Метоксифлуран , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Penthrox , представляет собой ингаляционный препарат, используемый в основном для уменьшения боли после травмы. [5] [6] Его также можно использовать при кратковременных приступах боли в результате медицинских процедур. [4] Облегчение боли наступает быстро и непродолжительно. [4] Использование рекомендуется только под непосредственным медицинским наблюдением. [5]
Общие побочные эффекты включают беспокойство , головную боль, сонливость , кашель и тошноту. [5] Серьезные побочные эффекты могут включать проблемы с почками , печенью , низкое кровяное давление и злокачественную гипертермию . [5] [4] Неясно, безопасно ли это при беременности или кормлении грудью . [5] Рекомендуется только тем, у кого нормальный уровень сознания , стабильное артериальное давление и частота сердечных сокращений. [4] Классифицируется как летучий анестетик . [4]
Впервые он был создан в 1948 году Уильямом Т. Миллером и Кеннетом В. Дрю и начал использоваться в медицине в 1960-х годах. [7] Он использовался в качестве общего анестетика с момента его появления в 1960 году до конца 1970-х годов. [8] В 1999 году производитель прекратил выпуск метоксифлурана в США, а в 2005 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов отозвало его с рынка. [8] Его до сих пор используют в Новой Зеландии, Австралии, Ирландии и Великобритании от боли. [9] [4] [10] [5] [11]
Метоксифлуран используется для облегчения умеренной или сильной боли в результате травмы. [6] [5] Его также можно использовать при кратковременных приступах боли в результате процедур. [4]
Каждая доза длится примерно 30 минут. [12] Облегчение боли начинается после 6–8 вдохов и продолжается в течение нескольких минут после прекращения ингаляции. [13] Максимальная рекомендуемая доза составляет 6 миллилитров в день или 15 миллилитров в неделю из-за риска проблем с почками, и ее не рекомендуется использовать несколько дней подряд. [4] Несмотря на возможность возникновения проблем с почками при использовании анестезирующих доз, не было зарегистрировано никаких существенных побочных эффектов при использовании более низких доз (до 6 миллилитров), используемых для облегчения боли. [14] [15] [16] Из-за риска токсичности для почек метоксифлуран противопоказан людям с уже существующим заболеванием почек или сахарным диабетом , и его не рекомендуется назначать в сочетании с тетрациклинами или другими потенциально нефротоксичными или ферменто-активными веществами . индуцирующие препараты. [15]
Его вводят самостоятельно детям и взрослым с помощью ручного ингалятора. [17] [14] [18] [15] Неопиоидная альтернатива морфину , ее также проще использовать, чем закись азота . [4] Портативный одноразовый ингалятор одноразового использования вместе с одним 3-миллилитровым флаконом из коричневого стекла с метоксифлураном позволяет людям, находящимся в сознании и гемодинамически стабильным (включая детей старше 5 лет), самостоятельно вводить препарат. под наблюдением. [4]
На догоспитальном этапе Пентрокс предлагает альтернативу Энтоноксу : он меньше, легче и не противопоказан при травмах грудной клетки. [19]
Общее мнение состоит в том, что использование метоксифлурана должно быть ограничено только здоровыми людьми, в ситуациях, когда он дает определенные преимущества, и даже в этом случае только в дозах менее 2,5 часов МАК. [20] [21] Национальный институт безопасности и гигиены труда поддерживает рекомендуемый предел воздействия метоксифлурана в качестве отработанного анестезирующего газа на уровне 2 частей на миллион (13,5 мг/м 3 ) в течение 60 минут. [22]
Первое сообщение о нефротоксичности появилось в 1964 году, когда Пэддок и его коллеги сообщили о трех случаях острого повреждения почек , в двух из которых при аутопсии были обнаружены кристаллы оксалата кальция в почечных канальцах. [23] В 1966 году Крэнделл и его коллеги сообщили о серии случаев, в которых у 17 из 95 (18%) пациентов развился необычный тип нефропатии после операций, при которых в качестве общего анестетика использовался метоксифлуран. Этот конкретный тип хронической болезни почек характеризовался вазопрессин -резистентной почечной недостаточностью с высоким выбросом (продуцирование больших объемов плохо концентрированной мочи) с отрицательным водным балансом, выраженной потерей веса, повышением сывороточного натрия, хлоридов, осмоляльности и азота мочевины крови. . Моча этих пациентов имела относительно фиксированный удельный вес и осмоляльность, очень близкую к осмоляльности сыворотки. Кроме того, высокий диурез сохранялся при тесте на депривацию жидкости. Большинство случаев разрешились в течение 2–3 недель, но признаки почечной дисфункции сохранялись более одного года в 3 из этих 17 случаев (18%) и более двух лет в одном случае (6%). [24]
По сравнению с галотаном метоксифлуран вызывает дозозависимые нарушения функции почек . Авторы показали, что субклиническая нефротоксичность наблюдалась при применении метоксифлурана при минимальной альвеолярной концентрации (МАК) в течение 2,5–3 часов (2,5–3 часа МАК), тогда как явная токсичность наблюдалась у всех пациентов при дозах, превышающих пять МАК-часов. [20] Это исследование предоставило модель, которая будет использоваться для оценки нефротоксичности ингаляционных анестетиков в течение следующих двух десятилетий. [25] Кроме того, сообщалось , что одновременное применение тетрациклинов и метоксифлурана приводит к фатальной почечной токсичности. [26]
Сообщения о тяжелой и даже смертельной гепатотоксичности, связанной с применением метоксифлурана, начали появляться в 1966 году.
