stringtranslate.com

Урацил

Урацил ( / ˈj ʊər ə s ɪ l / ) ( символ U или Ura ) — одно из четырех нуклеиновых оснований в нуклеиновой кислоте РНК . Остальные — аденин (А), цитозин (С) и гуанин (G). В РНК урацил связывается с аденином посредством двух водородных связей . В ДНК нуклеиновое основание урацила заменено тимином (Т). Урацил представляет собой деметилированную форму тимина .

Урацил является распространенным и встречающимся в природе производным пиримидина . [2] Название «урацил» было придумано в 1885 году немецким химиком Робертом Берендом , который пытался синтезировать производные мочевой кислоты . [3] Первоначально обнаруженный в 1900 году Альберто Асколи , он был выделен путем гидролиза нуклеина дрожжей ; [4] он также был обнаружен в тимусе и селезенке крупного рогатого скота , сперме сельди и зародышах пшеницы . [5] Это плоское ненасыщенное соединение, обладающее способностью поглощать свет. [6]

Урацил, образовавшийся внеземным путем, был обнаружен в метеорите Мерчисон , [7] в околоземном астероиде , [8] и, возможно, на поверхности луны Титан . [9] Он был синтезирован в холодных лабораторных условиях, аналогичных космическим, из пиримидина, заключенного в водяной лед и подвергнутого воздействию ультрафиолетового света. [10]

Характеристики

В РНК основания урацила соединяются с аденином и заменяют тимин во время транскрипции ДНК. Метилирование урацила дает тимин. [11] В ДНК эволюционная замена урацила на тимин могла повысить стабильность ДНК и повысить эффективность репликации ДНК (обсуждается ниже). Урацил соединяется с аденином посредством водородной связи . При соединении оснований с аденином урацил действует как акцептор и донор водородной связи . В РНК урацил связывается с сахаром рибозой , образуя рибонуклеозид уридин . Когда фосфат присоединяется к уридину, образуется уридин-5'-монофосфат. [6]

Урацил претерпевает таутомерные сдвиги амид-имидовой кислоты, поскольку любая ядерная нестабильность, которую может иметь молекула из-за отсутствия формальной ароматичности , компенсируется циклически-амидной стабильностью. [5] Таутомер амида называется структурой лактама , а таутомер имидовой кислоты называется структурой лактима . Эти таутомерные формы преобладают при pH  7. Наиболее распространенной формой урацила является лактамная структура.

Таутомеры урацила : амидная или лактамная структура (слева) и имидная или лактимная структура (справа).

Урацил также перерабатывается с образованием нуклеотидов, подвергаясь серии реакций фосфорибозилтрансферазы. [2] При деградации урацила образуются субстраты β-аланин , углекислый газ и аммиак . [2]

C 4 H 4 N 2 O 2 → H 3 NCH 2 CH 2 COO − + NH+4+ СО 2

Окислительная деградация урацила приводит к образованию мочевины и малеиновой кислоты в присутствии H 2 O 2 и Fe 2+ или в присутствии двухатомного кислорода и Fe 2+ .

Урацил — слабая кислота . Первое место ионизации урацила не известно. [12] Отрицательный заряд помещается на анион кислорода и дает p K a меньше или равное 12. Основной p K a  = -3,4, а кислотный p K a  = 9,38 9 . В газовой фазе урацил имеет четыре участка, более кислые, чем вода. [13]

В ДНК

Урацил редко встречается в ДНК, и это могло быть эволюционным изменением, направленным на повышение генетической стабильности. Это связано с тем, что цитозин может самопроизвольно дезаминироваться с образованием урацила путем гидролитического дезаминирования. Следовательно, если бы существовал организм, который использовал урацил в своей ДНК, дезаминирование цитозина (который подвергается спариванию оснований с гуанином) привело бы к образованию урацила (который спаривался бы с аденином) во время синтеза ДНК. Урацил-ДНК-гликозилаза вырезает основания урацила из двухцепочечной ДНК. Таким образом, этот фермент распознает и вырезает оба типа урацила – тот, который встраивается естественным путем, и тот, который образуется в результате дезаминирования цитозина, что запускает ненужные и неадекватные процессы восстановления. [14]

