Альфа-блокаторы, также известные как α-блокаторы или антагонисты α-адренорецепторов, представляют собой класс фармакологических средств , которые действуют как антагонисты α -адренергических рецепторов ( α-адренорецепторы ). [2]
Исторически альфа-блокаторы использовались в качестве инструмента фармакологических исследований для лучшего понимания вегетативной нервной системы. Используя альфа-блокаторы, ученые начали оценивать артериальное давление и центральный вазомоторный контроль в вегетативной нервной системе. [3] Сегодня их можно использовать в качестве клинического лечения ограниченного числа заболеваний. [2]
Альфа-блокаторы могут лечить небольшой спектр заболеваний, таких как гипертония , болезнь Рейно , доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и эректильная дисфункция . [2] Вообще говоря, эти методы лечения действуют путем связывания α-блокатора с α-рецепторами в артериях и гладких мышцах. В конечном итоге, в зависимости от типа альфа-рецептора, это расслабляет гладкие мышцы или кровеносные сосуды, что увеличивает поток жидкости в этих образованиях. [2]
Когда термин «альфа-блокатор» используется без дополнительных уточнений, он может относиться к блокатору α1, блокатору α2 , неселективному блокатору (с активностью как α1 , так и α2 ) или α - блокатору с некоторой β-активностью. [2] Однако наиболее распространенным типом альфа-блокатора обычно является блокатор α1 .
Неселективные антагонисты α-адренергических рецепторов включают:
Селективные антагонисты α 1 -адренергических рецепторов включают:
Селективные антагонисты α 2 -адренергических рецепторов включают:
Наконец, препараты карведилол и лабеталол являются как α-, так и β-блокаторами .
Ниже приведены некоторые из наиболее распространенных препаратов, используемых в клинике.
Хотя клиническое применение альфа-блокаторов ограничено, при этом большинство альфа-блокаторов используются при гипертонии или доброкачественной гиперплазии предстательной железы , альфа-блокаторы можно использовать для лечения некоторых других заболеваний, таких как болезнь Рейно , застойная сердечная недостаточность (ЗСН), феохромоцитома и эректильная дисфункция . [15] [16] [17]
Кроме того, альфа-блокаторы иногда можно использовать для лечения тревожных и панических расстройств, таких как ночные кошмары , вызванные посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) . [6] Исследования также представляли большой медицинский интерес в тестировании альфа-блокаторов, в частности альфа- 2 -блокаторов, для лечения диабета II типа и психиатрической депрессии . [2]
Гипертония обусловлена увеличением сосудистого сопротивления и вазоконстрикцией. Использование селективных антагонистов α1 , таких как празозин , оказалось эффективным при лечении гипертензии легкой и средней степени тяжести. Это связано с тем, что они могут снижать сосудистое сопротивление и снижать давление. [2] [18] Однако, хотя эти препараты, как правило, хорошо переносятся, они могут вызывать побочные эффекты, такие как ортостатическая гипотония и головокружение. [2] Однако, в отличие от других методов лечения гипертонии, таких как ингибиторы АПФ , БРА , блокаторы кальциевых каналов , тиазидные диуретики или бета-блокаторы , альфа-блокаторы не продемонстрировали таких же преимуществ в отношении смертности и заболеваемости и поэтому обычно не используются в качестве первого или даже второго варианта лечения. линейные агенты.