Биодеградация метоксифлурана начинается немедленно. Токсичность для почек и печени , наблюдаемая после приема анестезирующих доз, обусловлена действием одного или нескольких метаболитов , образующихся в результате O- деметилирования метоксифлурана. Продукты этого катаболического процесса включают метоксифторуксусную кислоту (MFAA), дихлоруксусную кислоту (DCAA) и неорганический фторид. [21] Нефротоксичность метоксифлурана зависит от дозы [24] [27] [28] и является необратимой и возникает в результате O-деметилирования метоксифлурана до фторида и DCAA. [4] Не совсем ясно, является ли сам фторид токсичным — он может быть просто суррогатным показателем какого-то другого токсичного метаболита . [29] Одновременное образование неорганического фторида и DCAA уникально для биотрансформации метоксифлурана по сравнению с другими летучими анестетиками, и эта комбинация более токсична, чем один фторид. Это может объяснить, почему образование фторида из метоксифлурана связано с нефротоксичностью, а образование фторида из других летучих анестетиков (таких как энфлюран и севофлуран ) — нет. [30]
Метоксифлуран имеет очень высокую растворимость в липидах ( коэффициент распределения масло: газ около 950), что придает ему очень медленную фармакокинетику [ нужна ссылка ] (характеристики индукции и появления); это нежелательно для рутинного применения в клинических условиях. Первоначальные исследования, проведенные в 1961 году, показали, что у здоровых людей, не получавших премедикации , индукция общей анестезии только метоксифлураном- кислородом или закисью азота была затруднена или даже невозможна с использованием доступных в то время испарителей. Было обнаружено, что необходимо внутривенно ввести анестетик , такой как тиопентал натрия , чтобы обеспечить плавную и быструю индукцию. Далее было обнаружено, что после индукции тиопенталом необходимо было вводить закись азота в течение как минимум десяти минут, прежде чем в кровотоке могло накопиться достаточное количество метоксифлурана для обеспечения адекватного уровня анестезии. И это несмотря на использование высокого потока (литры/минуту) закиси азота и кислорода, а также с использованием испарителей, обеспечивающих максимально возможную концентрацию метоксифлурана. [31]
Подобно индукционной фармакокинетике, метоксифлуран имеет очень медленные и несколько непредсказуемые характеристики появления. Во время первоначальных клинических исследований в 1961 году среднее время до появления симптомов после прекращения приема метоксифлурана составляло 59 минут после приема метоксифлурана при средней продолжительности 87 минут. Самое продолжительное время появления составило 285 минут после 165 минут введения метоксифлурана. [31]
Эффекты метоксифлурана на систему кровообращения напоминают эффекты диэтилового эфира. [32] У собак анестезия метоксифлураном вызывает умеренное снижение артериального давления с минимальными изменениями частоты сердечных сокращений и без существенного влияния на уровень сахара в крови , адреналина или норадреналина . Кровотечение и повышение артериального парциального давления углекислого газа (PaCO 2 ) вызывают дальнейшее снижение артериального давления, а также увеличение уровня глюкозы в крови, адреналина и норадреналина. [33] У людей метоксифлуран вызывает некоторое снижение артериального давления, но сердечный выброс , ударный объем и общее периферическое сопротивление снижаются лишь минимально. Его влияние на малое кровообращение незначительно, и он не предрасполагает сердце к сердечным аритмиям . [31] [34] [35] [36]