Считается, что эта проблема была решена эволюционным путем, то есть путем «мечения» (метилирования) урацила. Метилированный урацил идентичен тимину. Отсюда возникла гипотеза о том, что со временем стандартом в ДНК вместо урацила стал тимин. Таким образом, клетки продолжают использовать урацил в РНК, а не в ДНК, потому что РНК короче, чем ДНК, и любые потенциальные ошибки, связанные с урацилом, не приводят к долговременному повреждению. По-видимому, либо не было эволюционного давления по замене урацила в РНК более сложным тимином, либо урацил обладает каким-то химическим свойством, полезным в РНК, которого нет у тимина. Урацил-содержащая ДНК все еще существует, например, в

Синтез

Биологический

Организмы синтезируют урацил в форме уридинмонофосфата (УМФ) путем декарбоксилирования оротидин-5'-монофосфата (оротидиловой кислоты). У человека это декарбоксилирование достигается ферментом UMP-синтазой . В отличие от пуриновых нуклеотидов, пиримидиновое кольцо (оротидиловая кислота), ведущее к урацилу, синтезируется первым, а затем связывается с рибозофосфатом , образуя UMP. [16]

Лаборатория

Существует множество лабораторных синтезов урацила. Первая реакция является самой простой из синтезов: при добавлении воды к цитозину образуются урацил и аммиак : [2]

C 4 H 5 N 3 O + H 2 O → C 4 H 4 N 2 O 2 + NH 3

Наиболее распространенным способом синтеза урацила является конденсация яблочной кислоты с мочевиной в дымящей серной кислоте : [5]

C 4 H 4 O 4 + NH 2 CONH 2 → C 4 H 4 N 2 O 2 + 2 H 2 O + CO

Урацил также можно синтезировать двойным разложением тиоурацила в водном растворе хлоруксусной кислоты . [5]

Фотодегидрирование 5,6-диурацила, который синтезируется в результате реакции бета- аланина с мочевиной , приводит к образованию урацила. [17]

Пребиотик

В 2009 году ученые НАСА сообщили, что получили урацил из пиримидина и водяного льда, подвергая его воздействию ультрафиолетового света в условиях, подобных космическим. [10] Это предполагает возможный природный первоисточник урацила. [18] В 2014 году учёные НАСА сообщили , что в лаборатории в условиях космического пространства образовались дополнительные сложные ДНК и РНК органические соединения жизни , включая урацил, цитозин и тимин , начиная со льда, пиримидина , аммиака и метанола, которые представляют собой соединения, обнаруженные в астрофизических средах. [19] Пиримидин, как и полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), богатое углеродом химическое вещество, обнаруженное во Вселенной , возможно, образовался в красных гигантах или в межзвездных пылевых и газовых облаках. [20]

На основании изотопных соотношений 12 C/ 13 C органических соединений, обнаруженных в метеорите Мерчисон , считается, что урацил, ксантин и родственные им молекулы также могут образовываться внеземным путем. [7] Данные миссии Кассини , вращающейся в системе Сатурна , позволяют предположить, что урацил присутствует на поверхности луны Титан . [9] В 2023 году урацил был обнаружен в образце 162173 Рюгу , околоземного астероида , не подвергавшегося воздействию земной биосферы, что дает дополнительные доказательства синтеза в космосе. [8]

Реакции

Химическая структура уридина

Урацил легко вступает в регулярные реакции, включая окисление , нитрование и алкилирование . В присутствии фенола (PhOH) и гипохлорита натрия (NaOCl) урацил можно визуализировать в ультрафиолетовом свете . [5] Урацил также обладает способностью реагировать с элементарными галогенами из-за присутствия более чем одной сильно электронодонорной группы. [5]

Урацил легко присоединяется к рибозным сахарам и фосфатам , участвуя в синтезе и дальнейших реакциях в организме. Урацил превращается в уридин , уридинмонофосфат (UMP), уридиндифосфат (UDP), уридинтрифосфат (UTP) и уридиндифосфат глюкозу (UDP-глюкоза). Каждая из этих молекул синтезируется в организме и выполняет определенные функции.