Другое лечение гипертонии заключается в использовании препаратов, которые обладают как блокирующей активностью α1 , так и неселективной активностью β, таких как лабеталол или карведилол . [19] В низких дозах лабеталол и карведилол могут снижать периферическое сопротивление и блокировать действие изопреналина, уменьшая симптомы гипертензии. [19]
Феохромоцитома – заболевание, при котором развивается опухоль, секретирующая катехоламины. [2] [20] В частности, норадреналин и адреналин секретируются этими опухолями постоянно или периодически. [21] Избыточное высвобождение этих катехоламинов увеличивает стимуляцию центральной нервной системы, вызывая тем самым увеличение сосудистого сопротивления кровеносных сосудов и, в конечном итоге, приводя к гипертонии. [20] Кроме того, пациенты с этими редкими опухолями часто страдают от головных болей, учащенного сердцебиения и повышенного потоотделения. [2]
Феноксибензамин , неселективный блокатор α1 и α2 , использовался для лечения феохромоцитомы. [21] Этот препарат блокирует активность адреналина и норадреналина, противодействуя альфа-рецепторам, тем самым снижая сосудистое сопротивление, увеличивая вазодилатацию и снижая артериальное давление в целом. [21]
Блокаторы, которые обладают способностью блокировать как α-, так и β-рецепторы, такие как карведилол , буциндолол и лабеталол , обладают способностью смягчать симптомы застойной сердечной недостаточности . [22] Связываясь как с α-, так и с β-рецепторами, эти препараты могут снижать сердечный выброс и стимулировать расширение кровеносных сосудов, способствуя снижению артериального давления. [22]
Йохимбин , блокатор α2, полученный из коры дерева йохимбе Pausinystalia , был протестирован для повышения либидо и лечения эректильной дисфункции. Предполагаемый механизм действия йохимбина заключается в блокаде адренергических рецепторов, которые связаны с ингибированием нейротрансмиттеров , включая дофамин и оксид азота , и, таким образом, способствуют эрекции полового члена и либидо. [23] Тем самым они могут изменить кровоток в половом члене, чтобы способствовать достижению эрекции. Однако могут возникнуть некоторые побочные эффекты, такие как сердцебиение , тремор , повышенное кровяное давление и беспокойство . [23] Кора йохимбе содержит как α1 , так и α2 адренергические рецепторы , блокирующие алкалоиды .
Фентоламин , неселективный альфа-блокатор, также был протестирован для лечения эректильной дисфункции. За счет уменьшения вазоконстрикции в половом члене увеличивается приток крови, что способствует эрекции полового члена. Побочные эффекты, связанные с фентоламином, включают головную боль, приливы и заложенность носа. [23]
Феноксибензамин , неконкурентный блокатор α1 и α2, был использован доктором Джайлсом Бриндли в первой интракавернозной фармакотерапии эректильной дисфункции. [24]
При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) мужчины испытывают обструкцию мочевыводящих путей и не могут мочиться, что приводит к задержке мочи. [2] Специфические блокаторы α1 используются для расслабления гладких мышц мочевого пузыря и увеличенной простаты . [25] Празозин , доксазозин и теразозин были особенно полезны для пациентов с ДГПЖ, особенно у пациентов с гипертонией. [2] У таких пациентов эти препараты могут лечить оба состояния одновременно. [2] У пациентов без гипертонии можно использовать тамсулозин , поскольку он обладает способностью расслаблять гладкие мышцы мочевого пузыря и простаты, не вызывая серьезных изменений артериального давления. [25]
Как блокаторы α1, так и блокаторы α2 были исследованы для лечения болезни Рейно . Хотя блокаторы α1 , такие как празозин , по-видимому, дают небольшое улучшение склеротических симптомов болезни Рейно, при приеме этого препарата возникает множество побочных эффектов. И наоборот, блокаторы α2 , такие как йохимбин, по-видимому, обеспечивают значительное улучшение склеротических симптомов при болезни Рейно без чрезмерных побочных эффектов. [26]
У пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) часто сохраняются симптомы, несмотря на лечение препаратами, специфичными для ПТСР. [27] Кроме того, пациенты с посттравматическим стрессовым расстройством часто страдают изнурительными кошмарами, которые продолжаются, несмотря на лечение. [27] Высокие дозы блокатора α1 , празозина , оказались эффективными при лечении пациентов с кошмарами, вызванными посттравматическим стрессовым расстройством, благодаря его способности блокировать действие норадреналина. [27]
Побочные эффекты празозина для лечения кошмаров после посттравматического стрессового расстройства включают головокружение , эффект первой дозы (внезапная потеря сознания), слабость , тошнота и усталость . [27]
Хотя альфа-блокаторы обладают способностью уменьшать некоторые патологии, у этих альфа-блокаторов есть некоторые побочные эффекты. [28] Однако, поскольку существует несколько структурных составов, которые отличают каждый альфа-блокатор, побочные эффекты у каждого препарата различны. Побочные эффекты, возникающие при приеме альфа-блокаторов, могут включать эффект первой дозы , сердечно-сосудистые побочные эффекты, мочеполовые побочные эффекты, а также другие побочные эффекты. [28]
Одним из наиболее распространенных побочных эффектов альфа-блокаторов является эффект первой дозы . [29] Это феномен, при котором пациенты с гипертонией впервые принимают альфа-блокатор и внезапно испытывают резкое снижение артериального давления. В конечном итоге это приводит к ортостатической гипотонии , головокружению и внезапной потере сознания из-за резкого падения артериального давления. [29]
Альфа-блокаторы, обладающие такими побочными эффектами, включают празозин , доксазозин и теразозин . [30]
Существуют некоторые альфа-блокаторы, которые могут вызывать изменения в сердечно-сосудистой системе, такие как индукция рефлекторной тахикардии, ортостатической гипотензии или учащенного сердцебиения за счет изменения интервала QT. [28] [31]
Альфа-блокаторы, которые могут иметь такие побочные эффекты, включают йохимбин , феноксибензамин и фентоламин . [2]
Когда альфа-блокаторы используются для лечения ДГПЖ, это вызывает расширение кровеносных сосудов мочевого пузыря и простаты, тем самым увеличивая мочеиспускание в целом. [32] Однако эти альфа-блокаторы могут вызывать совершенно противоположный побочный эффект, при котором возникает отек или аномальная задержка жидкости. [33]
Кроме того, из-за расслабления гладких мышц простаты у мужчин, лечившихся от ДГПЖ, возникает еще один побочный эффект – импотенция, а также невозможность эякуляции. [32] [34] Однако, если какая-либо эякуляция действительно происходит, часто это приводит к явлению, называемому ретроградной эякуляцией , при котором сперма течет в мочевой пузырь, а не выходит через уретру. [34]
К препаратам, которые могут вызывать такие побочные эффекты, относятся празозин , теразозин , тамсулозин и доксазозин . [34]
Наконец, существуют и другие общие побочные эффекты, которые могут быть вызваны большинством альфа-блокаторов (однако чаще всего — блокаторами альфа-1). Такие побочные эффекты включают головокружение , сонливость , слабость , утомляемость , психическую депрессию и сухость во рту . [28] [34]
Приапизм, нежелательная, болезненная длительная эрекция, не вызванная сексуальным возбуждением и продолжающаяся несколько часов, связана с применением альфа-блокаторов. Хотя это случается крайне редко, особенно в случае тамсулозина, оно может вызвать необратимую импотенцию, если не лечиться в больнице. Пациенты мужского пола должны быть проинформированы об этом, поскольку заболевание может возникнуть в результате однократного приема или развиться с течением времени.