В отличие от диэтилового эфира метоксифлуран является выраженным респираторным депрессантом. У собак метоксифлуран вызывает дозозависимое снижение частоты дыхания и заметное уменьшение минутного объема дыхания с относительно легким снижением дыхательного объема . У людей метоксифлуран вызывает дозозависимое снижение дыхательного объема и минутного объема при относительно постоянной частоте дыхания. [32] Конечным эффектом этих изменений является глубокая депрессия дыхания, о чем свидетельствует задержка CO 2 с сопутствующим снижением артериального pH (это называется респираторным ацидозом ), когда анестезированным субъектам разрешается дышать самостоятельно в течение любого периода времени. . [31]
Хотя высокая растворимость метоксифлурана в крови часто нежелательна, это свойство делает его полезным в определенных ситуациях — он сохраняется в липидном компартменте организма в течение длительного времени, обеспечивая седативный эффект и аналгезию даже в послеоперационный период. [37] [32] Имеются существенные данные, указывающие на то, что метоксифлуран является эффективным анальгетиком и седативным средством в субанестезирующих дозах. [17] [14] [38] [39] [40] [ 41] [42] [43] [44] [45] [46] [47 ] [48] Самостоятельное применение метоксифлурана под наблюдением у детей и взрослых может на короткое время приводит к глубокому седативному эффекту [14] , и его использовали в качестве контролируемого пациентом анальгетика при болезненных процедурах у детей в отделениях неотложной помощи больниц . [18] Во время родов введение метоксифлурана вызывает значительно лучшую аналгезию, меньшее психомоторное возбуждение и лишь немного большую сонливость , чем трихлорэтилен. [40]
Пентрокс, широко известный как «зеленый свисток», предлагался в больницах женщинам для болезненных процедур внутриматочной спирали (вставки и удаления). [49]
Как и в случае с другими ингаляционными анестетиками , точный механизм действия четко не определен и, вероятно, затрагивает множество молекулярных мишеней в головном и спинном мозге. [50] [51] Метоксифлуран является положительным аллостерическим модулятором ГАМК А и глициновых рецепторов, как показано в электрофизиологических исследованиях. [52] [53] Этот механизм аналогичен спиртам, вызывающим общую анестезию . [54]
С молекулярной формулой C 3 H 4 Cl 2 F 2 O и конденсированной структурной формулой CHCl 2 CF 2 OCH 3 Международный союз теоретической и прикладной химии (IUPAC) называет метоксифлуран 2,2-дихлор-1. 1-дифтор-1-метоксиэтан. Это галогенированный эфир в виде прозрачной бесцветной жидкости , пары которого имеют сильный фруктовый аромат. Смешивается с этанолом , ацетоном , хлороформом , диэтиловым эфиром и нелетучими маслами . Он растворим в каучуке . [12]
При минимальной альвеолярной концентрации (МАК) 0,16% [55] метоксифлуран является чрезвычайно мощным анестетиком. Это мощный анальгетик в концентрациях значительно ниже полных анестезирующих средств. [18] [56] [57] [58] [37] Из-за низкой летучести и очень высокой температуры кипения (104,8 °C при 1 атмосфере) метоксифлуран имеет низкое давление паров при температуре окружающей среды и атмосферном давлении . Поэтому довольно сложно испарить метоксифлуран с помощью обычных испарителей анестетиков .
Связь углерод-фтор, входящая в состав всех фторорганических соединений, является самой прочной химической связью в органической химии. [60] Более того, эта связь становится короче и прочнее по мере того, как к одному и тому же углероду в данной молекуле добавляется больше атомов фтора. По этой причине фторалканы являются одними из наиболее химически стабильных органических соединений.
