цетуксимабом против EGFR при колоректальном раке. Появление мутантных клонов KRAS можно обнаружить неинвазивно [ как? ] месяцев до рентгенологического прогрессирования. Это предполагает раннее начало применения ингибитора МЕК в качестве рациональной стратегии задержки или обращения вспять лекарственной устойчивости. [25]

Усиление КРАС

Ген KRAS также может быть амплифицирован при колоректальном раке, а опухоли, содержащие это генетическое поражение, не реагируют на ингибиторы EGFR . Хотя амплификация KRAS при колоректальном раке встречается нечасто, по состоянию на 2013 год предполагалось, что она ответственна за предотвращение ответа на лечение анти- EGFR у некоторых пациентов. [26] По состоянию на 2015 год амплификация Kras дикого типа также наблюдалась при раке яичников, [27] желудка, матки и легких. [28]

Рак легких

Положительная или отрицательная реакция пациента на мутацию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) позволит предсказать, как пациенты отреагируют на определенные антагонисты EGFR, такие как эрлотиниб (Тарцева) или гефитиниб (Иресса). У пациентов с мутацией EGFR частота ответа на эрлотиниб составляет 60%. Однако мутации KRAS и EGFR, как правило, являются взаимоисключающими. [29] [30] [31] Пациенты с раком легких с положительной мутацией KRAS (и статус EGFR соответствует дикому типу) имеют низкий уровень ответа на эрлотиниб или гефитиниб, оцениваемый в 5% или меньше. [29]

Различные типы данных, включая статус мутаций и экспрессию генов, не имели значительной прогностической силы. [32] Никакой корреляции с выживаемостью не наблюдалось в 72% всех исследований с секвенированием KRAS, выполненных при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). [32] Однако мутации KRAS могут не только влиять на сам ген и экспрессию соответствующего белка, но также могут влиять на экспрессию других нижестоящих генов, участвующих в важнейших путях, регулирующих рост, дифференцировку и апоптоз клеток. Различная экспрессия этих генов в опухолях с мутацией KRAS может иметь более заметную роль в влиянии на клинические исходы пациентов. [32]

В статье 2008 года, опубликованной в журнале Cancer Research, был сделан вывод, что введение соединения онкрасин-1 in vivo «подавляло рост ксенотрансплантатов опухоли легкого человека с мутацией K-ras более чем на 70% и продлевало выживаемость голых мышей, несущих эти опухоли, не вызывая заметного токсичность», и что «результаты указывают на то, что онкрасин-1 или его активные аналоги могут быть новым классом противораковых агентов, которые эффективно убивают мутантные раковые клетки K-Ras». [33]

КРАС тестирование

В июле 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) обновило этикетки двух препаратов моноклональных антител против EGFR , показанных для лечения метастатического колоректального рака, панитумумаба (Вектибикс) и цетуксимаба (Эрбитукс), включив в них информацию о мутациях KRAS . [34]

В 2012 году FDA одобрило генетический тест QIAGEN под названием therascreen KRAS test, предназначенный для выявления наличия семи мутаций в гене KRAS в клетках колоректального рака. Этот тест помогает врачам выявлять пациентов с метастатическим колоректальным раком, нуждающихся в лечении эрбитуксом. Наличие мутаций KRAS в ткани колоректального рака указывает на то, что лечение эрбитуксом может оказаться неэффективным для пациента. Если результат теста указывает на отсутствие мутаций KRAS в клетках колоректального рака, то пациенту можно рассмотреть возможность лечения Эрбитуксом. [35]

В качестве терапевтической цели

По состоянию на 2014 год было известно, что драйверные мутации KRAS лежат в основе патогенеза до 20% случаев рака у человека. [36] Таким образом, KRAS является привлекательной мишенью для лекарств, но по состоянию на 2018 год отсутствие очевидных сайтов связывания препятствовало фармацевтическому развитию. [37] Одним из потенциальных мест взаимодействия лекарств является место связывания GTP/GDP, но из-за чрезвычайно высокого сродства GTP/GDP к этому участку по состоянию на 2018 год казалось маловероятным, что лекарственные низкомолекулярные ингибиторы могут конкурировать со связыванием GTP/GDP. . За исключением мест связывания GTP/GDP, не существует очевидных сайтов связывания с высоким сродством для малых молекул. [38]

