stringtranslate.com

Гистондеацетилаза

Гистондеацетилазы ( EC 3.5.1.98, HDAC ) представляют собой класс ферментов , которые удаляют ацетильные группы (O=C-CH 3 ) из аминокислоты ε-N-ацетиллизина как на гистоновых , так и на негистоновых белках . [2] HDAC позволяют гистонам более плотно обматывать ДНК. [3] Это важно, поскольку ДНК обматывается вокруг гистонов, а экспрессия ДНК регулируется ацетилированием и деацетилированием. Действие HDAC противоположно действию гистонацетилтрансферазы . Белки HDAC теперь также называют лизиндеацетилазами (KDAC), чтобы описать их функцию, а не их цель, которая также включает негистоновые белки . [4] В целом они подавляют экспрессию генов. [5]

HDAC суперсемейство

Вместе с ацетилполиаминамидогидролазами и белками утилизации ацетоина гистондеацетилазы образуют древнее белковое суперсемейство, известное как суперсемейство гистондеацетилаз. [6]

Классы HDAC у высших эукариот

HDAC подразделяются на четыре класса в зависимости от гомологии последовательностей с исходными ферментами дрожжей и организации домена: [7]

HDAC (кроме класса III) содержат цинк и известны как Zn 2+ -зависимые гистондеацетилазы. [9] Они имеют классическую аргиназную складчатость и структурно и механически отличаются от сиртуинов (класс III), которые складываются в архитектуру Россмана и зависят от НАД + . [10]

Подтипы

Белки HDAC сгруппированы в четыре класса (см. выше) на основе функции и сходства последовательности ДНК. Классы I, II и IV считаются «классическими» HDAC, активность которых ингибируется трихостатином A (TSA) и имеют цинк-зависимый активный центр, тогда как ферменты класса III представляют собой семейство NAD + -зависимых белков, известных как сиртуины , и не подвержены влиянию TSA. [11] Гомологи этих трех групп обнаружены в дрожжах и имеют названия: восстановленная зависимость от калия 3 (Rpd3), что соответствует классу I; гистондеацетилаза 1 (hda1), что соответствует классу II; и тихий информационный регулятор 2 ( Sir2 ), что соответствует классу III. Класс IV содержит только одну изоформу (HDAC11), которая не является высоко гомологичной ни с дрожжевыми ферментами Rpd3, ни с hda1, [12] и поэтому HDAC11 отнесен к своему собственному классу. Ферменты класса III считаются отдельным типом ферментов и имеют другой механизм действия; Эти ферменты зависят от НАД + , тогда как HDAC других классов требуют Zn2 + в качестве кофактора. [13]

Эволюция

HDAC сохраняются на протяжении всей эволюции, демонстрируя ортологов у всех эукариот и даже у архей . Все высшие эукариоты, включая позвоночных, растения и членистоногих, обладают по крайней мере одним HDAC на класс, в то время как большинство позвоночных несут 11 канонических HDAC, за исключением костных рыб, у которых отсутствует HDAC2, но, по-видимому, есть дополнительная копия HDAC11, названная HDAC12. Растения несут дополнительные HDAC по сравнению с животными, предположительно для осуществления более сложной транскрипционной регуляции, необходимой этим сидячим организмам. HDAC, по-видимому, происходят от предкового ацетил-связывающего домена, поскольку гомологи HDAC были обнаружены у бактерий в форме белков утилизации ацетоина (AcuC). [3]

Топологическое филогенетическое дерево 226 членов семейства белков HDAC. [3]

Субклеточное распределение

В пределах HDAC класса I HDAC1, 2 и 3 находятся в основном в ядре, тогда как HDAC8 находится как в ядре, так и в цитоплазме, а также связан с мембраной. HDAC класса II (HDAC4, 5, 6, 7, 9 и 10) способны перемещаться в ядро ​​и из него в зависимости от различных сигналов. [14] [15]

HDAC6 — это цитоплазматический фермент, ассоциированный с микротрубочками. HDAC6 деацетилирует тубулин , Hsp90 и кортактин , а также образует комплексы с другими белками-партнерами и, следовательно, участвует в различных биологических процессах. [16]