Метоксифлуран использовался с 1970-х годов в Австралии в качестве экстренного анальгетика для краткосрочного использования Силами обороны Австралии и Силами обороны Новой Зеландии , [17] австралийскими службами скорой помощи , [14] [38] [39] и Сент-Джоном . Скорая помощь [61] и Бесплатная скорая помощь Веллингтона [62] в Новой Зеландии. С 2018 года его также используют некоторые службы неотложной медицинской помощи в Германии . [63] Метоксифлурановые ингаляторы получили прозвище «зеленые свистки» из-за зеленого цвета их корпуса. [64]
Все используемые в настоящее время летучие анестетики представляют собой фторорганические соединения . За исключением синтеза фреона ( Томас Мидгли-младший и Чарльз Ф. Кеттеринг , 1928 г.) [65] и открытия тефлона ( Рой Дж. Планкетт , 1938 г.), [66] область фторорганической химии не привлекала большого внимания. повышенное внимание до 1940 года из-за чрезвычайной реакционной способности элементарного фтора , который приходилось производить на месте для использования в химических реакциях. Развитие фторорганической химии было побочным продуктом ядерного Манхэттенского проекта времен Второй мировой войны , в ходе которого элементарный фтор был впервые произведен в промышленном масштабе.
Потребность во фторе возникла из-за необходимости отделения изотопа урана-235 ( 235 U) от урана-238 ( 238 U), поскольку первый, присутствующий в природном уране в концентрации менее 1%, является делящимся (способен поддерживать цепная ядерная реакция деления ядер с тепловыми нейтронами ), [67] тогда как последнего нет. Члены комитета MAUD (особенно Фрэнсис Саймон и Николас Курти ) предложили использовать газовую диффузию для разделения изотопов, поскольку, согласно закону Грэма, скорость диффузии обратно пропорциональна молекулярной массе. [68] После обширных поисков было установлено, что гексафторид урана (UF 6 ) является наиболее подходящим соединением урана для использования в процессе газовой диффузии. [69] Элементарный фтор необходим для производства UF 6 .
Пришлось преодолевать препятствия при обращении как с фтором, так и с UF6 . Прежде чем построить установку газодиффузионного обогащения К-25 , сначала необходимо было разработать нереакционноспособные химические соединения , которые можно было бы использовать в качестве покрытий , смазок и прокладок для поверхностей, которые будут контактировать с газом UF 6 (высокоактивным газом UF 6 ). реактивное и коррозионное вещество ). Уильям Т. Миллер, [70] профессор органической химии Корнелльского университета , был привлечен к разработке таких материалов из-за его опыта в области фторорганической химии. Миллер и его команда разработали несколько новых нереакционноспособных хлорфторуглеродных полимеров , которые использовались в этом приложении.
Миллер и его команда продолжили разработку фторорганической химии после окончания Второй мировой войны, а в 1948 году был получен метоксифлуран. [71]
В 1968 году Роберт Векслер из Abbott Laboratories разработал Анальгайзер, одноразовый ингалятор , который позволял самостоятельно вводить пары метоксифлурана в воздухе для обезболивания . [72] Анальгайзер состоял из полиэтиленового цилиндра длиной 5 дюймов и диаметром 1 дюйм с мундштуком длиной 1 дюйм. Устройство содержало свернутый фитиль из полипропиленового фетра , в котором содержалось 15 миллилитров метоксифлурана. Благодаря простоте анальгайзера и фармакологическим характеристикам метоксифлурана пациентам было легко самостоятельно вводить препарат и быстро достигать уровня сознательной анальгезии , который можно было поддерживать и корректировать по мере необходимости в течение периода времени, продолжающегося от нескольких секунд. минут до нескольких часов. Запаса метоксифлурана в 15 миллилитров обычно хватает на два-три часа, в течение этого времени у пользователя часто бывает частичная амнезия к чувству боли; При необходимости устройство можно было дозаправить. [43] Было обнаружено, что анальгайзер безопасен, эффективен и прост в применении у акушерских больных во время родов, а также у пациентов с переломами костей и вывихами суставов , [43] и при смене повязок у ожоговых пациентов. [42] При использовании для обезболивания родов Анальгайзер позволяет родам протекать нормально и без видимого неблагоприятного воздействия на оценки по шкале Апгар . [43] У акушерок, новорожденных и травмированных пациентов все жизненно важные показатели остаются нормальными. [43] Анальгайзер широко использовался для обезболивания и седации до начала 1970-х годов, что предвосхитило современные инфузионные насосы для обезболивания, контролируемые пациентом. [40] [41] [44] [45] Ингалятор Анальгайзер был снят с производства в 1974 году, но использование метоксифлурана в качестве седативного и анальгетического средства продолжается в Австралии и Новой Зеландии в виде ингалятора Пентрокс. [17] [14] [18] [15] В 2020 году в Великобритании проводились испытания метоксифлурана в качестве анальгетика в неотложной медицинской помощи. [73]