Мутация G12C

Поверхностная модель белка KRAS G12C , показывающая молекулу GDP (оранжевый) в ее высокоаффинном сайте связывания и ковалентный ингибитор соторасиб (аква), занимающий соседний «загадочный» карман связывания. Соторасиб образует необратимую связь с остатком цистеина и нарушает функцию мутировавшего белка. Из PDB : 6OIM . [39] [40]

Одной из довольно частых мутаций-драйверов является KRAS G12C , которая прилегает к неглубокому сайту связывания. По состоянию на 2019 год это позволило разработать электрофильные ингибиторы KRAS, которые могут образовывать необратимые ковалентные связи с нуклеофильным атомом серы Cys-12 и, следовательно, избирательно нацеливаться на KRAS G12C , оставляя KRAS дикого типа нетронутым. [41]

В 2021 году FDA США одобрило один мутантный ковалентный ингибитор KRAS G12C , соторасиб (AMG 510, Amgen ) для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), первый ингибитор KRAS, вышедший на рынок и вступивший в клиническое применение. [42] [43]

Вторым является адаграсиб (MRTX-849, Mirati Therapeutics ) [44] [45] , а JNJ-74699157 (также известный как ARS-3248, Wellspring Biosciences/ Janssen ) получил одобрение нового исследуемого препарата (IND) для начала клинических испытаний. [46] Антисмысловой олигонуклеотид (ASO), нацеленный на KRAS, AZD4785 ( AstraZeneca /Ionis Therapeutics), завершил фазу I исследования [47] , но в 2019 году его дальнейшая разработка была прекращена из-за недостаточного нокдауна мишени. [48]

В 2023 году было опубликовано исследование фазы Ia/Ib с увеличением дозы перорального селективного ингибитора KRAS G12C диварасиба, в ходе которого препарат тестировался при немелкоклеточном раке легких, колоректальном раке и других солидных опухолях с мутациями KRAS G12C. [49] По состоянию на август 2023 года продолжаются исследования фазы I и II для нескольких типов рака. [50] [51] [52] [53]

Мутация G12D

Наиболее распространенной мутацией KRAS является G12D, которая, по оценкам, присутствует в 37% случаев рака поджелудочной железы и более чем в 12% случаев колоректального рака. Обычно 12-е аминокислотное положение белка KRAS занято глицином, но в G12D оно занято аспарагиновой кислотой. [54]

По состоянию на 2023 год не существует коммерческих кандидатов на лекарственные средства, нацеленных на мутацию KRAS G12D, находящихся на клинической фазе разработки.

По состоянию на 2021 год на доклинической стадии разработки находился ряд кандидатов на лекарства, нацеленные на мутацию KRAS G12D. Компания Mirati Therapeutics заявила, что добивается одобрения нового исследуемого препарата (IND) в первом полугодии 2021 года, чтобы начать клинические испытания. [55] По состоянию на 2022 год компания Revolution Medicines изучала низкомолекулярную терапию и сообщила о противоопухолевой активности на моделях опухолей с мутацией KRAS-G12D. [56]

В 2021 году первое клиническое исследование генной терапии, нацеленной на KRAS G12D, проводилось с набором пациентов и спонсировалось Национальным институтом рака . [57]

В июне 2022 года был опубликован клинический случай 71-летней женщины с метастатическим раком поджелудочной железы после обширного лечения ( хирургия Уиппла , лучевая и множественная химиотерапия), которая получила однократное вливание своей крови с сконструированными Т-клетками с 2 генами, кодирующими Рецепторы Т-клеток, направленные как на мутацию G12D, так и на аллель HLA ( HLA-C *08:02). Ее опухоль упорно регрессировала. Но другой пациент, которого лечили аналогичным образом, умер от рака. [58]

Взаимодействия

Было показано, что KRAS взаимодействует с:

Рекомендации

  1. ^ abc GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000133703 — Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030265 — Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Ссылка на Human PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Цучида Н., Райдер Т., Оцубо Э. (сентябрь 1982 г.). «Нуклеотидная последовательность онкогена, кодирующего белок, трансформирующий р21 вируса мышиной саркомы Кирстен». Наука . 217 (4563): 937–939. Бибкод : 1982Sci...217..937T. дои : 10.1126/science.6287573. ПМИД  6287573.
  6. ^ Марков К (1979). «[Текущее состояние наших знаний о простагландинах]». Патологическая физиология и Экспериментальная терапия . 76 (5): 3–15. дои : 10.1073/pnas.76.10.5355 . ПМК 413141 . ПМИД  228228. 
  7. ^ Краненбург О (ноябрь 2005 г.). «Онкоген KRAS: прошлое, настоящее и будущее». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1756 (2): 81–82. дои : 10.1016/j.bbcan.2005.10.001. ПМИД  16269215.
  8. ^ Велман А., Бургер М.М., Хагманн Дж. (сентябрь 2000 г.). «Структура и функция С-концевой гипервариабельной области K-Ras4B в нацеливании и трансформации плазматической мембраны». Онкоген . 19 (40): 4582–4591. дои : 10.1038/sj.onc.1203818. PMID  11030147. S2CID  20878317.
  9. ^ Юн Дж., Раго С., Чеонг И., Пальярини Р., Ангенендт П., Раджагопалан Х. и др. (сентябрь 2009 г.). «Депривация глюкозы способствует развитию мутаций пути KRAS в опухолевых клетках». Наука . 325 (5947): 1555–1559. Бибкод : 2009Sci...325.1555Y. дои : 10.1126/science.1174229. ПМК 2820374 . ПМИД  19661383. 
  10. ^ Чиосеа С.И., Шерер К.К., Джелич Т., Дачич С. (декабрь 2011 г.). «аллель-специфический дисбаланс мутантного KRAS при аденокарциноме легких». Современная патология . 24 (12): 1571–1577. дои : 10.1038/modpathol.2011.109 . ПМИД  21743433.
  11. ^ Хартман DJ, Дэвисон Дж. М., Фоксвелл Т. Дж., Никифорова М. Н., Чиосеа С. И. (октябрь 2012 г.). «Мутантный аллель-специфический дисбаланс модулирует прогностическое влияние мутаций KRAS при колоректальной аденокарциноме и связан с худшей общей выживаемостью». Международный журнал рака . 131 (8): 1810–1817. дои : 10.1002/ijc.27461 . PMID  22290300. S2CID  27328214.
  12. ^ Красинскас А.М., Мозер А.Дж., Сака Б., Адсай Н.В., Чиосеа С.И. (октябрь 2013 г.). «Дисбаланс специфичных аллелей мутантного KRAS связан с худшим прогнозом при раке поджелудочной железы и прогрессированием в недифференцированную карциному поджелудочной железы». Современная патология . 26 (10): 1346–1354. doi : 10.1038/modpathol.2013.71. ПМК 4128625 . ПМИД  23599154. 
  13. ^ Шубберт С., Ценкер М., Роу С.Л., Бёлль С., Кляйн С., Боллаг Г. и др. (март 2006 г.). «Зародышевые мутации KRAS вызывают синдром Нунан». Природная генетика . 38 (3): 331–336. дои : 10.1038/ng1748. PMID  16474405. S2CID  8193354.
  14. ^ Ниихори Т., Аоки Ю., Наруми Ю., Нери Г., Каве Х., Верлоэс А. и др. (март 2006 г.). «Зародышевые мутации KRAS и BRAF при сердечно-фациально-кожном синдроме». Природная генетика . 38 (3): 294–296. дои : 10.1038/ng1749. PMID  16474404. S2CID  28915489.
  15. ^ Бермер Г.К., Леб Л.А. (апрель 1989 г.). «Мутации в онкогене KRAS2 на прогрессирующих стадиях рака толстой кишки человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (7): 2403–2407. Бибкод : 1989PNAS...86.2403B. дои : 10.1073/pnas.86.7.2403 . ПМК 286921 . ПМИД  2648401. 