При взаимодействии урацила с безводным гидразином происходит кинетическая реакция первого порядка и кольцо урацила раскрывается. [21] Если pH реакции увеличивается до > 10,5, образуется урацил-анион, в результате чего реакция протекает намного медленнее. Такое же замедление реакции происходит при понижении рН из-за протонирования гидразина. [21] Реакционная способность урацила остается неизменной даже при изменении температуры. [21]

Использование

Использование урацила в организме заключается в помощи в синтезе многих ферментов, необходимых для функционирования клеток, посредством связывания с рибозами и фосфатами. [2] Урацил служит аллостерическим регулятором и коферментом реакций у животных и растений. [22] UMP контролирует активность карбамоилфосфатсинтетазы и аспартаттранскарбамоилазы в растениях, тогда как UDP и UTP регулируют активность CPSазы II у животных . УДФ-глюкоза регулирует превращение глюкозы в галактозу в печени и других тканях в процессе углеводного обмена . [22] Урацил также участвует в биосинтезе полисахаридов и транспортировке сахаров, содержащих альдегиды . [22] Урацил важен для детоксикации многих канцерогенов , например тех, которые содержатся в табачном дыме. [23] Урацил также необходим для детоксикации многих лекарств, таких как каннабиноиды (ТГК) [24] и морфин (опиоиды). [25] Это также может немного увеличить риск развития рака в необычных случаях, когда в организме наблюдается крайний дефицит фолиевой кислоты . [26] Дефицит фолата приводит к увеличению соотношения дезоксиуридинмонофосфатов (dUMP)/ дезокситимидинмонофосфатов (dTMP) и неправильному включению урацила в ДНК и, в конечном итоге, к снижению продукции ДНК. [26]

Урацил можно использовать для доставки лекарств и в качестве фармацевтического препарата . Когда элементарный фтор реагирует с урацилом, образуется 5-фторурацил . 5-Фторурацил — противораковый препарат ( антиметаболит ), используемый для маскировки под урацил во время процесса репликации нуклеиновой кислоты. [2] Поскольку 5-фторурацил по форме похож на урацил, но не подвергается такому же химическому воздействию, препарат ингибирует ферменты транскрипции РНК , тем самым блокируя синтез РНК и останавливая рост раковых клеток. [2] Урацил также можно использовать при синтезе кофеина. [27] Урацил также показал потенциал в качестве ингибитора капсида вируса ВИЧ. [28] Производные урацила обладают противовирусной, противотуберкулезной и противолейшманиозной активностью. [29] [30] [31]

Урацил можно использовать для определения микробной обсемененности томатов . Наличие урацила указывает на зараженность плодов молочнокислыми бактериями . [32] Производные урацила, содержащие диазиновое кольцо, используются в пестицидах . [33] Производные урацила чаще используются в качестве антифотосинтетических гербицидов , уничтожающих сорняки на хлопчатнике , сахарной свекле , репе , сое , горохе , посевах подсолнечника , виноградниках , ягодных плантациях и садах . [33] Производные урацила могут усиливать активность противомикробных полисахаридов , таких как хитозан . [34]

В дрожжах концентрация урацила обратно пропорциональна пермеазе урацила. [35]

Смеси, содержащие урацил, также часто используются для тестирования колонок обращенно-фазовой ВЭЖХ . Поскольку урацил по существу не удерживается неполярной неподвижной фазой, это можно использовать для определения времени пребывания (и, следовательно, объема пребывания, при известной скорости потока) системы.