Функция

Модификация гистонов

Гистоновые хвосты обычно заряжены положительно из-за аминогрупп , присутствующих на их аминокислотах лизине и аргинине . Эти положительные заряды помогают гистоновым хвостам взаимодействовать и связываться с отрицательно заряженными фосфатными группами на остове ДНК. Ацетилирование , которое обычно происходит в клетке, нейтрализует положительные заряды на гистоне, изменяя амины в амиды и уменьшая способность гистонов связываться с ДНК. Это уменьшенное связывание позволяет расширить хроматин , позволяя генетической транскрипции происходить. Гистондеацетилазы удаляют эти ацетильные группы, увеличивая положительный заряд гистоновых хвостов и способствуя высокоаффинному связыванию между гистонами и остовом ДНК. Увеличенное связывание ДНК уплотняет структуру ДНК, предотвращая транскрипцию.

Гистондеацетилаза участвует в ряде путей в живой системе. Согласно Киотской энциклопедии генов и геномов ( KEGG ), это:

Некоторые сигналы активации на нуклеосоме . Нуклеосомы состоят из четырех пар гистоновых белков в плотно собранной центральной области плюс до 30% каждого гистона, остающегося в слабо организованном хвосте (показан только один хвост каждой пары). ДНК обернута вокруг гистоновых ядерных белков в хромосомах . Лизины (K) обозначены номером, показывающим их положение, например (K4), что указывает на лизин как на 4-ю аминокислоту от амино (N) конца хвоста в гистоновом белке. Метилирование {Me} и ацетилирование [Ac] являются распространенными посттрансляционными модификациями лизинов гистоновых хвостов.
Некоторые сигналы репрессии на нуклеосоме .

Ацетилирование гистонов играет важную роль в регуляции экспрессии генов. Гиперацетилированный хроматин транскрипционно активен, а гипоацетилированный хроматин молчит. Исследование на мышах показало, что определенная подгруппа генов мышей (7%) была дерегулирована в отсутствие HDAC1. [17] Их исследование также обнаружило регуляторное перекрестное взаимодействие между HDAC1 и HDAC2 и предполагает новую функцию HDAC1 как транскрипционного коактиватора. Было обнаружено, что экспрессия HDAC1 увеличивается в префронтальной коре у пациентов с шизофренией, [18] отрицательно коррелируя с экспрессией мРНК GAD67 .

Негистоновые эффекты

Ошибочно рассматривать HDAC исключительно в контексте регулирования транскрипции генов путем модификации гистонов и структуры хроматина, хотя это, по-видимому, преобладающая функция. Функцию, активность и стабильность белков можно контролировать с помощью посттрансляционных модификаций . Фосфорилирование белков , возможно, является наиболее широко изученной и понятной модификацией, при которой определенные аминокислотные остатки фосфорилируются под действием протеинкиназ или дефосфорилируются под действием фосфатаз . Ацетилирование остатков лизина возникает как аналогичный механизм, при котором негистоновые белки подвергаются воздействию ацетилаз и деацетилаз. [19] Именно в этом контексте было обнаружено, что HDAC взаимодействуют с различными негистоновыми белками — некоторые из них являются факторами транскрипции и ко-регуляторами , некоторые — нет. Обратите внимание на следующие четыре примера:

Это всего лишь некоторые примеры постоянно появляющихся негистоновых и нехроматиновых ролей HDAC.