  16. ^ Альмогуера С, Шибата Д, Форрестер К, Мартин Дж, Арнхейм Н, Перучо М (май 1988 г.). «Большинство карцином экзокринной части поджелудочной железы человека содержат мутантные гены cK-ras». Клетка . 53 (4): 549–554. дои : 10.1016/0092-8674(88)90571-5. PMID  2453289. S2CID  22457575.
  17. ^ Там И.Ю., Чунг Л.П., Суен В.С., Ван Э., Вонг MC, Хо К.К. и др. (март 2006 г.). «Отличительные рецепторы эпидермального фактора роста и закономерности мутаций KRAS у пациентов с немелкоклеточным раком легких с различным воздействием табака и клинико-патологическими особенностями». Клинические исследования рака . 12 (5): 1647–1653. doi :10.1158/1078-0432.CCR-05-1981. PMID  16533793. S2CID  14795296.
  18. ^ Фогельштейн Б., Кинцлер К.В. (август 2004 г.). «Гены рака и пути, которыми они управляют». Природная медицина . 10 (8): 789–799. дои : 10.1038/nm1087. PMID  15286780. S2CID  205383514.
  19. ^ Ямаути М., Морикава Т., Кучиба А., Имамура Ю., Цянь З.Р., Нисихара Р. и др. (июнь 2012 г.). «Оценка молекулярных особенностей колоректального рака вдоль участков кишечника бросает вызов концепции четкой дихотомии проксимального и дистального колоректального отдела». Гут . 61 (6): 847–854. doi : 10.1136/gutjnl-2011-300865. ПМК 3345105 . ПМИД  22427238. 
  20. ^ Рости С., Янг Дж.П., Уолш М.Д., Кленденнинг М., Уолтерс Р.Дж., Пирсон С. и др. (Июнь 2013). «Колоректальный рак с мутацией KRAS связан с отличительными морфологическими и молекулярными особенностями». Современная патология . 26 (6): 825–834. дои : 10.1038/modpathol.2012.240 . ПМИД  23348904.
  21. ^ Льевр А, Баше ЖБ, Ле Корр Д, Бойж В, Ланди Б, Эмиль ЖФ и др. (апрель 2006 г.). «Статус мутации KRAS является прогностическим фактором ответа на терапию цетуксимабом при колоректальном раке». Исследования рака . 66 (8): 3992–3995. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-0191. ПМИД  16618717.
  22. ^ ван Эппс HL (зима 2008 г.). «Горько-сладкий ген». CURE (Новости рака, исследования и образование). Архивировано из оригинала 7 февраля 2009 г.
  23. ^ Бокемейер С., Бондаренко И., Махсон А., Хартманн Дж. Т., Апарисио Дж., де Брауд Ф. и др. (февраль 2009 г.). «Фторурацил, лейковорин и оксалиплатин с цетуксимабом и без него в терапии первой линии метастатического колоректального рака». Журнал клинической онкологии . 27 (5): 663–671. дои : 10.1200/JCO.2008.20.8397. hdl : 2434/652169 . ПМИД  19114683.
  24. ^ Аб Ван Катсем Э., Кёне Ч., Хитре Э., Залуски Дж., Чанг Чиен Ч.Р., Махсон А. и др. (апрель 2009 г.). «Цетуксимаб и химиотерапия как начальное лечение метастатического колоректального рака». Медицинский журнал Новой Англии . 360 (14): 1408–1417. doi : 10.1056/NEJMoa0805019 . ПМИД  19339720.
  25. ^ Мисале С., Ягер Р., Хобор С., Скала Э., Джанакираман М., Лиска Д. и др. (июнь 2012 г.). «Появление мутаций KRAS и приобретенной устойчивости к терапии анти-EGFR при колоректальном раке». Природа . 486 (7404): 532–536. Бибкод : 2012Natur.486..532M. дои : 10.1038/nature11156. ПМЦ 3927413 . ПМИД  22722830. 
  26. ^ Валторта Э., Мисале С., Сарторе-Бьянки А., Нагтегаал И.Д., Параф Ф., Лауриселла С. и др. (Сентябрь 2013). «Амплификация гена KRAS при колоректальном раке и влияние на ответ на терапию, нацеленную на EGFR». Международный журнал рака . 133 (5): 1259–1265. doi : 10.1002/ijc.28106. hdl : 2318/132493 . PMID  23404247. S2CID  1791682.