Рекомендации

  1. ^ Майерс Р.Л. (2007). «Глава 29: Цитозин, тимин и урацил». 100 важнейших химических соединений: справочник . Вестпорт, Коннектикут: Greenwood Press. стр. 92–93. ISBN 978-0-313-33758-1.
  2. ^ abcdefg Гарретт Р.Х., Гришэм К.М. (1997). Принципы биохимии с учетом человека . США: Брукс/Коул Томсон Лиринг.
  3. ^ Беренд Р. (1885). «Versuche zur Synthese von Körpern der Harnsäurereihe» [Опыты по синтезу веществ ряда мочевой кислоты]. Аннален дер Хими . 229 (1–2): 1–44. дои : 10.1002/jlac.18852290102. Dasselbe stellt sich sonach als Mmethylderiva der Verbindung: welche ich willkürlich mit dem Namen Uracil belege, dar. [Поэтому то же самое соединение представлено как метильное производное соединения, которому я условно назову « урацил ».]
  4. ^ Асколи А (1900). «Über ein neues Spaltungsprodukt des Hefenucleins» [О новом продукте расщепления нуклеиновой кислоты дрожжей]. Zeitschrift für Physiologische Chemie . 31 (1–2): 161–164. дои : 10.1515/bchm2.1901.31.1-2.161. Архивировано из оригинала 12 мая 2018 года.
  5. ^ abcdef Браун DJ, Эванс Р.Ф., Кауден В.Б., Фенн, доктор медицины (1994). Тейлор ЕС (ред.). Пиримидины. Гетероциклические соединения. Том. 52. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Уайли. ISBN 9780471506560. Архивировано из оригинала 12 мая 2018 года.
  6. ^ ab Horton HR, Moran LA, Ochs RS, Rawn DJ, Scrimgeour KG (2002). Принципы биохимии (3-е изд.). Река Аппер-Седл, Нью-Джерси: Прентис-Холл. ISBN 9780130266729.
  7. ^ ab Мартинс З., Ботта О., Фогель М.Л., Сефтон М.А., Главин Д.П., Уотсон Дж.С. и др. (2008). «Внеземные азотистые основания в метеорите Мерчисон». Письма о Земле и планетологии . 270 (1–2): 130–136. arXiv : 0806.2286 . Бибкод : 2008E&PSL.270..130M. дои : 10.1016/j.epsl.2008.03.026. S2CID  14309508.
  8. ^ ab Оба Ю, Кога Т, Такано Ю, Огава Н.О., Окоучи Н., Сасаки К. и др. (2023). «Урацил в углеродистом астероиде (162173) Рюгу». Природные коммуникации . 14 (1): 1292. Бибкод : 2023NatCo..14.1292O. дои : 10.1038/s41467-023-36904-3. ПМЦ 10030641 . ПМИД  36944653. 
  9. ^ ab Кларк Р.Н., Пирсон Н., Браун Р.Х., Крукшанк Д.П., Барнс Дж., Джауманн Р. и др. (2012). «Поверхностный состав Титана». Американское астрономическое общество . 44 : 201.02. Бибкод : 2012DPS....4420102C.
  10. ^ аб Нуэво, Мишель; Милам, Стефани Н.; Сэндфорд, Скотт А.; Элсила, Джейми Э.; Дворкин, Джейсон П. (2009). «Образование урацила при ультрафиолетовом фотооблучении пиримидина во льдах чистой H2O». Астробиология . 9 (7): 683–695. Бибкод : 2009AsBio...9..683N. дои : 10.1089/ast.2008.0324. ISSN  1531-1074. ПМИД  19778279.
  11. ^ «MadSciNet: 24-часовая взрывающаяся лаборатория» . www.madsci.org . Архивировано из оригинала 18 июля 2005 года.
  12. ^ Зорбах WW, Типсон RS (1973). Синтетические процедуры в химии нуклеиновых кислот: физические и физико-химические средства определения структуры . Том. 2. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Wiley-Interscience. ISBN 9780471984184.
  13. ^ Куринович М.А., Ли Дж.К. (август 2002 г.). «Кислотность урацила и аналогов урацила в газовой фазе: четыре удивительно кислотных участка и биологические последствия». Журнал Американского общества масс-спектрометрии . 13 (8): 985–995. дои : 10.1016/S1044-0305(02)00410-5 . ПМИД  12216739.
