β-лактамные антибиотики ( бета -лактамные антибиотики ) — это антибиотики , которые содержат β-лактамное кольцо в своей химической структуре. К ним относятся производные пенициллина ( пенамы ), цефалоспорины и цефамицины ( цефемы ), монобактамы , карбапенемы [1] и карбацефемы . [2] Большинство β-лактамных антибиотиков работают путем ингибирования биосинтеза клеточной стенки в бактериальном организме и являются наиболее широко используемой группой антибиотиков. До 2003 года, если судить по продажам, более половины всех коммерчески доступных антибиотиков были соединениями β-лактама. [3] Первый обнаруженный β-лактамный антибиотик, пенициллин , был выделен из штамма Penicillium rubens (в то время названного Penicillium notatum ). [4] [5]
Бактерии часто развивают устойчивость к β-лактамным антибиотикам, синтезируя β-лактамазу , фермент, который атакует β-лактамное кольцо. Чтобы преодолеть эту устойчивость, β-лактамные антибиотики можно назначать с ингибиторами β-лактамазы , такими как клавулановая кислота . [6]
β-лактамные антибиотики показаны для профилактики и лечения бактериальных инфекций, вызванных восприимчивыми организмами. Сначала β-лактамные антибиотики были в основном активны только против грамположительных бактерий, однако недавняя разработка β-лактамных антибиотиков широкого спектра действия, активных против различных грамотрицательных организмов, увеличила их полезность. [ необходима цитата ]
В невоспаленных (нормальных) оболочках мозга проникновение бета-лактамных антибиотиков низкое и составляет 0,15 от соотношения AUC CSF /AUC S (соотношение площади под кривой спинномозговой жидкости к площади под кривой сыворотки). [7]
Распространенные побочные реакции на β-лактамные антибиотики включают диарею, тошноту, сыпь, крапивницу , суперинфекцию (включая кандидоз ). [8]
Редкие побочные эффекты включают лихорадку, рвоту, эритему , дерматит, ангионевротический отек , псевдомембранозный колит . [8]
Боль и воспаление в месте инъекции также часто встречаются при парентеральном введении β-лактамных антибиотиков. [ необходима цитата ]
Иммунологически опосредованные побочные реакции на любой β-лактамный антибиотик могут возникнуть у 10% пациентов, получающих этот препарат (небольшая часть из которых действительно являются аллергическими реакциями, опосредованными IgE , см. амоксициллиновая сыпь ). Анафилаксия возникнет примерно у 0,01% пациентов. [8] [9] Возможно, существует 5–10% перекрестной чувствительности между производными пенициллина, цефалоспоринами и карбапенемами; [ необходима цитата ] но эта цифра была оспорена различными исследователями. [ кто? ] [ необходима цитата ]
Тем не менее, риск перекрестной реакции достаточен, чтобы оправдать противопоказание всех β-лактамных антибиотиков у пациентов с историей тяжелых аллергических реакций ( крапивница , анафилаксия, интерстициальный нефрит ) на любой β-лактамный антибиотик. Редко аллергические реакции были вызваны воздействием при поцелуях и половом контакте с партнером, который принимает эти антибиотики. [10]
Реакция Яриша -Герксгеймера может возникнуть после первоначального лечения спирохетозной инфекции, такой как сифилис , β-лактамным антибиотиком. [ необходима цитата ]
β-Лактамные антибиотики являются бактерицидными и действуют путем ингибирования синтеза пептидогликанового слоя клеточных стенок бактерий . Пептидогликановый слой важен для структурной целостности клеточной стенки, [6] особенно у грамположительных организмов, являясь самым внешним и основным компонентом стенки. Заключительный этап транспептидации в синтезе пептидогликана осуществляется с помощью DD -транспептидаз , также известных как пенициллинсвязывающие белки (PBP). PBP различаются по своему сродству к пенициллину и другим β-лактамным антибиотикам. Количество PBP различается между видами бактерий. [11]
β-лактамные антибиотики являются аналогами d -аланил- d -аланина — терминальных аминокислотных остатков на предшественниках субъединиц NAM/NAG-пептида зарождающегося слоя пептидогликана. Структурное сходство между β-лактамными антибиотиками и d -аланил- d -аланином облегчает их связывание с активным центром PBP. β-лактамное ядро молекулы необратимо связывается ( ацилирует ) с остатком Ser 403 активного центра PBP. Это необратимое ингибирование PBP предотвращает окончательное сшивание (транспептидацию) зарождающегося слоя пептидогликана, нарушая синтез клеточной стенки. [13] β-лактамные антибиотики блокируют не только деление бактерий, включая цианобактерии , но и деление цианелл, фотосинтетических органелл глаукофитов и деление хлоропластов бриофитов . Напротив, они не оказывают никакого влияния на пластиды высокоразвитых сосудистых растений . Это подтверждает эндосимбиотическую теорию и указывает на эволюцию деления пластид у наземных растений. [14]