  27. ^ Sankaranarayanan P, Schomay TE, Aiello KA, Alter O (April 2015). "Tensor GSVD of patient- and platform-matched tumor and normal DNA copy-number profiles uncovers chromosome arm-wide patterns of tumor-exclusive platform-consistent alterations encoding for cell transformation and predicting ovarian cancer survival". PLOS ONE. 10 (4): e0121396. Bibcode:2015PLoSO..1021396S. doi:10.1371/journal.pone.0121396. PMC 4398562. PMID 25875127. AAAS EurekAlert! Press Release and NAE Podcast Feature.
  28. ^ Chen Y, McGee J, Chen X, Doman TN, Gong X, Zhang Y, et al. (2014). "Identification of druggable cancer driver genes amplified across TCGA datasets". PLOS ONE. 9 (5): e98293. Bibcode:2014PLoSO...998293C. doi:10.1371/journal.pone.0098293. PMC 4038530. PMID 24874471.
  29. ^ a b Suda K, Tomizawa K, Mitsudomi T (March 2010). "Biological and clinical significance of KRAS mutations in lung cancer: an oncogenic driver that contrasts with EGFR mutation". Cancer and Metastasis Reviews. 29 (1): 49–60. doi:10.1007/s10555-010-9209-4. PMID 20108024. S2CID 19626219.
  30. ^ Riely GJ, Marks J, Pao W (April 2009). "KRAS mutations in non-small cell lung cancer". Proceedings of the American Thoracic Society. 6 (2): 201–205. doi:10.1513/pats.200809-107LC. PMID 19349489.
  31. ^ Pao W, Wang TY, Riely GJ, Miller VA, Pan Q, Ladanyi M, et al. (January 2005). "KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib". PLOS Medicine. 2 (1): e17. doi:10.1371/journal.pmed.0020017. PMC 545207. PMID 15696205.
  32. ^ a b c Nagy Á, Pongor LS, Szabó A, Santarpia M, Győrffy B (February 2017). "KRAS driven expression signature has prognostic power superior to mutation status in non-small cell lung cancer". International Journal of Cancer. 140 (4): 930–937. doi:10.1002/ijc.30509. PMC 5299512. PMID 27859136.
  33. ^ Го В, Ву С, Лю Дж, Фан Б (сентябрь 2008 г.). «Идентификация небольшой молекулы с синтетической летальностью для K-ras и протеинкиназы C iota». Исследования рака . 68 (18): 7403–7408. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-1449. ПМЦ 2678915 . ПМИД  18794128. 
  34. ^ OncoGenetics.Org (июль 2009 г.). «FDA обновляет этикетки Vectibix и Erbitux, добавляя информацию о тестировании KRAS» . OncoGenetics.Org. Архивировано из оригинала 9 ноября 2014 года . Проверено 20 июля 2009 г.
  35. ^ FDA: Медицинские устройства: набор для ПЦР therascreen® KRAS RGQ - P110030, по состоянию на 20 июня 2014 г.
  36. ^ Кокс А.Д., Фесик С.В., Киммельман AC, Луо Дж, Дер CJ (ноябрь 2014 г.). «Лечение не поддающейся лечению РАС: миссия выполнима?». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 13 (11): 828–851. дои : 10.1038/nrd4389. ПМК 4355017 . ПМИД  25323927. 
  37. ^ Райан МБ, Коркоран РБ (ноябрь 2018 г.). «Терапевтические стратегии борьбы с раком с мутацией RAS». Обзоры природы. Клиническая онкология . 15 (11): 709–720. дои : 10.1038/s41571-018-0105-0. PMID  30275515. S2CID  52897928.
  38. ^ Холдерфилд М (июль 2018 г.). «Усилия по разработке ингибиторов KRAS». Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 8 (7): а031864. doi : 10.1101/cshperspect.a031864 . ПМК 6027934 . ПМИД  29101115. 