  14. ^ Бекеши А, Вертесси Б.Г. (2011). «Урацил в ДНК: ошибка или сигнал?». Наука в школе : 18. Архивировано из оригинала 23 марта 2016 года.
  15. ^ Ван З, Мосбо DW (март 1988 г.). «Ингибитор урацил-ДНК-гликозилазы бактериофага PBS2: клонирование и эффекты экспрессии гена-ингибитора в Escherichia coli». Журнал бактериологии . 170 (3): 1082–1091. дои : 10.1128/JB.170.3.1082-1091.1988. ПМК 210877 . ПМИД  2963806. 
  16. ^ Леффлер, Моника; Замейтат, Эльке (2004). «Биосинтез пиримидина». Энциклопедия биологической химии . Эльзевир. стр. 600–605. дои : 10.1016/b0-12-443710-9/00574-3. ISBN 9780124437104.
  17. ^ Читтенден Г.Дж., Шварц А.В. (сентябрь 1976 г.). «Возможный путь синтеза пребиотического урацила путем фотодегидрирования». Природа . 263 (5575): 350–351. Бибкод : 1976Natur.263..350C. дои : 10.1038/263350a0. PMID  958495. S2CID  4166393.
  18. ^ Марлэр Р. (5 ноября 2009 г.). «НАСА воспроизводит строительный блок жизни в лаборатории». НАСА . Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года . Проверено 5 марта 2015 г.
  19. ^ Нуэво, Мишель; Матерезе, Кристофер К.; Сэндфорд, Скотт А. (2014). «Фотохимия пиримидина в реалистичных астрофизических ICES и производстве азотистых оснований». Астрофизический журнал . 793 (2): 125. Бибкод : 2014ApJ...793..125N. дои : 10.1088/0004-637x/793/2/125. ISSN  1538-4357. S2CID  54189201.
  20. ^ Марлер Р. (3 марта 2015 г.). «НАСА Эймс воспроизводит строительные блоки жизни в лаборатории». НАСА . Архивировано из оригинала 5 марта 2015 года . Проверено 5 марта 2015 г.
  21. ^ abc Кочетков Н.К., Будовский Е.И., ред. (1972). Органическая химия нуклеиновых кислот . Том. Часть Б. Нью-Йорк: Пленум Пресс. дои : 10.1007/978-1-4684-2973-2. ISBN 9781468429756.
  22. ^ abc Браун Э.Г. (1998). Браун Э.Г. (ред.). Кольцевой азот и ключевые биомолекулы: биохимия N -гетероциклов . Бостон, Массачусетс: Lluwer Academic Publishers. дои : 10.1007/978-94-011-4906-8. ISBN 9780412835704. S2CID  9708198.
  23. ^ Олсон К.К., Сунь Д., Чен Г., Шарма А.К., Амин С., Ропсон И.Дж. и др. (сентябрь 2011 г.). «Характеристика глюкуронидирования дибензо[a,l]пирен-транс-11,12-диола (дибензо[def,p]хризена с помощью УДФ-глюкуронозилтрансфераз». Химические исследования в токсикологии . 24 (9): 1549–1559. дои : 10.1021/tx200178v. ПМК 3177992 . ПМИД  21780761. 
  24. ^ Мазур А., Лихти С.Ф., Пратер П.Л., Зелинска А.К., Браттон С.М., Галлус-Завада А. и др. (июль 2009 г.). «Характеристика человеческих печеночных и внепеченочных ферментов УДФ-глюкуронозилтрансферазы, участвующих в метаболизме классических каннабиноидов». Метаболизм и распределение лекарств . 37 (7): 1496–1504. дои : 10.1124/dmd.109.026898. ПМЦ 2698943 . ПМИД  19339377. 
  25. ^ Де Грегори С., Де Грегори М., Ранзани Г.Н., Аллегри М., Минелла С., Регацци М. (март 2012 г.). «Метаболизм морфина, транспорт и расположение мозга». Метаболические заболевания головного мозга . 27 (1): 1–5. doi : 10.1007/s11011-011-9274-6. ПМК 3276770 . ПМИД  22193538. 
