Неблагоприятная реакция на лекарственные средства ( НЛР ) – это вредный, непреднамеренный результат, вызванный приемом лекарств . [1] : 1.1 Побочные реакции на лекарственные средства (НЛР) [2] Нежелательные реакции на лекарственные средства могут возникать после однократного или длительного приема лекарственного средства или могут быть результатом комбинации двух или более препаратов. Значение этого термина отличается от термина « побочный эффект », поскольку побочные эффекты могут быть как полезными, так и вредными. [3] Изучение побочных эффектов является предметом заботы области, известной как фармаконадзор . [3] Нежелательное явление (НЯ) относится к любому неожиданному и неуместному происшествию во время применения препарата, независимо от того, связано ли это событие с приемом препарата. [1] : 1.2 Нежелательное явление (НЯ) Нежелательная реакция представляет собой особый тип НЯ, при котором можно выявить причинно-следственную связь. [3] Нежелательные реакции – это лишь один из видов вреда, связанного с приемом лекарств. Другой тип вреда, связанного с приемом лекарств, включает отказ от приема назначенных лекарств, известный как несоблюдение режима лечения . [4] Несоблюдение режима приема лекарств может привести к смерти и другим негативным последствиям. [4] Побочные реакции на лекарства требуют применения лекарств . [3]
Типы A и B были предложены в 1970-х годах [8] , а другие типы были предложены впоследствии, когда первых двух оказалось недостаточно для классификации ADR. [9]
Другими типами побочных реакций на лекарства являются тип C, тип D, тип E и тип F. [10] Тип C был отнесен к категории хронических побочных реакций на лекарства, тип D - для отсроченных побочных реакций на лекарства, тип E - для побочных реакций на лекарственные средства и Тип F – неэффективность терапии как побочная реакция на лекарство. Побочные реакции на лекарства также можно классифицировать с использованием зависимости от времени, дозы и чувствительности, которые в совокупности называются классификацией DoTS. [10]
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США определяет серьезное нежелательное явление как состояние, когда исход для пациента является одним из следующих: [11]
Тяжесть является мерой интенсивности рассматриваемого нежелательного явления. [12] Термины «серьезный» и «серьезный», когда они применяются к нежелательным явлениям, технически сильно различаются. [12] Их легко спутать, но они не могут быть взаимозаменяемыми, что требует осторожности при использовании. [12] Серьезность обычно указывает на исход заболевания (например, отрицательные последствия, включая инвалидность, долгосрочные последствия и смерть). [12]
Головная боль считается сильной, если она вызывает сильную боль. Существуют такие шкалы, как «визуальная аналоговая шкала», которые помогают врачам оценить тяжесть заболевания. С другой стороны, головная боль обычно не является серьезной (но может быть в случае субарахноидального кровоизлияния , субдурального кровотечения , даже мигрень может временно соответствовать критериям), если она также не удовлетворяет критериям серьезности, перечисленным выше.
В случае побочных реакций на лекарственные средства важно сообщать о серьезности реакции. [12]
Побочные эффекты могут быть местными (т.е. ограничиваться определенным местом) или системными, когда лекарство вызывает побочные эффекты во всем большом круге кровообращения .
Например, некоторые глазные антигипертензивные средства вызывают системные эффекты [13] , хотя их применяют местно в виде глазных капель , поскольку часть их попадает в системный кровоток.