Ингибиторы HDAC

Ингибиторы гистондеацетилазы (ИГД) имеют долгую историю использования в психиатрии и неврологии в качестве стабилизаторов настроения и противоэпилептических средств, например, вальпроевая кислота . В последнее время ИГД изучаются как смягчающие или лечебные средства для нейродегенеративных заболеваний . [27] [28] [29] Также в последние годы были предприняты попытки разработать ИГД для терапии рака. [30] [31] Вориностат (SAHA) был одобрен FDA в 2006 году для лечения кожных проявлений у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой (КТКЛ), у которых предыдущие методы лечения оказались неэффективными. Второй ИГД, Истодакс ( ромидепсин ), был одобрен в 2009 году для пациентов с КТКЛ. Точные механизмы, с помощью которых могут работать соединения, неясны, но предлагаются эпигенетические пути. [32] Кроме того, в клиническом исследовании изучается влияние вальпроевой кислоты на латентные пулы ВИЧ у инфицированных людей. [33] В настоящее время HDI исследуются в качестве химиосенсибилизаторов для цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, или в сочетании с ингибиторами метилирования ДНК на основе синергии in vitro. [34] Разработаны селективные по изоформам HDI, которые могут помочь в выяснении роли отдельных изоформ HDAC. [35] [36] [37] [29]

Ингибиторы HDAC оказывают воздействие на негистоновые белки, которые связаны с ацетилированием. HDI могут изменять степень ацетилирования этих молекул и, следовательно, увеличивать или подавлять их активность. Для четырех приведенных выше примеров (см. Функция ) действия HDAC на негистоновые белки, в каждом из этих случаев ингибитор HDAC трихостатин A (TSA) блокирует эффект. Было показано, что HDI изменяют активность многих факторов транскрипции, включая ACTR , cMyb , E2F1, EKLF , FEN 1 , GATA, HNF-4 , HSP90, Ku70 , NFκB, PCNA , p53, RB , Runx, SF1 Sp3, STAT, TFIIE , TCF и YY1. [38] [39]

Было показано, что β-гидроксибутират кетонового тела у мышей увеличивает экспрессию гена FOXO3a путем ингибирования гистондеацетилазы. [40]

Ингибиторы гистондеацетилазы могут модулировать латентность некоторых вирусов, что приводит к их реактивации. [41] Было показано, что это происходит, например, при латентной инфекции человеческого герпесвируса-6 .