  39. ^ Кэнон Дж., Рекс К., Сайки А.Ю., Мор С., Кук К., Багал Д. и др. (ноябрь 2019 г.). «Клинический ингибитор KRAS (G12C) AMG 510 повышает противоопухолевый иммунитет». Природа . 575 (7781): 217–223. Бибкод : 2019Natur.575..217C. дои : 10.1038/s41586-019-1694-1. PMID  31666701. S2CID  204969251.
  40. ^ Ланман Б.А., Аллен Дж.Р., Аллен Дж.Г., Амегадзи АК, Эштон К.С., Букер С.К. и др. (январь 2020 г.). «Открытие ковалентного ингибитора KRASG12C (AMG 510) для лечения солидных опухолей». Журнал медицинской химии . 63 (1): 52–65. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01180 . PMID  31820981. S2CID  209313106.
  41. ^ Маккормик Ф (январь 2019 г.). «Прогресс в нацеливании на РАС с помощью низкомолекулярных препаратов». Биохимический журнал . 476 (2): 365–374. дои : 10.1042/BCJ20170441 . PMID  30705085. S2CID  73414179.
  42. ^ «FDA одобряет первую таргетную терапию мутации рака легких, ранее считавшейся устойчивой к лекарственной терапии» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 28 мая 2021 г. Проверено 28 мая 2021 г.
  43. ^ Сотрудники NCI (25 июня 2021 г.). «Соторасиб - первый ингибитор KRAS, одобренный FDA - NCI». Раковые течения . Национальный институт рака . Проверено 4 июня 2022 г.
  44. ^ Номер клинического исследования NCT03785249 «MRTX849 у пациентов с раком, имеющим мутацию KRAS G12C» на сайте ClinicalTrials.gov.
  45. ^ Кайзер Дж. (30 октября 2019 г.). «Два новых препарата наконец-то поразили «неизлечимую» цель рака, давая надежду на лечение». Научный журнал . АААС . Проверено 4 ноября 2019 г.
  46. ^ Маллард А (июль 2019 г.). «Непробиваемость КРАС дает трещину?». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 18 (7): 488. doi : 10.1038/d41573-019-00102-y . ПМИД  31267080.
  47. ^ Номер клинического исследования NCT03101839 «Исследование I фазы AZD4785 с увеличением дозы у пациентов с распространенными солидными опухолями» на сайте ClinicalTrials.gov.
  48. ↑ Плит Дж. (26 апреля 2019 г.). «Первая попытка Астры провалилась, но от КРАС не отказываются». Оценивать .
  49. ^ Захер А., ЛоРуссо П., Патель М.Р., Миллер В.Х., Гарральда Э., Форстер, доктор медицины и др. (август 2023 г.). «Моноагент Диварасиб (GDC-6036) при солидных опухолях с мутацией KRAS G12C». Медицинский журнал Новой Англии . 389 (8): 710–721. дои : 10.1056/NEJMoa2303810. PMID  37611121. S2CID  261098837.
  50. ^ «Отчет об исследовании | Исследование множественных методов лечения у пациентов с выбранными биомаркерами с операбельной стадией немелкоклеточного рака легких IB-III» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 26 августа 2023 г.
  51. ^ «Отчет об исследовании | Исследование по оценке безопасности и эффективности таргетной терапии в группах пациентов с метастатическим колоректальным раком (INTRINSIC)» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 26 августа 2023 г.
  52. ^ «Отчет об исследовании | Исследование по оценке безопасности, фармакокинетики и активности GDC-6036 отдельно или в комбинации у участников с распространенными или метастатическими солидными опухолями с мутацией KRAS G12C» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 26 августа 2023 г.
  53. ^ «Отчет об исследовании | Исследование по оценке эффективности и безопасности множественной таргетной терапии в качестве лечения участников с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) (B-FAST)» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 26 августа 2023 г.