Есть только одно убедительное показание к назначению альфа-блокаторов – доброкачественная гиперплазия предстательной железы . [33] Пациентам, которые нуждаются в альфа-блокаторах при ДГПЖ, но имеют в анамнезе гипотонию или постуральную сердечную недостаточность , следует использовать эти препараты с осторожностью, поскольку это может привести к еще большему снижению артериального давления или еще больше усугубить сердечную недостаточность. [35] [36] Наиболее серьезным противопоказанием является недержание мочи и общая задержка жидкости. [35] [36] Для борьбы с такой задержкой жидкости пациенты могут принимать диуретики в сочетании с альфа-блокаторами. [36]
При отсутствии убедительных показаний или противопоказаний пациентам следует принимать альфа-блокаторы в качестве четвертого этапа терапии для снижения артериального давления, но только при условии применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина-II, блокаторов кальциевых каналов или тазидных диуретиков (в полной дозе). или в комбинациях) оказались неэффективными. [33] [35] [36]
Как и в случае с любым другим лекарством, с альфа-блокаторами могут возникнуть лекарственные взаимодействия. Например, альфа-блокаторы, используемые для снижения артериального давления, такие как феноксибензамин или фентоламин , могут иметь синергизм с другими препаратами, влияющими на гладкие мышцы, кровеносные сосуды, или препаратами, используемыми при эректильной дисфункции (например , силденафил , тамсулозин и т. д.). Это стимулирует преувеличенную гипотонию . [2]
Альтернативные альфа-блокаторы, такие как празозин , тамсулозин , доксазозин или теразозин , могут иметь неблагоприятное взаимодействие с бета-блокаторами , препаратами для лечения эректильной дисфункции , анксиолитиками и антигистаминными препаратами . [2] Опять же, эти взаимодействия могут вызвать опасную гипотонию . Кроме того, в редких случаях взаимодействие лекарств может вызвать нерегулярное, учащенное сердцебиение или повышение артериального давления. [2]
Йохимбин может взаимодействовать со стимуляторами , препаратами от гипертонии , налоксоном и клонидином . Взаимодействие с такими препаратами может вызвать либо непреднамеренное повышение артериального давления, либо потенцировать повышение артериального давления. [2]
Наконец, у препаратов, обладающих как альфа-, так и бета-блокирующими свойствами, таких как карведилол и лабеталол , взаимодействие с другими альфа- или бета-блокаторами может усиливать снижение артериального давления. [2] И наоборот, существуют также лекарственные взаимодействия с карведилолом или лабеталолом, при которых артериальное давление непреднамеренно повышается (например, при приеме лекарств от кашля и простуды). [2] Наконец, некоторые лекарственные взаимодействия альфа/бета-блокаторов могут также усугубить предшествующую сердечную недостаточность. [2]
Альфа-блокаторы действуют, блокируя действие нервов симпатической нервной системы. Это достигается путем связывания с альфа-рецепторами гладких мышц или кровеносных сосудов. [37] α-блокаторы могут связываться как обратимо, так и необратимо. [2]
В организме есть несколько α-рецепторов, с которыми могут связываться эти лекарства. В частности, α1 - рецепторы можно обнаружить в большинстве гладких мышц сосудов, мышцах, расширяющих зрачки, сердце, предстательной железе и пиломоторных гладких мышцах. [2] С другой стороны, α2 - рецепторы можно обнаружить в тромбоцитах, холинергических нервных окончаниях, некоторых гладких мышцах сосудов, постсинаптических нейронах ЦНС и жировых клетках. [2]
Структура α-рецепторов представляет собой классические рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), состоящие из 7 трансмембранных доменов, которые образуют три внутриклеточные петли и три внеклеточные петли. [2] Эти рецепторы соединяются с гетеротримерными G-белками, состоящими из субъединиц α, β и γ. [2] Хотя оба α-рецептора являются GPCR, существуют большие различия в механизме их действия. В частности, рецепторы α 1 характеризуются как G q GPCR, передающие сигнал через фосфолипазу C об увеличении IP 3 и DAG , тем самым увеличивая высвобождение кальция. Между тем, α 2 рецепторы помечены как G i GPCR, которые через аденилатциклазу сигнализируют об уменьшении цАМФ . [38]
Поскольку рецепторы α1 и α2 имеют разные механизмы действия, их антагонисты также обладают разными эффектами. [39] Блокаторы α1 могут ингибировать высвобождение IP3 и DAG , уменьшая высвобождение кальция, тем самым снижая общую передачу сигналов . С другой стороны, блокаторы α2 предотвращают снижение уровня цАМФ, что приводит к увеличению общей передачи сигналов.