  26. ^ аб Машияма С.Т., Куртеманш С., Элсон-Шваб И., Кротт Дж., Ли Б.Л., Онг CN и др. (июль 2004 г.). «Урацил в ДНК, определенный с помощью улучшенного анализа, увеличивается, когда дезоксинуклеозиды добавляются к культивируемым лимфоцитам человека с дефицитом фолиевой кислоты». Аналитическая биохимия . 330 (1): 58–69. дои : 10.1016/j.ab.2004.03.065. ПМИД  15183762.
  27. ^ Заяц М.А., Закшевский А.Г., Коваль М.Г., Нараян С. (2003). «Новый метод синтеза кофеина из урацила». Синтетические коммуникации . 33 (19): 3291–3297. дои : 10.1081/SCC-120023986. S2CID  43220488.
  28. ^ Рамеш Д., Моханти А.К., Де А., Виджаякумар Б.Г., Сетумадхаван А., Мутувел С.К. и др. (июнь 2022 г.). «Производные урацила как ингибиторы капсидного белка ВИЧ-1: дизайн, исследования in silico, in vitro и цитотоксичности». РСК Прогресс . 12 (27): 17466–17480. Бибкод : 2022RSCAd..1217466R. дои : 10.1039/D2RA02450K. ПМК 9190787 . ПМИД  35765450. 
  29. ^ Рамеш, Дипти; Виджаякумар, Баладжи Гоуривел; Каннан, Тараниккарасу (06 мая 2021 г.). «Достижения в области нуклеозидов и аналогов нуклеотидов в борьбе с инфекциями, вызванными вирусом иммунодефицита человека и вирусом гепатита». ХимМедХим . 16 (9): 1403–1419. doi : 10.1002/cmdc.202000849. ISSN  1860-7179. PMID  33427377. S2CID  231576801.
  30. ^ Рамеш, Дипти; Виджаякумар, Баладжи Гоуривел; Каннан, Тараниккарасу (01 декабря 2020 г.). «Терапевтический потенциал урацила и его производных в борьбе с патогенными и физиологическими нарушениями». Европейский журнал медицинской химии . 207 : 112801. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112801. ISSN  0223-5234. PMID  32927231. S2CID  221724578.
  31. ^ Рамеш Д., Саркар Д., Джоджи А., Сингх М., Моханти А.К., Г. Виджаякумар Б. и др. (апрель 2022 г.). «Первые в своем классе пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионы против лейшманиоза и туберкулеза: обоснование, исследования in vitro, ex vivo и механизмы понимания». Архив фармации . 355 (4): e2100440. дои : 10.1002/ardp.202100440. PMID  35106845. S2CID  246474821.
  32. ^ Идальго А, Помпеи С, Галли А, Каццола С (январь 2005 г.). «Урацил как показатель обсемененности томатной продукции молочнокислыми бактериями». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 53 (2): 349–355. дои : 10.1021/jf0486489. ПМИД  15656671.
  33. ^ ab Пожарский А.Ф., Солдатенков А.Т., Катрицкий А.Р. (1997). Гетероциклы в жизни и обществе: введение в гетероциклическую химию и биохимию, а также роль гетероциклов в науке, технике, медицине и сельском хозяйстве . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Джон Уайли и сыновья. ISBN 9780471960348.
  34. ^ Виджаякумар, Баладжи Гоуривел; Рамеш, Дипти; Маникандан, К. Сантош; Тереза, Мэри; Сетумадхаван, Айшвария; Приядарисини, В. Бринда; Радхакришнан, ЕК; Мани, Махешваран; Каннан, Тараниккарасу (01 июня 2022 г.). «Хитозан с подвесными (Е)-5-((4-ацетилфенил)диазенил)-6-аминоурациловыми группами как синергетические противомикробные средства». Журнал химии материалов Б. 10 (21): 4048–4058. дои : 10.1039/D2TB00240J. ISSN  2050-7518. PMID  35507973. S2CID  248526212.
  35. ^ Серон К., Блондель М.О., Хагенауэр-Цапис Р., Волланд С. (март 1999 г.). «Урацил-индуцированное снижение активности дрожжевой урацилпермеазы». Журнал бактериологии . 181 (6): 1793–1800. дои : 10.1128/JB.181.6.1793-1800.1999. ПМК 93577 . ПМИД  10074071. 

Внешние ссылки