В нормальных условиях предшественники пептидогликана сигнализируют о реорганизации бактериальной клеточной стенки и, как следствие, запускают активацию автолитических гидролаз клеточной стенки . Ингибирование сшивания β-лактамами приводит к накоплению предшественников пептидогликана, что запускает переваривание существующего пептидогликана автолитическими гидролазами без образования нового пептидогликана. В результате бактерицидное действие β-лактамных антибиотиков еще больше усиливается. [ необходима цитата ]
Другая возможность, которая была предложена для объяснения большей части цитотоксичности β-лактамов, фокусируется на окислении гуанинового нуклеотида в бактериальном нуклеотидном пуле. [15] Включение окисленного гуанинового нуклеотида в ДНК может вызвать цитотоксичность. Бактериальная цитотоксичность может возникнуть из-за неполного восстановления близко расположенных повреждений 8-оксо-2'-дезоксигуанозина в ДНК, что приводит к двухцепочечным разрывам. [15]
Две структурные особенности β-лактамных антибиотиков коррелируют с их антибиотической активностью. [16] Первый известен как «параметр Вудворда», h , и представляет собой высоту (в ангстремах ) пирамиды, образованной атомом азота β-лактама в качестве вершины и тремя соседними атомами углерода в качестве основания. [17] Второй называется «параметром Коэна», c , и представляет собой расстояние между атомом углерода карбоксилата и атомом кислорода карбонила β-лактама . [ 18] Считается, что это расстояние соответствует расстоянию между сайтом связывания карбоксилата и оксианионной дыркой фермента PBP. Лучшими антибиотиками являются те, у которых более высокие значения h (более реактивные к гидролизу) и более низкие значения c (лучше связываются с PBP). [16]
По определению, все β-лактамные антибиотики имеют в своей структуре β-лактамное кольцо. Эффективность этих антибиотиков зависит от их способности достигать ПСБ неповрежденными и их способности связываться с ПСБ. Следовательно, существует два основных режима бактериальной резистентности к β-лактамам: ферментативный гидролиз β-лактамного кольца и наличие измененных пенициллинсвязывающих белков. [ необходима цитата ]
Если бактерия вырабатывает фермент β-лактамазу или фермент пенициллиназу , фермент гидролизует β-лактамное кольцо антибиотика, делая антибиотик неэффективным. [19] (Примером такого фермента является металло-бета-лактамаза 1 из Нью-Дели , открытая в 2009 году.) Гены, кодирующие эти ферменты, могут изначально присутствовать на бактериальной хромосоме или могут быть приобретены посредством переноса плазмиды ( плазмидно-опосредованная устойчивость ), а экспрессия гена β-лактамазы может быть вызвана воздействием β-лактамов. [ необходима ссылка ]
Выработка β-лактамазы бактерией не обязательно исключает все варианты лечения β-лактамными антибиотиками. В некоторых случаях β-лактамные антибиотики могут назначаться совместно с ингибитором β-лактамазы . Например, Аугментин (FGP) производится из амоксициллина (β-лактамный антибиотик) и клавулановой кислоты (ингибитор β-лактамазы). Клавулановая кислота предназначена для подавления всех ферментов β-лактамазы и эффективного антагониста, так что амоксициллин не подвергается воздействию ферментов β-лактамазы. Другая комбинация β-лактама/ингибитора β-лактамазы — пиперациллин/тазобактам с широким спектром антибактериальной активности, которая включает грамположительные и грамположительные аэробные и анаэробные бактерии. Добавление тазобактама к пиперациллину повысило его стабильность против широкого спектра ферментов β-лактамаз, включая некоторые β-лактамазы расширенного спектра действия. [20]
Другие ингибиторы β-лактамазы, такие как бороновые кислоты, изучаются, в которых они необратимо связываются с активным сайтом β-лактамаз. Это преимущество перед клавулановой кислотой и аналогичными конкурентами β-лактамами, поскольку они не могут быть гидролизованы и, следовательно, бесполезны. В настоящее время проводятся обширные исследования по разработке специализированных бороновых кислот для воздействия на различные изоферменты бета-лактамаз. [21]
Однако во всех случаях, когда подозревается инфицирование бактериями, продуцирующими β-лактамазу, выбор подходящего антибиотика β-лактама следует тщательно обдумать до начала лечения. В частности, выбор подходящей терапии антибиотиками β-лактама имеет первостепенное значение против организмов, которые несут определенный уровень экспрессии β-лактамазы. В этом случае неиспользование наиболее подходящей терапии антибиотиками β-лактама в начале лечения может привести к отбору бактерий с более высоким уровнем экспрессии β-лактамазы, тем самым затрудняя дальнейшие усилия с другими антибиотиками β-лактама. [22]