  54. ^ Хофманн М.Х., Герлах Д., Мисале С., Петрончки М., Краут Н. (апрель 2022 г.). «Расширение возможностей прецизионной онкологии путем введения лекарств всем мутантам KRAS». Открытие рака . 12 (4): 924–937. дои : 10.1158/2159-8290.CD-21-1331. ПМЦ 9394389 . ПМИД  35046095. 
  55. ^ «Mirati Therapeutics сообщает о предварительных данных исследования адаграсиба (MRTX849), демонстрирующих переносимость и стойкую противоопухолевую активность, а также о первоначальных доклинических данных MRTX1133» . ir.mirati.com . Проверено 26 июля 2021 г.
  56. ^ «RMC-9805 (RM-036), первый в своем классе биодоступный при пероральном приеме трехкомплексный ковалентный ингибитор KRAS-G12D(ON), обеспечивает выраженную противоопухолевую активность в моделях мутантных опухолей KRAS-G12D» . Революционные лекарства . Проверено 29 января 2023 г.
  57. ^ «Исследование фазы I/II по введению лимфоцитов периферической крови, преобразованных с помощью мышиного рецептора Т-клеток, распознающего вариант G12D мутированного RAS у пациентов HLA-A * 11:01» . www.clinicaltrials.gov. 28 января 2021 г. Проверено 26 июля 2021 г.
  58. ^ Лейднер Р., Санджуан Сильва Н., Хуан Х., Спротт Д., Чжэн С., Ши Ю.П. и др. (июнь 2022 г.). «Генная терапия неоантигенных Т-клеточных рецепторов при раке поджелудочной железы». Медицинский журнал Новой Англии . 386 (22): 2112–2119. doi : 10.1056/NEJMoa2119662. ПМЦ 9531755 . ПМИД  35648703. 
  59. ^ Аб Ли В., Хань М., Гуань К.Л. (апрель 2000 г.). «Богатый лейцином повторяющийся белок SUR-8 усиливает активацию киназы MAP и образует комплекс с Ras и Raf». Гены и развитие . 14 (8): 895–900. дои : 10.1101/gad.14.8.895. ПМК 316541 . ПМИД  10783161. 
  60. ^ Кийоно М, Като Дж, Катаока Т, Казиро Ю, Сато Т (сентябрь 2000 г.). «Стимуляция активности обмена гуаниновых нуклеотидов Ras-GRF1/CDC25(Mm) при фосфорилировании тирозина с помощью Cdc42-регулируемой киназы ACK1». Журнал биологической химии . 275 (38): 29788–29793. дои : 10.1074/jbc.M001378200 . ПМИД  10882715.
  61. ^ Рубио И., Виттиг У., Мейер С., Хайнце Р., Кадерайт Д., Вальдманн Х. и др. (ноябрь 1999 г.). «Фарнезилирование Ras важно для взаимодействия с фосфоинозитид-3-киназой гамма». Европейский журнал биохимии . 266 (1): 70–82. дои : 10.1046/j.1432-1327.1999.00815.x . ПМИД  10542052.
  62. ^ Спааргарен М., Бишофф младший (декабрь 1994 г.). «Идентификация стимулятора диссоциации гуаниновых нуклеотидов Ral как предполагаемой эффекторной молекулы R-ras, H-ras, K-ras и Rap». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (26): 12609–12613. Бибкод : 1994PNAS...9112609S. дои : 10.1073/pnas.91.26.12609 . ПМК 45488 . ПМИД  7809086. 
  63. ^ Вос MD, Эллис Калифорния, Элам С, Улку А.С., Тейлор Б.Дж., Кларк Г.Дж. (июль 2003 г.). «RASSF2 представляет собой новый K-Ras-специфичный эффектор и потенциальный супрессор опухоли». Журнал биологической химии . 278 (30): 28045–28051. дои : 10.1074/jbc.M300554200 . ПМИД  12732644.
  64. ^ Вильялонга П., Лопес-Алькала С., Бош М., Чилочес А., Рокамора Н., Гил Дж. и др. (ноябрь 2001 г.). «Кальмодулин связывается с K-Ras, но не с H- или N-Ras, и модулирует его нижестоящую передачу сигналов». Молекулярная и клеточная биология . 21 (21): 7345–7354. дои : 10.1128/MCB.21.21.7345-7354.2001. ПМК 99908 . ПМИД  11585916. 

дальнейшее чтение

Внешние ссылки