Ингибиторы гистондеацетилазы показали активность против определенных видов и стадий Plasmodium , что может указывать на их потенциал в лечении малярии. Было показано, что HDI накапливают ацетилированный гистон H3K9/H3K14, нисходящую цель HDAC класса I. [42]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Bottomley MJ, Lo Surdo P, Di Giovine P, Cirillo A, Scarpelli R, Ferrigno F и др. (сентябрь 2008 г.). «Структурный и функциональный анализ каталитического домена человеческого HDAC4 выявляет регуляторный структурный домен связывания цинка». Журнал биологической химии . 283 (39): 26694–26704. doi : 10.1074/jbc.M803514200 . PMC  3258910. PMID  18614528 .
  2. ^ Сето, Эдвард; Йошида, Минору (2014-04-01). «Стиратели ацетилирования гистонов: ферменты деацетилазы гистонов». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 6 (4): a018713. doi :10.1101/cshperspect.a018713. ISSN  1943-0264. PMC 3970420. PMID  24691964 . 
  3. ^ abc Milazzo G, Mercatelli D, Di Muzio G, Triboli L, De Rosa P, Perini G, Giorgi FM (май 2020 г.). «Гистондеацетилазы (HDAC): эволюция, специфичность, роль в транскрипционных комплексах и фармакологическая активность». Genes . 11 (5): 556–604. doi : 10.3390/genes11050556 . PMC 7288346 . PMID  32429325. 
  4. ^ Choudhary C, Kumar C, Gnad F, Nielsen ML, Rehman M, Walther TC и др. (август 2009 г.). «Ацетилирование лизина нацелено на белковые комплексы и корегулирует основные клеточные функции». Science . 325 (5942): 834–840. Bibcode :2009Sci...325..834C. doi : 10.1126/science.1175371 . PMID  19608861. S2CID  206520776.
  5. ^ Чэнь, Хонг Пин; Чжао, Юй Тина; Чжао, Тин С (2015). «Гистондеацетилазы и механизмы регуляции экспрессии генов (гистондеацетилазы при раке)». Crit Rev Oncog . 20 (1–2): 35–47. doi :10.1615/critrevoncog.2015012997. PMC 4809735. PMID  25746103 . 
  6. ^ Leipe DD, Landsman D (сентябрь 1997 г.). «Гистондеацетилазы, белки утилизации ацетоина и ацетилполиаминамидогидролазы являются членами древнего суперсемейства белков». Nucleic Acids Research . 25 (18): 3693–3697. doi :10.1093/nar/25.18.3693. PMC 146955 . PMID  9278492. 
  7. ^ Dokmanovic M, Clarke C, Marks PA (октябрь 2007 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: обзор и перспективы». Molecular Cancer Research . 5 (10): 981–989. doi :10.1158/1541-7786.MCR-07-0324. PMID  17951399.
  8. ^ You SH, Lim HW, Sun Z, Broache M, Won KJ, Lazar MA (февраль 2013 г.). «Для гистондеацетилазной активности HDAC3 in vivo требуются корепрессоры ядерных рецепторов». Nature Structural & Molecular Biology . 20 (2): 182–187. doi :10.1038/nsmb.2476. PMC 3565028 . PMID  23292142. 
  9. ^ Marks PA, Xu WS (июль 2009 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: потенциал в терапии рака». Журнал клеточной биохимии . 107 (4): 600–608. doi :10.1002/jcb.22185. PMC 2766855. PMID 19459166  . 
  10. ^ Бюргер М., Чори Дж. (2018). «Структурная и химическая биология деацетилаз для углеводов, белков, малых молекул и гистонов». Communications Biology . 1 : 217. doi :10.1038/s42003-018-0214-4. PMC 6281622. PMID  30534609 . 
  11. ^ Имаи С., Армстронг К. М., Кэберлейн М., Гуаренте Л. (февраль 2000 г.). «Транскрипционное подавление и белок долголетия Sir2 — это НАД-зависимая гистондеацетилаза». Nature . 403 (6771): 795–800. Bibcode :2000Natur.403..795I. doi :10.1038/35001622. PMID  10693811. S2CID  2967911.
  12. ^ Yang XJ, Seto E (март 2008 г.). «Семейство лизиндеацетилаз Rpd3/Hda1: от бактерий и дрожжей до мышей и людей». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 9 (3): 206–218. doi :10.1038/nrm2346. PMC 2667380. PMID  18292778 . 
  13. ^ Barneda-Zahonero B, Parra M (декабрь 2012 г.). «Гистондеацетилазы и рак». Молекулярная онкология . 6 (6): 579–589. doi :10.1016/j.molonc.2012.07.003. PMC 5528343. PMID  22963873 . 