Поскольку исследования лучше объясняют биохимию употребления наркотиков, меньше нежелательных реакций относятся к типу B и больше к типу A. Общие механизмы таковы:
Различные заболевания, особенно те, которые вызывают почечную или печеночную недостаточность, могут изменять метаболизм лекарственного средства. Доступны ресурсы, в которых сообщается об изменениях в метаболизме лекарств из-за болезненных состояний. [14]
Критерии «Инструмента целесообразности лечения коморбидных состояний при деменции» [15] ( MATCH-D ) предупреждают, что люди с деменцией с большей вероятностью будут испытывать побочные эффекты и что они с меньшей вероятностью смогут достоверно сообщить о симптомах. [16]
Фармакогеномика включает в себя то, как гены могут предсказывать потенциальные побочные реакции на лекарства. [17] Однако фармакогеномика не ограничивается нежелательными явлениями (любого типа), но также рассматривает, как гены могут влиять на другие реакции на лекарства, такие как низкий эффект/отсутствие эффекта или ожидаемые/нормальные ответы (особенно на основе метаболизма лекарств). [17]
Нарушение метаболизма лекарств может быть связано с наследственными факторами окисления фазы I или конъюгации фазы II. [18] [19]
Реакции фазы I включают метаболизм цитохромом P450. [20] У пациентов наблюдается аномальный метаболизм цитохрома P450 из-за наследования аномальных аллелей или лекарственного взаимодействия. Доступны таблицы для проверки лекарственного взаимодействия из-за взаимодействия P450. [21] [22]
Наследование аномальной бутирилхолинэстеразы ( псевдохолинэстеразы ) может влиять на метаболизм таких препаратов, как сукцинилхолин . [23]
Наследование аномальной N -ацетилтрансферазы , которая конъюгирует некоторые лекарства для облегчения выведения, может влиять на метаболизм таких лекарств, как изониазид , гидралазин и прокаинамид . [22] [23]
Наследование аномальной тиопурин- S -метилтрансферазы может влиять на метаболизм тиопуриновых препаратов меркаптопурина и азатиоприна . [22]
Взаимодействия с белками обычно являются временными и умеренными до тех пор, пока не будет достигнуто новое устойчивое состояние. [24] [25] В основном это препараты, не подвергающиеся метаболизму при первом прохождении через печень. Основными белками плазмы, связывающими лекарственные средства, являются: [26]
Некоторые лекарственные взаимодействия с варфарином обусловлены изменениями связывания с белками. [26]
Риск лекарственного взаимодействия увеличивается при полипрагмазии , особенно у пожилых людей. [27]
Аддитивные эффекты лекарств
Два или более препарата, которые участвуют в одном и том же механизме в организме, могут оказывать аддитивное токсическое или неблагоприятное воздействие. Одним из примеров этого является одновременное назначение нескольких лекарств, удлиняющих интервал QT , таких как антиаритмические средства , такие как соталол , и некоторые макролидные антибиотики , такие как системный азитромицин . [28] Другим примером аддитивного эффекта побочных реакций на лекарства является токсичность серотонина ( серотониновый синдром ). [29] Если сочетать лекарства, вызывающие повышение уровня серотонина , они могут вызвать серотониновую токсичность (хотя терапевтические дозы одного агента, повышающего уровень серотонина , могут вызывать серотониновую токсичность в определенных случаях и у отдельных лиц). [29] Некоторые из лекарств, которые могут способствовать токсичности серотонина , включают ингибиторы МАО , СИОЗС и трициклические антидепрессанты . [29]
Измененный метаболизм
Некоторые лекарства могут либо ингибировать , либо индуцировать ключевые ферменты , метаболизирующие лекарства , или транспортеры лекарств , что в сочетании с другими лекарствами, использующими те же белки, может привести к токсическим или субтерапевтическим побочным эффектам. Одним из примеров этого является пациент, принимающий ингибитор цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), такой как антибиотик кларитромицин , а также другое лекарство, метаболизируемое CYP3A4, такое как антикоагулянт апиксабан , что приводит к повышению концентрации апиксабана в крови и увеличению риска серьезных кровотечений. . [30] Кроме того, кларитромицин является ингибитором оттокового насоса гликопротеина проницаемости (P-gp), который при применении с апиксабаном (субстратом P-gp) приводит к увеличению абсорбции апиксабана, что приводит к тем же побочным эффектам, что и при ингибировании CYP3A4. . [30]
Оценка причинно-следственной связи используется для определения вероятности того, что препарат вызвал подозрение на нежелательную реакцию. [3] Существует ряд различных методов, используемых для оценки причинно-следственной связи, включая алгоритм Наранхо , алгоритм Венуле и критерии оценки причинно-следственной связи ВОЗ. У каждого из них есть свои плюсы и минусы, связанные с их использованием, и большинство из них требуют определенного уровня экспертной оценки для применения. [31] Нежелательная реакция не должна быть помечена как «определенная», если только нежелательная реакция не устраняется с помощью протокола «запрос-девызов-повторный вызов» (остановка и запуск рассматриваемого агента). [3] Хронология возникновения подозреваемой нежелательной реакции важна, поскольку ее причиной может быть другое вещество или фактор ; сопутствующие лекарства и сопутствующие психиатрические заболевания могут быть факторами развития нежелательной реакции. [3]