В контексте медицинской фармакологии пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы, хотя все они имеют β-лактамное кольцо, которое служит в качестве фундаментальной структуры, также имеют вспомогательное кольцо, которое несет карбоксилатную группу, которая расположена на той же стороне, что и карбонильная группа внутри β-лактамного кольца, и, как таковая, эта структурная конфигурация имеет решающее значение для их антимикробной активности. [23] Бактериальная резистентность к этим антибиотикам в первую очередь возникает за счет продукции β-лактамаз, ферментов, которые гидролизуют амидную связь β-лактамного кольца, тем самым устраняя антимикробную активность этих антибиотиков. Этот механизм резистентности подчеркивает важность структурной целостности β-лактамного кольца для функции антибиотика. [24] Изменение цвета от бесцветного или светло-желтого до янтарного или даже красного в водном растворе β-лактамного антибиотика может указывать на гидролиз β-лактамазой амидных связей в β-лактамном кольце. [25] [26] Это часто наблюдается с хромогенным субстратом β-лактамазы, таким как цефтриаксон, мерапенем или нитроцефин, [27] который претерпевает характерное изменение цвета с желтого на красный, поскольку амидная связь в β-лактамном кольце гидролизуется β-лактамазой. [27] [28] Это изменение цвета является визуальным индикатором присутствия и активности ферментов β-лактамаз, которые отвечают за придание устойчивости к β-лактамным антибиотикам у многих видов бактерий. Гидролиз β-лактамного кольца ферментами β-лактамазой делает антибиотик неэффективным, тем самым позволяя бактериям выживать в присутствии антибиотика. [28] Известно, что некоторые β-лактамные антибиотики, такие как цефтриаксон и меропенем, относительно нестабильны в растворе, особенно при длительном хранении, и разлагаются в водном растворе даже без присутствия β-лактамазы. [29] Для цефтриаксона цвет растворов может варьироваться от светло-желтого до янтарного в зависимости от продолжительности хранения, концентрации и используемого разбавителя. [30] [31] Исследование показало, что концентрации меропенема упали до 90% от начальной концентрации через 7,4 часа при 22 °C и 5,7 часов при 33 °C, что указывает на разложение с течением времени. [29]
В ответ на использование β-лактамов для борьбы с бактериальными инфекциями некоторые бактерии выработали пенициллинсвязывающие белки с новыми структурами. β-лактамные антибиотики не могут так же эффективно связываться с этими измененными ПСБ, и, как следствие, β-лактамы менее эффективны в нарушении синтеза клеточной стенки. Известными примерами этого типа резистентности являются метициллин -резистентный Staphylococcus aureus ( MRSA ) [32] и пенициллин-резистентный Streptococcus pneumoniae . Измененные ПСБ не обязательно исключают все варианты лечения β-лактамными антибиотиками. [ необходима медицинская цитата ]
β-Лактамы классифицируются в соответствии со структурой их основного кольца. [33]
По соглашению, бициклические β-лактамы нумеруются, начиная с позиции, занимаемой серой в пенамах и цефемах, независимо от того, какой атом находится в данном классе. То есть, позиция 1 всегда соседствует с β-углеродом β-лактамного кольца. Нумерация продолжается по часовой стрелке от позиции 1 до тех пор, пока не будет достигнут β-углерод β-лактама, после чего нумерация продолжается против часовой стрелки вокруг лактамного кольца, чтобы пронумеровать оставшиеся 2 атома углерода. Например, атом азота всех бициклических β-лактамов, слитых с пятичленными кольцами, обозначен как позиция 4, как в пенамах, в то время как в цефемах азот находится в позиции 5. [ медицинская цитата необходима ]
Нумерация монобактамов соответствует нумерации ИЮПАК : атом азота занимает позицию 1, карбонильный углерод – 2, α-углерод – 3 и β-углерод – 4. [ необходима медицинская ссылка ]
На сегодняшний день были обнаружены два различных метода биосинтеза β-лактамного ядра этого семейства антибиотиков. Первым открытым путем был путь пенамов и цефемов. Этот путь начинается с нерибосомальной пептидной синтетазы (NRPS), синтетазы ACV (ACVS), которая генерирует линейный трипептид δ-( L -α-аминоадипил) -L- цистеин- D -валин (ACV). ACV окислительно циклизуется (две циклизации одним ферментом) в бициклический промежуточный изопенициллин N с помощью изопенициллин-N-синтазы (IPNS) для формирования структуры пенамного ядра. [34] Различные переамидирования приводят к различным природным пенициллинам.
Биосинтез цефемов разветвляется на изопенициллине N путем окислительного расширения кольца к ядру цефема. Как и в случае с пенамами, разнообразие цефалоспоринов и цефамицинов происходит из различных трансамидирований, как и в случае с пенициллинами. [ необходима цитата ]
В то время как замыкание кольца в пенамах и цефемах происходит между положениями 1 и 4 β-лактама и является окислительным, у клавамов и карбапенемов кольца замкнуты между положениями 1 и 2 кольца. За эти циклизации отвечают синтетазы β-лактама, а карбоксилат субстратов с открытым кольцом активируется АТФ . [35] В клавамах β-лактам образуется до второго кольца; в карбапенемах β-лактамное кольцо замыкается вторым по порядку. [ необходима цитата ]
Биосинтез β-лактамного кольца табтоксина отражает биосинтез клавамов и карбапенемов. Закрытие лактамного кольца в других монобактамах, таких как сульфазецин и нокардицины, может включать третий механизм, включающий инверсию конфигурации на β-углероде. [36]
{{cite web}}
: CS1 maint: архивная копия как заголовок ( ссылка ){{cite web}}
: CS1 maint: архивная копия как заголовок ( ссылка )