  14. ^ de Ruijter AJ, van Gennip AH, Caron HN, Kemp S, van Kuilenburg AB (март 2003 г.). «Гистондеацетилазы (HDAC): характеристика классического семейства HDAC». The Biochemical Journal . 370 (Pt 3): 737–749. doi :10.1042/BJ20021321. PMC 1223209 . PMID  12429021. 
  15. ^ Longworth MS, Laimins LA (июль 2006 г.). «Гистондеацетилаза 3 локализуется в плазматической мембране и является субстратом Src». Онкоген . 25 (32): 4495–4500. doi :10.1038/sj.onc.1209473. PMID  16532030.
  16. ^ Валенсуэла-Фернандес А., Кабреро Дж. Р., Серрадор Дж. М., Санчес-Мадрид Ф. (июнь 2008 г.). «HDAC6: ключевой регулятор цитоскелета, миграции клеток и межклеточных взаимодействий». Тенденции в клеточной биологии . 18 (6): 291–297. doi :10.1016/j.tcb.2008.04.003. PMID  18472263.
  17. ^ Zupkovitz G, Tischler J, Posch M, Sadzak I, Ramsauer K, Egger G, et al. (Ноябрь 2006 г.). «Отрицательная и положительная регуляция экспрессии генов мышиной гистондеацетилазой 1». Молекулярная и клеточная биология . 26 (21): 7913–7928. doi :10.1128/MCB.01220-06. PMC 1636735. PMID  16940178 . 
  18. ^ Sharma RP, Grayson DR, Gavin DP (январь 2008 г.). «Экспрессия гистондеактилазы 1 увеличивается в префронтальной коре у больных шизофренией: анализ коллекции микрочипов Национального банка данных мозга». Schizophrenia Research . 98 (1–3): 111–117. doi :10.1016/j.schres.2007.09.020. PMC 2254186 . PMID  17961987. 
  19. ^ Glozak MA, Sengupta N, Zhang X, Seto E (декабрь 2005 г.). «Ацетилирование и деацетилирование негистоновых белков». Gene . 363 : 15–23. doi :10.1016/j.gene.2005.09.010. PMID  16289629.
  20. ^ Rodriguez-Gonzalez A, Lin T, Ikeda AK, Simms-Waldrip T, Fu C, Sakamoto KM (апрель 2008 г.). «Роль пути агресомы при раке: нацеливание на деградацию белка, зависящую от гистондеацетилазы 6». Cancer Research . 68 (8): 2557–2560. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-5989 . PMID  18413721.
  21. ^ Mahla RS (июль 2012 г.). "Комментарий к: Winkler et al. Гистондеацетилаза 6 (HDAC6) является существенным модификатором глюкокортикоид-индуцированного печеночного глюконеогенеза. Diabetes 2012;61:513-523". Diabetes . 61 (7): e10, ответ автора e11. doi :10.2337/db12-0323. PMC 3379673 . PMID  22723278. 
  22. ^ Ikenoue T, Inoki K, Zhao B, Guan KL (сентябрь 2008 г.). «Ацетилирование PTEN модулирует его взаимодействие с доменом PDZ». Cancer Research . 68 (17): 6908–6912. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-1107 . PMID  18757404.
  23. ^ Yao XH, Nyomba BL (июнь 2008 г.). «Печеночная резистентность к инсулину, вызванная пренатальным воздействием алкоголя, связана с пониженным ацетилированием PTEN и TRB3 у потомства взрослых крыс». Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 294 (6): R1797–R1806. doi :10.1152/ajpregu.00804.2007. PMID  18385463.
  24. ^ Bhakat KK, Izumi T, Yang SH, Hazra TK, Mitra S (декабрь 2003 г.). «Роль ацетилированной человеческой AP-эндонуклеазы (APE1/Ref-1) в регуляции гена паратиреоидного гормона». The EMBO Journal . 22 (23): 6299–6309. doi :10.1093/emboj/cdg595. PMC 291836 . PMID  14633989. 
  25. ^ Фантини Д., Васкотто С., Дегануто М., Биви Н., Густинчич С., Маркон Г. и др. (январь 2008 г.). «APE1/Ref-1 регулирует экспрессию PTEN, опосредованную Egr-1». Свободные радикальные исследования . 42 (1): 20–29. дои : 10.1080/10715760701765616. ПМК 2677450 . ПМИД  18324520. 
  26. ^ Hasselgren PO (декабрь 2007 г.). «Убиквитинирование, фосфорилирование и ацетилирование — тройная угроза при истощении мышц». Журнал клеточной физиологии . 213 (3): 679–689. doi : 10.1002/jcp.21190 . PMID  17657723.
  27. ^ Hahnen E, Hauke ​​J, Tränkle C, Eyüpoglu IY, Wirth B, Blümcke I (февраль 2008 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: возможные последствия для нейродегенеративных расстройств». Экспертное мнение об исследуемых препаратах . 17 (2): 169–184. doi :10.1517/13543784.17.2.169. PMID  18230051. S2CID  14344174.