Установление причинно-следственной связи с конкретным агентом часто оказывается затруднительным, если только событие не обнаружено в ходе клинического исследования или не используются большие базы данных. Оба метода имеют трудности и могут быть чреваты ошибками. Даже в клинических исследованиях некоторые нежелательные реакции могут быть пропущены, поскольку требуется большое количество испытуемых, чтобы обнаружить конкретную нежелательную реакцию на лекарство, особенно в случае редких нежелательных реакций. Психиатрические нежелательные реакции часто упускаются из виду, поскольку они сгруппированы в анкетах, используемых для оценки населения. [32] [33]
Во многих странах есть официальные органы, которые контролируют безопасность и реакцию лекарств. На международном уровне ВОЗ управляет Центром мониторинга Уппсалы . [34] Европейский Союз управляет Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). [35] В США за мониторинг постмаркетинговых исследований отвечает Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA ) . [36] У FDA есть система отчетности, называемая « Система сообщения о нежелательных явлениях FDA» , с помощью которой люди могут сообщать о нежелательных явлениях, связанных с приемом лекарств. [36] Медицинские работники, потребители и фармацевтическая промышленность — все могут отправлять информацию в эту систему. [36] За продуктами медицинского назначения, продаваемыми в Канаде , отвечает филиал Министерства здравоохранения Канады под названием «Программа бдительности Канады». [37] В этой программе могут участвовать как медицинские работники, так и потребители. [37] В Австралии Управление терапевтических товаров (TGA) проводит послепродажный мониторинг терапевтических продуктов. [38] В Великобритании в 1964 году была создана система мониторинга под названием «Схема желтых карточек» . [39] Схема «Желтая карточка» была создана для наблюдения за лекарствами и другими товарами медицинского назначения. [40]
Исследование Агентства медицинских исследований и качества (AHRQ) показало, что в 2011 году седативные и снотворные средства были основным источником побочных эффектов от приема лекарств, наблюдаемых в условиях больницы . Примерно 2,8% всех побочных эффектов, возникших при поступлении, и 4,4% побочных эффектов, возникших во время пребывания в больнице, были вызваны седативными или снотворными препаратами. [41] Второе исследование, проведенное AHRQ, показало, что в 2011 году наиболее распространенными конкретно выявленными причинами побочных эффектов от приема лекарств, возникших во время пребывания в больнице в США, были стероиды , антибиотики , опиаты/наркотики и антикоагулянты . Пациенты, проходившие лечение в городских клинических больницах, имели более высокий уровень побочных эффектов, связанных с приемом антибиотиков и опиатов/наркотиков, по сравнению с пациентами, проходившими лечение в городских неучебных больницах. У тех, кто лечился в частных некоммерческих больницах, наблюдался более высокий уровень большинства причин ADE по сравнению с пациентами, проходившими лечение в государственных или частных коммерческих больницах. [42]
Вред, связанный с приемом лекарств (MRH), часто встречается после выписки из больницы у пожилых людей, но методологические несоответствия между исследованиями и недостаток данных о факторах риска ограничивают четкое понимание эпидемиологии. Частота встречаемости варьировалась от 0,4% до 51,2% участников, а от 35% до 59% вреда можно было предотвратить. Частота вреда, связанного с приемом лекарств, в течение 30 дней после выписки колебалась от 167 до 500 событий на 1000 выписанных (17–51% лиц). [43]
В США в 2011 году у женщин наблюдался более высокий уровень побочных эффектов, связанных с опиатами и наркотиками, чем у мужчин, в то время как у пациентов мужского пола наблюдался более высокий уровень побочных эффектов, связанных с антикоагулянтами . Почти 8 из 1000 взрослых в возрасте 65 лет и старше испытали во время госпитализации один из четырех наиболее распространенных побочных эффектов (стероиды, антибиотики, опиаты/наркотики и антикоагулянты). [42] Исследование показало, что у 48% пациентов наблюдались побочные реакции хотя бы на один препарат, и участие фармацевта помогает выявить побочные реакции на лекарства. [44]
В 2012 году McKinsey & Company пришла к выводу, что стоимость 50–100 миллионов предотвратимых побочных эффектов, связанных с приемом лекарств, составит от 18 до 115 миллиардов долларов США. [45]
В статье, опубликованной в Журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) в 2016 году, сообщалось о статистике побочных эффектов от приема лекарств в отделениях неотложной помощи США в 2013–2014 годах. [46] Согласно этой статье, оценочная распространенность побочных эффектов от приема лекарств, которые были представлены в отделение неотложной помощи (ED), составила 4 события на каждые 1000 человек. [46] В этой статье сообщается, что 57,1% этих побочных эффектов от приема лекарств, поступивших в отделение неотложной помощи, были у женщин. [46] Кроме того, из всех побочных эффектов от приема лекарств, представленных в отделение неотложной помощи и задокументированных в этой статье, 17,6% были связаны с антикоагулянтами , 16,1% - с антибиотиками и 13,3% - с диабетическими препаратами. [46]