  28. ^ "Ученые 'обратили' потерю памяти". BBC News . 2007-04-29 . Получено 2007-07-08 .
  29. ^ ab Geurs S, Clarisse D, Baele F, Franceus J, Desmet T, De Bosscher K, D'hooghe M (май 2022 г.). «Идентификация ингибиторов HDAC6 на основе меркаптоацетамида с помощью стратегии экономичного ингибитора: скрининг, синтез и биологическая оценка». Химические коммуникации . 58 (42): 6239–6242. дои : 10.1039/D2CC01550A. hdl : 1854/LU-8752799 . PMID  35510683. S2CID  248527466.
  30. ^ Mwakwari SC, Patil V, Guerrant W, Oyelere AK (2010). «Макроциклические ингибиторы гистондеацетилазы». Current Topics in Medicinal Chemistry . 10 (14): 1423–1440. doi :10.2174/156802610792232079. PMC 3144151. PMID  20536416 . 
  31. ^ Miller TA, Witter DJ, Belvedere S (ноябрь 2003 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы». Журнал медицинской химии . 46 (24): 5097–5116. doi :10.1021/jm0303094. PMID  14613312.
  32. ^ Monneret C (апрель 2007 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы для эпигенетической терапии рака». Противораковые препараты . 18 (4): 363–370. doi :10.1097/CAD.0b013e328012a5db. PMID  17351388. S2CID  39017666.
  33. ^ Истощение латентного ВИЧ в клетках CD4 - Полный текстовый просмотр - ClinicalTrials.gov
  34. ^ Batty N, Malouf GG, Issa JP (август 2009 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы как противоопухолевые агенты». Cancer Letters . 280 (2): 192–200. doi :10.1016/j.canlet.2009.03.013. PMID  19345475.
  35. ^ Патил В., Соджи К. Х., Корнацки Дж. Р., Мрксич М., Ойелере А. К. (май 2013 г.). «3-Гидроксипиридин-2-тион как новая группа связывания цинка для селективного ингибирования гистондеацетилазы». Журнал медицинской химии . 56 (9): 3492–3506. doi :10.1021/jm301769u. PMC 3657749. PMID  23547652 . 
  36. ^ Mwakwari SC, Guerrant W, Patil V, Khan SI, Tekwani BL, Gurard-Levin ZA и др. (август 2010 г.). «Непептидные макроциклические ингибиторы гистондеацетилазы, полученные из трициклического кетолидного скелета». Journal of Medicinal Chemistry . 53 (16): 6100–6111. doi :10.1021/jm100507q. PMC 2924451 . PMID  20669972. 
  37. ^ Butler KV, Kalin J, Brochier C, Vistoli G, Langley B, Kozikowski AP (август 2010 г.). «Рациональный дизайн и простая химия дают превосходный нейропротекторный ингибитор HDAC6, тубастатин A». Журнал Американского химического общества . 132 (31): 10842–10846. doi :10.1021/ja102758v. PMC 2916045. PMID  20614936 . 
  38. ^ Drummond DC, Noble CO, Kirpotin DB, Guo Z, Scott GK, Benz CC (2005). «Клиническая разработка ингибиторов гистондеацетилазы в качестве противораковых средств». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 45 : 495–528. doi :10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095825. PMID  15822187.
  39. ^ Yang XJ, Seto E (август 2007 г.). «HAT и HDAC: от структуры, функции и регуляции к новым стратегиям терапии и профилактики». Oncogene . 26 (37): 5310–5318. doi : 10.1038/sj.onc.1210599 . PMID  17694074.
  40. ^ Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, He W, Shirakawa K, Le Moan N и др. (январь 2013 г.). «Подавление окислительного стресса β-гидроксибутиратом, эндогенным ингибитором гистондеацетилазы». Science . 339 (6116): 211–214. Bibcode :2013Sci...339..211S. doi :10.1126/science.1227166. PMC 3735349 . PMID  23223453. 
  41. ^ Arbuckle JH, Medveczky PG (август 2011 г.). «Молекулярная биология латентности вируса герпеса человека 6-го типа и интеграции теломер». Microbes and Infection . 13 (8–9): 731–741. doi :10.1016/j.micinf.2011.03.006. PMC 3130849. PMID  21458587 . 
  42. ^ Beus M, Rajić Z, Maysinger D, Mlinarić Z, Antunović M, Marijanović I, et al. (август 2018 г.). «SAHAquines, Novel Hybrids Based on SAHA and Primaquine Motifs, as Potential Cytostatic and Antiplasmodial Agents». ChemistryOpen . 7 (8): 624–638. doi :10.1002/open.201800117. PMC 6104433. PMID  30151334 . 

Внешние ссылки